PMV Pharmaceuticals, Inc.

p53被誉为“基因组的守护者”，半个世纪以来，它一直是抗癌药物研发中最诱人也最困难的靶点。超过一半的人类肿瘤携带p53失活突变，理论上只要恢复其功能，就能精准打击癌细胞而几乎不伤及正常组织。这样完美的靶点，却让全球药企和学术界摔了二十多年跟头：基因治疗、MDM2抑制剂、p53疫苗、突变体降解剂……几乎所有策略都以失败告终。直到PMV Pharmaceuticals的PC14586（Rezatapopt）横空出世，首次在特定突变的晚期肿瘤患者得到33%的客观缓解率，p53或许真的要翻身了。（10月7号我公众号曾经写过：继KRAS之后，“不可成药”的TP53突变也迎来小分子药物Rezatapopt），今天重点回顾过去的坑。     早年的基因治疗曾被视为最直接的解决方案。2003年，中国率先批准了全球首个肿瘤基因治疗药物今又生Gendicine（重组腺病毒携带野生型p53），用于头颈部鳞癌。一时间风头无两，但争议持续：在2003年审批过快：仅凭135例II期试验（无大型III期随机对照）即获批，远低于欧美标准；疗效仅以肿瘤缩小率而非总生存期为主要终点；时局长郑筱萸后因受贿被判死刑。药厂随后股权纠纷导致GMP证书一度吊销。被西方视为“过早商业化”，而国内视其为基因治疗里程碑。后来围绕这个药的八卦更多：创始人彭朝晖离职后，公司大股东赛百诺起诉称5项核心p53腺病毒专利属职务发明而非彭个人所有。历经一审、二审，彭均败诉；后最高检抗诉，最高法指令再审，广东省高院终审仍判专利归赛百诺。核心争议为“是否职务发明”及“技术入股是否已转移权属”。最终创始人彻底失去专利权，公司内部矛盾持续至今。    几乎和今又生同一时间，西方版本的Advexin在头颈癌III期临床中彻底失利，FDA直接以“资料不完整”为由拒绝受理BLA，项目迅速被放弃，欧洲也同步撤回。基因治疗p53的黄金时代，就这样在东西方同时黯然落幕。     接着登场的MDM2抑制剂一度被认为是最有希望的化学药物路径。理论上，阻断MDM2对p53的降解就能在野生型p53肿瘤中重新激活抑癌功能。然而现实再次残酷：Roche重磅品种idasanutlin在复发/难治AML的III期MIRROS研究中，因中期分析显示与对照组无差异而被迫提前终止。罪魁祸首依旧是那几座大山——必须依赖野生型p53、严重的骨髓抑制和胃肠道毒性、以及患者迅速通过MDM4扩增或MDM2突变获得耐药。此前一代又一代Nutlin类化合物、RG7112、AMG232等也都在I/II期折戟沉沙，MDM2抑制剂这条路基本被判了死刑。     其他五花八门的尝试同样命运多舛。p53疫苗在小细胞肺癌中完全阴性；砷剂试图同时降解和复位突变p53，却在MDS的II/III期试验中杳无音讯；Kymera寄予厚望的MDM2降解剂KT-253完成I期后直接从公司官网管道上消失，几乎可以肯定数据难看。这些年下来，p53在业界已经成了“不可成药”的代名词，每一个新机制一亮相，投资人和研究者第一反应都是“又一个会死在临床的idea”。     真正让局面发生逆转的，是PMV Pharmaceuticals的PC14586。这是一款专门针对p53 Y220C突变（热不稳定型接触面突变，占所有p53突变的6%~8%）的小分子“复位剂”。它不试图通吃所有p53突变，而是精准地只修复Y220C这一个口袋。2024-2025年陆续更新的II期数据令人振奋：在晚期实体瘤患者中单药客观缓解率达到33%，卵巢癌亚组更是高达43%，疾病控制率普遍超过80%，而且绝大多数是真实、可测量的肿瘤缩小。更为关键的是，安全性良好，没有MDM2抑制剂那种毁灭性的骨髓毒性。这二十年来，这是第一个在突变型p53患者中打出“可观、可重复、机制明确”疗效的化合物。    