Rezatapopt

管理团队介绍 加科思的核心管理团队以创始人王印祥博士为核心，王印祥博士于1999年获得美国阿肯色大学医学院生物化学及分子生物学博士学位，耶鲁大学的Koleske实验室分子生物物理和生物化学系完成了博士后研究。2003年1月共同创立了浙江贝达药业有限公司，是贝达药业的创始人之一。王博拥有20多年小分子抗肿瘤药研发经验，曾主导中国第一款靶向抗肿瘤药埃克替尼（凯美纳）的研发与上市。加科思目前管理团队一半来自贝达药业，另一半为公司成立后引入的来自大药企和顶尖医院的各类人才。25年11月为推进全球化战略引入了联席首席执行官（Co-CEO）制度，联席CEO、首席医学官(CMO) 王宜 (Andrea Wang-Gillam) 博士20年7月加入加科思，在美国有20余年肿瘤医生经验，她在圣路易斯华盛顿大学医学中心担任肿瘤科副教授，并曾兼任消化道肿瘤科项目部临床主任，是世界排名前10的胰腺癌方面的专家。 公司总部在北京亦庄，并在上海和波士顿设立办公室，目前公司中美早期的临床项目都是自己的临床团队运作。公司员工210多名，其中120多人为临床前研发，70多人为临床团队。 加科思管线介绍 加科思核心产品管线布局--变构抑制剂、tADC平台和iADC平台： （一）：聚焦KRAS信号通路 肿瘤细胞中经典的RTK→SHP2→KRAS→RAF→MEK→ERK信号通路，即细胞膜上的 RTK（受体酪氨酸激酶）被激活后，通过 SHP2 蛋白将信号传递给 KRAS；活化的 KRAS 进一步激活 RAF、MEK、ERK 等下游分子；最终 ERK 进入细胞核，促进相关基因转录，推动肿瘤细胞的适应与增殖。 公司设计多款药物，分别针对通路不同节点进行阻断： JAB-3312（SHP2 抑制剂）：直接抑制 SHP2 蛋白，切断 RTK 到 KRAS 的信号传递； Glecirasib（KRAS G12C 抑制剂）和JAB-23E73（泛 KRAS 抑制剂）：直接作用于 KRAS 蛋白（前者针对 G12C 突变，后者覆盖更多 KRAS 突变），阻断其活化； JAB-BX600（EGFR-KRAS G12D tADC）：这是一种靶向分子抗体偶联药物（tADC），通过靶向EGFR突变的抗体，将KRAS G12D抑制剂递送到肿瘤细胞内，直接杀伤肿瘤细胞。 JAB-2485（Aurora A 抑制剂）：抑制 AURKA 蛋白，而 AURKA 可辅助 KRAS 激活，因此间接抑制 KRAS 信号。 这些药物通过 “多节点阻断” 的方式，从上游（SHP2）、核心（KRAS）、辅助（AURKA）等环节抑制 KRAS 信号通路，最终减少下游基因转录，阻止肿瘤的适应与进展。 (二）：iADC肿瘤免疫2.0 70%以上的肿瘤患者对PD-1单药无响应（冷肿瘤），依托小分子药物设计优势，创新性地将特异性STING招募剂作为iADC（免疫型抗体偶联药物）的载荷（payload），实现肿瘤微环境（TME）免疫细胞浸润，将冷肿瘤转变为热肿瘤，解决冷肿瘤对PD-1单药无响应的治疗困境。冷肿瘤在肿瘤微环境中免疫细胞（如 T 细胞）很少浸润，免疫功能被抑制，对免疫治疗不敏感。而热肿瘤为肿瘤微环境中有大量免疫细胞浸润，免疫功能被激活，能有效杀伤肿瘤细胞。 iADC 是携带STING 招募剂的抗体偶联药物，iADC 的抗体部分识别肿瘤细胞表面抗原，进入肿瘤细胞内，在肿瘤细胞内释放 STING 招募剂，触发肿瘤细胞内的 cGAS 识别异常DNA，生成 cGAMP。cGAMP 结合并激活 STING 蛋白，进而启动下游信号。激活的 STING 通路会促使肿瘤细胞分泌I 型干扰素（Type I IFNs）和CXCL10等细胞因子。这些因子通过淋巴节点等途径，招募免疫细胞（如T细胞、树突状细胞）浸润到肿瘤微环境（TME）中。免疫细胞（如活化的T 细胞）浸润后，肿瘤微环境从 “冷” 变 “热”， 活化的免疫细胞开始攻击并杀伤肿瘤细胞，最终激活肿瘤免疫。 