当然，乐观必须保持克制。目前看到的多数仍是部分缓解，完全缓解还很少；Y220C只是p53众多热点突变中的一个，R175H、R273H、R248Q等更常见、更难对付的结构突变目前仍无小分子能够有效复位。但PC14586带来的最大启示或许正在于此：p53不是成不了药，而是可像KRAS一样，先啃其中一个点，期待药化专业人员进一步升级打怪。     剑指p53的诸多战役历程，用AI总结成了下面一段：今又生宣传的是强行放一根新保险丝进癌细胞，却可能被免疫系统拦截，难以在更严格的临床试验情况下证明疗效；MDM2抑制剂堵住爱剪保险丝的“电工”，结果正常电路也被拉闸，患者先被毒倒；疫苗让保安认坏丝报警，可保安不敢动；砷剂用电钻硬焊，把电路板一起烧焦。新药Rezatapopt终于聪明了：发现很多保险丝只是Y220C处熔点低，它递上一块精准散热贴轻轻一贴就稳。结果晚期癌症患者超1/3肿瘤直接熄火。

编者按：卵巢癌因其高复发率与铂耐药后缺乏有效方案，一直是妇科肿瘤领域的治疗难点，患者生存预后亟待改善。近年来，随着一系列创新策略的突破，卵巢癌治疗格局正迎来深刻变革。尤其自2025年以来，该领域在药物研发方面取得了一系列重要进展，为患者带来了新的希望。作为医药创新的赋能者，药明康德凭借独特的CRDMO模式，持续助力全球合作伙伴加速创新疗法的研发进程，致力于将更多突破性治疗方案带给包括卵巢癌在内的各类癌症患者，为战胜这一疾病贡献力量。在全球女性癌症谱系中，卵巢癌一直以“难治”著称。CA：A Cancer Journal for Clinicians杂志2025年癌症统计报告显示 ，卵巢癌的致死率在女性癌症中高居第六位。 导致卵巢癌如此难治的原因之一是其早期症状十分隐匿，约70%的患者在确诊时已处于晚期。再加上复发率高、预后较差等因素，卵巢癌也成为了主要的“妇女杀手”之一。针对卵巢癌，手术联合含铂化疗，并辅以靶向药物维持治疗，是当前临床实践中普遍采用的标准方案。卵巢癌对铂类化疗通常高度敏感，大多数患者可获得初始临床缓解。然而，相当比例的患者会复发，并最终进展为铂耐药复发性卵巢癌。此类患者的治疗选择有限，预后普遍不佳，临床亟需更有效的创新疗法。针对未被满足的临床需求，全球医药行业正在加速卵巢癌新药研发。公开资料显示，全球有数百款新药正在临床研究阶段探索治疗卵巢癌的潜力。从药物类型来看，这些新药以小分子、抗体为主，抗体偶联药物（ADC）、放射性药物、细胞疗法、核酸、治疗性疫苗等类型也正在发挥越来越重要的作用。2025年以来，卵巢癌新药研发领域迎来了多项新进展，一系列针对铂耐药复发性卵巢癌患者的创新疗法迎来好消息，为患者带来了新的希望。图片来源：123RF创新机制小分子药物为更多难治性患者带来新希望2025年以来，围绕难治性与特定分子亚型卵巢癌患者，多款小分子创新疗法相继迎来关键的监管与临床里程碑。5月，美国FDA加速批准了Verastem Oncology的联合疗法Avmapki Fakzynja Co-pack（avutometinib + defactinib），用于经治且携带KRAS突变的复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）成年患者。LGSOC的30%病例中存在KRAS的突变，这类癌症对化疗的应答率较低，患者治疗选择有限。 本次获批的疗法采用了RAF/MEK抑制与FAK抑制的双重阻断策略，其中avutometinib可诱导MEK与ARAF、BRAF和CRAF形成非活性复合物，从而更深度地抑制RAS通路，有望带来更全面和持久的抗肿瘤反应。在中国，英派药业研发的PARP1/2抑制剂塞纳帕利胶囊于今年1月获中国NMPA批准上市，用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。该药物作用机制基于PARP抑制与癌细胞BRCA突变之间的“合成致死”效应。在3期临床研究中，塞纳帕利维持治疗显著延长了晚期卵巢癌患者的中位PFS（未达到 vs 13.6个月），且不论患者的BRCA基因表达如何，均能从塞纳帕利治疗中获益。其他临床研究进展还包括：6月，Volastra Therapeutics公布其口服KIF18A抑制剂VLS-1488的1/2期临床试验初步结果。在20名患有晚期高级别浆液性卵巢癌的患者中，大多数为铂类耐药且经过大量前期治疗，平均接受过5线治疗。在疗效可评估的17名患者中，有7人出现了肿瘤缩小，其中包括3例根据RECIST标准确认的部分缓解（PR），另有5名患者仍在继续接受治疗。KIF18A是一种驱动蛋白，在癌细胞分裂过程中发挥关键作用，并且是染色体不稳定型癌症中的合成致死靶点。7月，Corcept Therapeutics向FDA提交选择性皮质醇调节剂relacorilant的新药申请（NDA），用于治疗铂类耐药卵巢癌。4月公布的关键性3期ROSELLA研究结果显示，与单用紫杉醇相比，relacorilant联合紫杉醇可将铂类耐药卵巢癌患者的疾病进展风险降低30%，并显著延长OS（16.0个月 vs 11.5个月）。该疗法是一种口服选择性糖皮质激素受体（GR）拮抗剂，通过与GR结合而非体内其他激素受体结合来调节皮质醇活性，从而潜在治疗卵巢癌、前列腺癌、高皮质醇症等疾病。值得一提的是，该疗法还被行业媒体Evaluate评选为2025年潜在重磅疗法之一。9月，PMV Pharmaceuticals发布潜在“first-in-class”小分子p53再激活剂rezatapopt（PC14586）的1/2期临床中期数据。该药物能够选择性结合p53 Y220C突变蛋白的特定口袋结构，从而恢复其抑癌功能。研究结果显示，在携带该突变的卵巢癌患者亚组中，ORR达43%，中位缓解持续时间为7.6个月。基于此积极结果，公司计划于2027年第一季度提交该药物治疗铂类耐药或复发性卵巢癌的新药申请。抗体疗法、放射性疗法等拓展卵巢癌治疗边界除了小分子药物，2025年以来，抗体疗法、ADC及各类偶联药物、放射性疗法等类型的新药治疗卵巢癌领域也迎来新进展。尤其在铂耐药这一卵巢癌治疗难点上，多款新药更是取得了显著突破。在抗体领域，今年7月，先声药业的新一代重组人源VEGF抗体苏维西塔单抗获中国NMPA批准上市，可联合化疗用于铂耐药后接受过不超过1种系统治疗的成人复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。该药物可选择性地与人VEGF结合并阻断其生物活性，减少肿瘤血管的生成并抑制肿瘤生长。在3期临床试验中，苏维西塔单抗联合化疗显著改善了铂耐药卵巢癌患者的预后，且安全性可控。与安慰剂联合化疗相比，试验组患者的OS显著延长（中位OS：15.31个月 vs 14.03个月），死亡风险降低23%，2年生存率提升约50%。5月，默沙东（MSD）宣布其抗PD-1单抗Keytruda（帕博利珠单抗）联合疗法在关键3期临床试验中达到主要研究终点。该研究旨在评估Keytruda联合化疗（紫杉醇）并选择性联用贝伐珠单抗治疗铂耐药复发性卵巢癌的疗效与安全性。中期分析显示，基于Keytruda的联合方案在所有随机化患者中均展现出具有统计学与临床意义的PFS改善，且疗效不受PD-L1表达状态限制。根据默沙东新闻稿，Keytruda联合化疗±贝伐珠单抗为首个在卵巢癌中显示OS统计学显著改善的免疫检查点抑制剂方案。10月，同一研究的最终分析结果进一步确认了上述趋势：相较于安慰剂联合化疗（合并或不合并贝伐珠单抗）方案，基于Keytruda的联合方案在全体入组人群中均实现显著OS提升。