iADC产品有： JAB-BX467（HER2抗体偶联STING招募剂） 戈来雷塞（JAB-21822 KRAS G12C抑制剂）及SHP2抑制剂（JAB-3312） 24年8月底加科思与上海艾力斯医药合作，艾力斯获得戈来雷塞（商品名：艾瑞凯®）和JAB-3312（SHP2抑制剂）中国（含中国大陆、香港、澳门及台湾地区）独占许可，涵盖研究、开发、生产、注册及商业化。加科思获得首付款1.5亿元，研发费用补偿约5000万元，里程碑付款最高达7亿元（与开发及销售目标挂钩），销售分成按净销售额的两位数比例支付，其中JAB-3312的分成最高可达20%。加科思保留中国以外全球的所有权利，并继续负责该区域的研发。加科思在一线非小细胞肺癌和2线泛瘤种上仍在和海外监管机构沟通，希望能尽快获批注册性临床。 （1）2L NSCLC-批准上市： 戈来雷塞2L KRAS G12C突变型晚期NSCLC 25年5月在中国获批上市，并触发了5000万元人民币里程碑收款。作为国内第三款获批上市的KRAS G12C抑制剂，也是目前唯一每日口服一次的药物，以及良好消化道安全性数据，这些都是其核心的差异化优势，戈来雷塞已被纳入2026年医保。 戈来雷塞2L NSCLC的 Ⅱ 期单臂注册研究完整数据于 2025年1月6日发表在《Nature Medicine》上，在 117 例经 IRC 确认有靶病灶的患者中，约94.1%患者既往接受过免疫和化疗治疗，cORR 达 49.6%，疾病控制率（DCR）达 86.3%（101/117）。DOR 14.5个月，中位 PFS 为 8.2个月，生存曲线尾部呈现 “拖尾效应”，中位 OS 为17.5个月。119 例用药患者中，3 级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为 38.7%，无 5 级 TRAE，永久停药率仅 5.0%。消化道不良反应发生率极低，消化道毒性(所有级别)<10%，腹泻、恶心和呕吐发生率分别仅 3.4%、6.7% 和 7.6%，且大多为 1 - 2 级。 与国内两款竞品对比：格索雷塞（正大天晴/益方生物）ORR 52%，DCR 88.6%，中位 PFS 9.1 个月，中位 OS 14.1个月, 无因毒性永久停药案例。 氟泽雷塞（信达/劲方）12个月OS率为54.4%，二线单药有 2.6% TRAEs 导致的死亡。 预计中国2L NSCLC的市场空间有20-30亿元，因为中国真实的KRAS非小细胞肺癌的突变比例高于4%。公司用药剂量（800毫克，每日一次）是国内三家中最低的，另两家用药是600毫克bid（每日2次）。从临床数据来看，戈来雷塞的OS为最长（非头对头数据），胃肠道毒性最低，预计26年进入医保后产品逐渐放量。 （2）JAB-3312/Glecirasib SHP2/KRAS G12：1L NSCLC-临床3期 联合疗法针对KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的I/IIa期临床数据如下： 戈来雷塞口服（800mg，每日一次）+SHP2抑制剂JAB- 3312口服（2mg服药一周，停药一周），ORR 71% ，mPFS 12.2m。对比标准疗法： PD-1抗体注射+含铂化疗注射+培美曲塞注射： cORR 33.1%，mPFS 6.2m。一线NSCLC注册三期临床在中国进行中，预计26年完成入组，该临床由艾力斯负责推进。 预计1、2线NSCLC的中国总市场空间在50亿元左右。 美国注册临床方案加科思在和监管机构沟通中。 （3）Glecirasib：2L 泛瘤种临床二期； 戈来雷塞单药（N=50），PDAC（胰腺导管腺癌）：cORR 41.9% (14/31), mPFS 5.6 m, mOS 10.7 m； 泛瘤种（除NSCLC，PADC，CRC 以外的其他癌种，如胆道癌，胃癌， 小肠癌，阑尾癌，宫颈癌，头颈癌， 卵巢癌，滑膜肉瘤，纵隔肿瘤等）：cORR 57.9% (11/19), DCR 84.2% (16/19)，单药治疗相关性不良事件（TRAE）主要为1-2级。 胰腺癌及泛癌种单臂2期注册性临床研究在中国进行中，临床数据被顶级学术期刊接收。 泛癌种单臂2期注册性临床方案在和监管机构沟通中。 （4）CRC-临床3期； 戈来雷塞+西妥昔单抗（N=46），ORR 50% (23/46)， DCR 87.0%(40/46) ，mPFS 6.9m ，mOS 19.3m。Glecirasib联合西妥昔单抗治疗晚期 KRAS G12C突变晚期结直肠癌的疗效优于Glecirasib单药治疗，同时保持良好的安全性。 注册性3期临床研究方案于2024 年5月获CDE批准，临床数据被顶级学术期刊接收。 JAB-23E73 Pan-KRAS抑制剂，实体瘤 Phase I 25%的人类癌症带有KRAS突变，每年全球有2,700,000的带有KRAS突变的新增病例，全球销售峰值约200亿美元。其中PDAC（胰腺癌）的KRAS 突变占比极高，约 90% 的胰腺癌患者存在 KRAS 突变，最常见的是 KRAS G12D（约 36%）和 G12R/S/A/G13D/Q61H 等亚型（约 36%），其次是 G12V（约 27%），KRAS G12C 突变占比极低，仅约 2%。CRC（结直肠癌）KRAS 突变占比约 35%，KRAS G12D 和 G12R/S/A/G13D/Q61H 各占约 12%，G12V 占约 8%，G12C 突变占比约3%-4%。NSCLC（非小细胞肺癌）：KRAS 突变占比范围较宽，约 10%-25%，最突出的是 KRAS G12C 突变（约 14%），其次是 G12V（约 6%）、G12D（约 4%）。 加科思 JAB-23E73 (小分子/泛KRAS)，作用靶点专一，高选择性抑制 KRAS（多种突变亚型），避免对HRAS/NRAS的抑制，这种“精准”的设计思路，理论上可以在有效抑制致癌KRAS的同时，减少对正常细胞的干扰，从而获得更好的安全性。 JAB-23E73小分子抑制剂能直接与KRAS蛋白结合，无论其处于ON还是OFF状态，都能有效抑制其功能，且成本更有竞争力。 中、美I期爬坡试验进行中，2024年11月实现中国首例患者入组(FPI)，已进入有效剂量。目前已经爬坡到第8个剂量组，安全窗超预期，已观测到多例PR(部分缓解)。2025年6月完成美国FPI（首例入组）。 临床数据显示安全可耐受，目前未观察到剂量限制毒性（DLT）及3级以上的主要脏器功能毒性，同类药常见的皮肤毒性在该研究中少见（10%），且均为1级，而竞品Revolution 的RMC-6236为90%，3级8%。JAB-23E73目前还没有观察到3级以上的肝脏毒性; PK特征良好，符合临床前结果的预期，已观察到多个PR的病例。预计2026 H2中国开展注册性临床。 Ia期剂量扩展计划探索：KRAS突变非小细胞肺癌（NSCLC）、KRAS突变结直肠癌（CRC）、KRAS突变胰腺导管腺癌（PDAC）、KRAS突变其他实体瘤和联合用药。 25年12月，阿斯利康以超20亿美元获得JAB-23E73的全球权益，其中首付款1亿美元；里程碑付款最高19.15亿美元，与后续开发、监管审批和商业销售目标挂钩；药物在中国以外上市后，加科思可按净销售额获得分级特许权使用费。中国开发与商业化成本由双方共同承担，加科思牵头及主导中国地区的临床，中国以外阿斯利康将全额承担所有临床开发、注册及商业化成本。阿斯利康计划将JAB-23E73与其现有在肺癌、消化道肿瘤领域的重磅药物（如奥希替尼、德曲妥珠单抗等）形成协同，构建全面的肿瘤治疗方案，预计2026年将针对关键适应症启动注册性II/III期研究。 全球进入临床阶段的泛KRAS抑制剂有： 分子胶（H/N/KRAS抑制剂） RMC-6236：Revolution，ph3，市值189亿美元，预计2027年商业化。据《金融时报》1月8日报道，默克有意收购Revolution Medicines，可能的收购价格为280亿至320亿美元。但近日根据《华尔街日报》等多家财经媒体的报道，默克已经终止了收购生物技术公司Revolution Medicines的谈判。 临床数据： 胰腺癌：后线治疗KRAS G12X突变患者，中位无进展生存期8.8个月，客观缓解率36%，6 个月 OS 率 100%，而现有胰腺癌治疗方案的orr只有3-17%，25年6月获得FDA授予的“突破性疗法”认定，25年3季度获得fda胰腺癌孤儿药资格认定，并在10月获得首批国家优先审评券（CNPV）的药物之一。 肺癌：经治患者中位无进展生存期9.8个月，客观缓解率38%，中位os 17.7个月，显著优于多西他赛ORR 9.2%-14.7%，PFS 3-4.5 个月；联合PD-1抑制剂后，缓解率提升至52%，在高PD-L1表达患者中可达86%。 在临床推荐剂量（300mg）下，任何级别的皮疹发生率约为81%-91%；其中3级（严重）皮疹约占8%。皮疹是导致RMC-6236剂量中断或减量的主要原因之一，在300mg剂量组，因不良反应需要调整剂量的患者比例达42%，其中皮疹是主要原因。 Revolution计划在2026年启动更多全球3期试验，包括Daraxonrasib单药及联合吉西他滨+白蛋白紫杉醇（GnP)对比GnP一线治疗转移性PDAC(胰腺导管腺癌)，以及Daraxonrasib 联合帕博利珠单抗及化疗一线治疗RAS突变转移性NSCLC。 泛RAS抑制剂会广泛抑制MAPK信号通路，而该通路在正常皮肤细胞的生长、分化和炎症调节中起关键作用。RMC-6236广谱，同时抑制 KRAS, HRAS, NRAS 三种RAS蛋白，虽然对驱动肿瘤的KRAS抑制效果强，但这种“广谱”抑制也会影响正常细胞中依赖HRAS/NRAS的信号通路（尤其在皮肤中），这被认为是其高皮肤毒性的根本原因（也还没有完全定论）。分子胶通过与细胞内的伴侣蛋白亲环蛋白A结合，形成一个“胶水复合体”，专门粘住处于ON状态的KRAS蛋白，使其功能“宕机”。 RMC-6236的开发成本高，因为其有20多步合成步骤，5~6步手性中心，同时还使用重金属，所以其原料成本非常昂贵，小红书上原料药价格要8-12万元/月。 国内的宇耀生物、阿诺医药等采用类似的分子胶机制的泛KRAS抑制剂设计。 小分子（KRAS 抑制剂)： JAB-23E73：加科思, ph1（2024.9开始），通过 PCT（专利合作条约）申请的10项专利；有效优先87件（将公司核心化合物结构有保护作用的专利都保护起来）。 LY4066434：Eli Lilly，ph1 (2024.10) BGB-53038：百济，ph1 (2024.11)  ALTA-3263：Alterome，ph1 (2025.3) BBO-11818：BridgeBio，ph1 (2025.4) PF-07985045： Pfizer，ph1 (2025.6) 靶向KRAS的异构位开发小分子药物，被认为是肿瘤药物研发领域最具挑战性的任务之一，也正是KRAS靶点曾被称作 “不可成药” 的主要原因，靶向KRAS的关键，就是找到一个能稳定结合、并使其锁定在“非活性构象”的小分子“口袋”。 2013年Kevan Shokat团队首次发现并证实了Switch-II这个隐秘变构口袋的存在，并成功设计了共价结合KRAS G12C突变体的小分子，这一突破直接催生了全球首两款KRAS靶向药Sotorasib和Adagrasib的上市。