包括ADC在内的各类偶联药物也在卵巢癌治疗领域迎新进展：10 月，Tubulis公司公布其靶向NaPi2b的ADC疗法TUB-040在铂类耐药高级别浆液性卵巢癌患者中开展的1/2a期研究中期数据。结果显示，在 1.67–3.3 mg/kg 剂量区间内，ORR达到59%，确认ORR为50%，其中包括1例完全缓解；确认DCR达96%，总体确认DCR为91%，CA-125应答率高达81%。TUB-040是一种靶向NaPi2b抗原的IgG1抗体，通过Tubulis的专有P5偶联技术连接拓扑异构酶I抑制剂exatecan，形成具有可切割连接子的ADC疗法，设计用于治疗高表达NaPi2b的卵巢癌和肺腺癌。7月，同宜医药的FRα/TRPV6双靶偶联药物（Bi-XDC）CBP-1008 在中国获批开展注册性 3 期临床，目标群体为既往接受 1–3 线系统治疗的铂耐药上皮性卵巢癌患者。这是一款双配体小型药物偶联体，其双配体分别靶向肿瘤细胞膜上表达的FRα和TRPV6受体。其此前已经针对卵巢癌适应症获得概念验证。6 月，康宁杰瑞公布了HER2双特异性抗体偶联药物JSKN003 用于非原发性铂耐药卵巢癌的两项长期随访结果。在中位随访9.3个月的46例可评估患者中，91.3%出现肿瘤缩小，ORR达 63.0%，中位PFS为 7.7 个月，OS达到 89.9%。随着随访时间延长，JSKN003展现出持续稳健的PFS获益，并初步呈现改善 OS 的趋势。8 月，该药获美国FDA批准开展2期临床研究，用于铂耐药复发性上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌的治疗，且不限HER2表达水平。JSKN003可同时结合HER2的两个表位，通过增强细胞内吞释放拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，发挥肿瘤杀伤作用。放射性疗法、DNA疗法等也在持续拓展卵巢癌的治疗边界。今年5月，Oncoinvent公司的放射性疗法Radspherin的1/2期临床试验18个月随访结果公布，在铂敏感复发性卵巢癌合并腹膜癌转移患者中，手术后接受Radspherin治疗的患者18个月后复发率为10%。而在类似人群中，接受最佳标准治疗的患者在同一随访时点预计复发率约为40%。该疗法由载有放射性同位素镭-224的碳酸钙微粒构成，其作用机制是镭-224衰变发射的α粒子，这是一种高效能的电离辐射形式。该产品旨在局部治疗已扩散至体腔的癌症。2月，IMUNON公布其在研基于DNA的IL-12免疫疗法IMNN-001治疗晚期卵巢癌的1/2期临床研究最新数据。该疗法基于纳米颗粒递送可表达IL-12的DNA质粒，通过细胞转染使局部组织持续分泌IL-12蛋白以激活抗肿瘤免疫应答。数据显示，相较较低剂量，接受100 mg/m²剂量可使患者的IL-12水平提升约20%。在该剂量下，IMNN-001联合标准NACT治疗显著延长了患者的中位OS，比单独使用标准治疗的患者延长达13个月。除了上述进展，今年以来，卵巢癌新药研发领域还有其它进展，此处不再一一列举。一体化平台赋能卵巢癌新药开发尽管新药研发持续活跃并不断取得突破，但卵巢癌领域的临床实践仍面临诸多严峻挑战：多数患者确诊时已处于晚期，缺乏有效的早筛手段；疾病复发与耐药依旧高发；对于脑转移等特殊情形，尚缺乏有效的治疗选择。Nature Cancer于2023年发表综述指出，未来卵巢癌的新药开发将围绕以下克服耐药机制、推动新一代靶向药物迭代、将免疫疗法更系统地纳入治疗体系等几个核心方向展开。要真正推动这些理念落地转化，离不开生物医药生态圈协同创新。作为全球医药创新的赋能者，长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力全球合作伙伴加速包括卵巢癌在内的多种癌症疗法的研发进程、早日惠及患者。