但Switch-II这个口袋是比较小的，可以供大家进行化合物开发空间有限，在此加科思建立比较领先的专利优势，公司于21年8月获得首份有效优先权，目前已经获得87件有效优先权数，其次是BMS (Mirati)的21件，其他公司只有几件-十几件，目前已经看到有MNC的专利被加科思专利覆盖。 JAB-BX600 (tADC) - EGFR抗体偶联的KRAS G12D抑制剂载荷（First-in-Class）-实体瘤IND 采用超高活性的KRAS G12D抑制剂作为Payload，tADC细胞活性（即杀死癌细胞所需的浓度）高达皮摩尔（pM，万亿分之一摩尔每升）级别，其他临床项目均为纳摩尔（nM，十亿分之一摩尔每升）级别，皮摩尔级别的活性比纳摩尔级别强1000倍。一般的口服小分子在肿瘤的浓度是血浆浓度的1-10倍，tADC释放的KRAS G12D抑制剂在肿瘤的浓度是血浆浓度的1000倍，安全窗更宽。小分子抑制剂和抗体可以发挥协同作用，疗效更持久。加科思KRAS G12D tADC的payload专利申请早（2020年11 月），专利保护范围最广（34件有效优先权），有空间选择高活性的小分子作为payload。使用EGFR抗体做递送，发挥抗体的协同作用，并且可以有效阻断KRAS抑制剂单药治疗诱导的EGFR反馈激活（ 肿瘤细胞会 “代偿性增加 EGFR 的表达量”，通过 EGFR 的过度激活重新推动 KRAS 通路），克服代偿性耐药，抗肿瘤作用更持久。JAB-BX600与口服小分子抑制剂相比，精准靶向，增强安全性和治疗窗口，疗效更持久。 JAB-BX600的设计是为了解决一代Kras抑制剂的问题，如为了平衡PK（药代动力学）不得不牺牲活性、单药容易耐药、单药在结直肠癌上很难做出疗效等，这属于公司的战术性升级产品。一般来说小分子肿瘤药物在血浆和肿瘤细胞里富集是1:1，而公司的tADC技术可以使得药物在肿瘤富集程度超过血浆的1000倍，这将使得产品安全窗加宽，也可以更好与其他药物协同。 JAB-BX600在体外细胞实验中表现出优异的活性，在肿瘤中富集，并且在血浆中几乎不释放。单次给药对CRC和PDAC模型均具有优异的抗肿瘤效果，已确定临床候选分子（PCC），预计2026 H2 IND。 KRAS G12D的竞争对手： 小分子口服KRAS G12D抑制剂：已经有数家进入临床，部分项目已经停止开发，只有一个项目进入临床二期，进入临床的分子基本都是纳摩尔 (nM)级别的细胞活性。 GFH375 (VS-7375)- 劲方医药 (海外权益授权给Verastem Oncology)，单药II期：2025年初启动针对多种实体瘤的II期研究；联合疗法Ib/II期：2025年10月，其联合化疗或西妥昔单抗的Ib/II期研究完成首例患者给药；2025年ESMO公布，在经治胰腺癌患者中，客观缓解率(ORR)达40.7%。 HRS-4642-恒瑞医药-Ib/II期，联合疗法：在2025年ESMO大会报告了联合化疗一线治疗胰腺癌的Ib/II期数据，在初治患者中，确认的ORR为63.3%。 JAB-BX467 (iADC) - HER2抗体偶联的STING招募剂载荷, 实体瘤IND HER2在多种癌症表达，JAB-BX467利用靶向递送能力将STING招募剂在肿瘤部位富集。STING招募剂促进干扰素和趋化因子的分泌，活化肿瘤部位免疫细胞，并增加肿瘤部位免疫细胞的募集，使“冷肿瘤” 转化为“热肿瘤” ，解决70%PD-1无效的冷肿瘤临床未满足需求。 JAB-BX467 已确定临床候选分子（PCC），IND-enabling阶段，预计2026 H2 IND。低表达人HER2的EMT6模型（免疫健全小鼠，冷肿瘤）： JAB-BX467促进肿瘤组织中T细胞的浸润，而PD-1单药对冷肿瘤无效。 JAB-BX467 (HER2-STING) 对HER2高/低表达的人肿瘤细胞具有明显且持久的杀伤作用，在HER2高表达的肺癌模型（免疫缺陷鼠，缺失T）中，单次给药可导致肿瘤完全消退，活性强于DS8201（阿斯利康与第一三共联合开发的靶向 HER2 的新一代 ADC）。JAB-BX467两次注射给药在HER2低表达模型中（免疫缺陷鼠，缺失T），可以持久抑制肿瘤生长，停药后肿瘤反弹较慢，活性强于DS8201。 药效研究中，HER2 低表达的 hHER2-EMT6同源模型（Balb/c小鼠乳腺癌细胞系模型）中，JAB-BX467 组（单次静脉给药）的6只小鼠的肿瘤在给药后完全消失，给这6只小鼠再次接种 EMT6肿瘤细胞，未治疗组小鼠肿瘤快速增长，而经 JAB-BX467 治疗的 “无瘤小鼠”二次接种的肿瘤未生长，证明JAB-BX467具有强大且持久的介导免疫记忆的作用。 JAB-BX467属于公司的战略性平台产品，如果成功，则可将sting招募剂载荷与不同抗体偶联，从而产出不同产品。 公司认为在JAB-BX467在Mersana的XMT-2056分子的基础上进行了多方面的改进，（1）、Mersana的HER2是其新合成分子和新结合表位，公司用的是成熟的曲妥珠单抗；2、Mersana的linker是马来酰亚胺，该linker容易在血液循环中解离，切割位点为不太稳定的羧酸酯酶，而JAB-BX467会选择市场常用linker，更稳定的蛋白酶切割位点，并改变酶切位点；（3）有效载荷（Payload）需要具有高亲水性，而Mersana的XMT-2056的payload是一个复杂的亲水基团，亲水性不够，脂溶性较高，容易在血浆中被解离。基于以上改造，公司认为明年人体临床细胞因子风暴是可控的。 STING iADC竞争格局 Mersana Therapeutics的XMT-2056，载荷为Non-CDN STING agonist，抗体为Anti-HER2，Phase I, 晚期或复发实体瘤单药治疗。2022年8月FDA批准进入临床，2023年3月由于Ⅰ期剂量爬坡首剂量组（0.3mg/kg）第2例患者出现治疗相关5级（致死）SAE，FDA暂停其临床实验。2023年10月FDA解除对XMT-2056的临床实验控制，Mersana降低了XMT-2056的第一阶段剂量递增起始剂量，但目前仍无公开的剂量爬坡成功或扩展队列数据，开发实质停滞。回顾XMT-2056的失败是多项原因造成，包括（1）、全身递送 STING 招募剂的策略本身尚不成熟，难以避免 “脱靶激活全身免疫”，业内数据显示48小时内连接子裂解率达80%，STING招募剂提前脱落进入全身循环，导致靶向性失效，并触发严重全身炎症与细胞因子风暴。（2）、STING 招募剂可无限放大免疫信号，使其比传统细胞毒ADC的安全控制难度高一个量级，极小剂量偏差即引发致命级免疫过激。最终导致动物模型中的 “低全身炎症” 结论未在人体复现。 第一三共 （Daiichi Sankyo）的DS3610，载荷为CDN STING agonist，预计2025 H2进入临床。 JAB-30355 P53 Y220C, 实体瘤 中美Phase I，25年H2完成剂量爬坡。 靶向p53 Y220C的激活剂竞争对手情况： Rezatapopt (PC14586) (PMV Pharmaceuticals)，关键性II期临床 (注册性单臂试验)，II期中期数据积极，在97名可评估的TP53 Y220C且KRAS野生型患者中，客观缓解率(ORR)为33%，覆盖卵巢癌、肺癌、乳腺癌等8种肿瘤。其中，卵巢癌队列ORR达43%。治疗相关不良事件多为1-2级，可控且可逆，因副作用停药的比例较低（3.7%）。已获美国FDA快速通道资格，PMV计划在2026年第一季度完成II期患者入组，并目标在2027年第一季度向FDA提交新药上市申请。 JAB-8263，BET抑制剂: 实体瘤、血液瘤，已完成中、美一期临床爬坡，确定RP2D剂量为0.3mg，QD（每日一次）连续给药; 二期临床启动计划中； 竞争对手情况： 24年2月诺华(Novartis) 以27亿欧元现金收购MorphoSys AG，其核心资产为BET抑制剂 Pelabresib，主要适应症为骨髓纤维化。