比如，药明康德旗下的生物学业务平台在肿瘤药物研发领域可以支持从靶点发现到体内外药理学、转化研究到临床生物标志物检测的研究需求，加速癌症项目的研究。其疾病模型库包含超过2000种表征癌症、自身免疫性疾病和罕见遗传病的模型，其中包括几十种耐药肿瘤模型，涵盖KRAS，AR，CDK4/6，EGFR，HER2，PARP等热门靶点，助力临床前药物研发。再以卵巢癌新药研发领域备受关注的 “合成致死” 策略为例，该技术作为一种精准治疗手段，已在抗癌领域展现出广阔应用前景。当前已获批上市的合成致死新药中，首个PARP抑制剂正是针对卵巢癌而研发。据公开资料，目前已有数十款基于该机制的靶向新药处于临床研究阶段，持续探索其在卵巢癌治疗中的潜力。不过，合成致死药物在早期开发阶段仍面临着靶点验证、机制评估与模型选择等方面的挑战。针对这些痛点，药明康德生物学业务平台可为合作伙伴提供全方位的生物学服务和解决方案，支持从靶点发现到候选药物筛选再到临床的各类单体或一体化项目。以针对PARP靶点的新药开发为例，该平台可提供一系列体外检测工具，包括评估PARP1和PARP2结合活性的化学荧光检测，以及PARP1捕捉（trapping）检测，支持PARP抑制剂的低通量和高通量化合物筛选，更好地满足合作伙伴在药物发现方面的需求。这些检测方法均已经过获批PARP抑制剂的验证。在体内评估方面，生物学业务平台已建立几十种与BRCA缺失相关的动物模型，为候选PARP抑制剂的体内研究提供了多样化工具支持。针对其他有前景的新兴合成致死靶点比如PRMT5和WRN等，该平台开发了数十款动物模型，涵盖十余种癌症类型，为新一代合成致死疗法的研发和评估提供有力支持。展望未来，药明康德将继续依托其一体化、端到端的CRDMO模式，持续赋能全球合作伙伴的药物开发，加速将科学创新转化为惠及全球患者的突破性疗法。参考资料：[1] Caruso, Giuseppe, S. John Weroha, and William Cliby. "Ovarian cancer: a review." Jama (2025).[2] Konstantinopoulos, Panagiotis A., and Ursula A. Matulonis. "Clinical and translational advances in ovarian cancer therapy." Nature cancer 4.9 (2023): 1239-1257.[3] 各公司官网 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。

对于全球医疗投资界而言，卵巢癌这一长期以“难治”、“高复发”著称的领域，正在成为创新疗法密集爆发的新高地。 2025年至今，多项针对铂耐药复发性卵巢癌这一核心未满足临床需求的临床研究取得积极结果，不仅为患者带来了前所未有的新希望，也清晰地勾勒出未来的治疗格局与投资方向。 01 【小分子药物】 小分子药物依然是卵巢癌新药研发的中坚力量，其研发策略日益趋向于针对特定分子分型的精准打击。 双通路抑制攻克KRAS突变： Verastem Oncology的avutometinib + defactinib联合疗法获FDA加速批准，用于KRAS突变的复发性低级别浆液性卵巢癌。该疗法通过RAF/MEK与FAK的双重阻断，为化疗应答率低的特定患者群体提供了精准选择。  “合成致死”策略持续深化： 英派药业的PARP抑制剂塞纳帕利在中国获批，用于一线含铂化疗后的维持治疗，其3期研究数据显示全人群获益，进一步巩固了PARP抑制剂在卵巢癌治疗基石中的地位。 新兴靶点展现巨大潜力：   · KIF18A抑制剂（VLS-1488）： 针对染色体不稳定性这一癌细胞的“阿喀琉斯之踵”，在经多线治疗的高级别浆液性卵巢癌中显示出抗肿瘤活性，概念验证成功。1/2期临床显示对铂耐药卵巢癌患者部分缓解率达41.2% 。   · GR拮抗剂（relacorilant）：联合白蛋白结合型紫杉醇在3期ROSELLA试验中显著延长了铂耐药卵巢癌患者的总生存期（OS）‌，成为2025年卵巢癌治疗领域的重要突破。   · p53再激活剂（rezatapopt）：p53是关键的肿瘤抑制因子，其功能失活与多种癌症的发生发展密切相关。通过小分子药物重新激活p53功能，已成为一种创新的抗癌策略‌。PMV公司的这款“first-in-class”药物能精准修复Y220C突变p53蛋白的功能，在相应突变患者中取得43%的客观缓解率，展示了肿瘤“守门员”靶向疗法的巨大前景。 小分子药物研发正从“广谱”走向“超精准”，对生物标志物的依赖度极高。投资布局需重点关注企业在新颖作用机制上的专利壁垒、伴随诊断的开发能力以及在难治人群中的早期临床概念验证数据。 02 【大分子与新兴疗法】 在抗体、ADC、放射性药物等领域，卵巢癌治疗边界被持续拓展，其中ADC药物的表现尤为亮眼。  抗血管生成抗体：先声药业的苏维西塔单抗（商品名恩泽舒）已于2025年6月30日获中国国家药监局批准上市，适应症为联合化疗治疗铂耐药后的复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。 免疫检查点抑制剂迎来OS突破： 默沙东的Keytruda联合化疗在铂耐药卵巢癌的3期研究中首次证实了总生存期获益，且不受PD-L1表达限制，这为免疫疗法在卵巢癌中的应用打开了新的局面。  ADC药物展现卓越潜力：   · TUB-040（靶向NaPi2b）： 在铂耐药患者中确认的ORR高达50%，DCR超过90%，数据惊艳，显示了优化后的ADC技术平台（P5偶联）的强大效力。   · JSKN003（HER2双抗ADC）： 在非原发性铂耐药卵巢癌中，ORR达63.0%，且不限HER2表达，其双特异性设计可能带来更优的内吞效率和肿瘤杀伤效果，已获FDA批准进入2期临床。   · CBP-1008（双靶点偶联药物）：瑞可福泰，是同宜医药自主研发的全球首款双配体偶联药物，靶向叶酸受体α（FRα）和TRPV6受体，已在中国获批开展针对铂耐药卵巢癌的III期临床试验‌。 ADC赛道在卵巢癌领域已进入“靶点竞争”与“技术平台竞争”的双重维度。除了传统的HER2、FRα，NaPi2b等新靶点正快速崛起。连接子技术、载荷效率、旁观者效应等平台性差异，是评估企业核心竞争力的关键。 03 【未来展望与生态赋能】 卵巢癌的治疗正从“一刀切”的化疗模式，快速演进为基于分子分型和耐药机制的精准、组合治疗模式。 未来的研发将聚焦于克服耐药、新一代靶向药物以及将免疫疗法更系统地整合进治疗体系。 在这一过程中，一体化CRDMO平台的作用愈发关键。从靶点验证、临床前模型（如耐药模型、合成致死模型）构建，到工艺开发与生产，强大的研发基础设施正加速全球创新成果的转化。   2025年卵巢癌新药研发的集中爆发，标志着这一长期缺乏有效治疗的领域正在发生根本性转变。对于投资者而言，布局那些拥有明确生物标志物、新颖作用机制或顶尖技术平台的创新企业，将有望在解决巨大未满足临床需求的同时，捕获下一个高增长机遇。 桐标资本，致力成为中国领先的专注医疗领域立体赋能的产业投行。我们始终致力于以资本助力，以产业帮扶、资源加持、立体赋能、全程陪跑，帮助中国医疗行业优秀创业公司，补齐短板、放大长板、加速成长，以共同创业的心态来挖掘优秀企业，携手攀登。 如您是人工智能及医药领域的从业者或投资者，若有意与桐标团开展合作，通过私信与我们联系，共同探讨医疗领域的投资机会。