MorphoSys在2023年底公布了Pelabresib联合JAK抑制剂芦可替尼（ruxolitinib）用于治疗骨髓纤维化患者的III期试验结果，在脾脏缩小（-50.6% vs 30.6%，有统计学意义）、骨髓纤维化缓解（第24周骨髓纤维化改善≥1 级38.5% vs 24.2%）及反应持久性上显著优于芦可替尼单药，但TSS总症状评分绝对变化-15.99 vs -14.05，基线 Hb＜10g/dL 患者（中重度贫血，骨髓纤维化患者的核心症状之一，且与较差预后相关）的 Hb 反应率（指在治疗一段时间后，达到预设的、有临床意义的血红蛋白改善标准的患者比例）：16.4% vs 14.1%，未能显著改善。但2024年4月，有行业媒体报道III期研究中观察到 “多例”患者从骨髓纤维化“迅速进展”为急性髓性白血病（AML）的潜在安全信号（治疗组6例 vs 对照组2例），FDA已接到通报并监控情况。诺华已确认Pelabresib的监管提交计划被推迟至至少2027年，但诺华的收购协议中包含一项退出条款：如果FDA拒绝受理Pelabresib的上市申请，诺华有权退出交易。Pelabresib的给药方式是125mg,每日一次，给2周休一周。 JAB-2485(Aurora A抑制剂): 实体瘤，中、美I期临床，RP2D剂量优化中。 Aurora A 激酶主要功能为调控有丝分裂起始、中心体成熟与分离、纺锤体组装，相比于无选择性的早期抑制剂，高选择性Aurora A抑制剂被寄予降低骨髓毒性的期待。 公司财务情况 由于戈来雷塞上市销售、授权与合作分成增加，公司25年H1收入+100%至4566万元，研发支出9320万元，行政开支同比降12.4%至1860万元，归母亏损5899万元。公司现金及存款10.7亿元+可用授信2.7亿元，合计13.4亿元可支撑后续3–4年核心管线推进。 董事会7月批准股份回购方案，以回购至多1亿港元，25年7月至今公司共回购206万股。 公司计划每年支出控制在3亿元，其中研发费用占比约90%。 公司点评与推荐 加科思的Kras G12C抑制剂戈来雷塞2L KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌25年5月在中国获批上市，并授权给艾力斯。艾力斯仍在进行该药的1L NSCLC-临床3期、CRC-临床3期和2线泛瘤种临床2期的探索，该药未来里程碑付款最高达7亿元，销售分成按净销售额的两位数比例支付。JAB-23E73（Pan-KRAS抑制剂）已授权给阿斯利康，将获得1亿美元首付款，最高19.15亿美元里程碑付款和按比例销售分成。该药中、美I期爬坡试验进行中，预计2026年将针对关键适应症启动注册性II/III期研究。加科思作为市场进度最快的Pan-KRAS小分子抑制剂预计也将受到市场的高度关注。另公司还有早期重点产品预计26年H2进入临床，如kras升级产品JAB-BX600 (tADC，EGFR抗体偶联的KRAS G12D抑制剂)，另外JAB-BX467（HER2抗体偶联STING激动剂）在挑战冷肿瘤的治疗。 我们建议投资者高度关注JAB-23E73（Pan-KRAS抑制剂）的临床进展，预计如果该药进展顺利，则公司的市值将有较大突破。

子宫内膜癌的生物标记物研究已从传统病理特征与单基因检测，全面迈入以分子分型、多组学整合及肿瘤微环境解析为核心的精准医学阶段。临床中，POLE 超突变型、MMRd/MSI‑H、p53 异常及 NSMP 等分子亚型已构成分层管理的基础框架，并持续指导个体化治疗策略的优化。 与此同时，研究重点正逐渐扩展至更具潜在临床价值的新兴生物标记物，包括 HER2、TROP2、FRα、PIK3CA、PTEN、CTNNB1 以及 KRAS 等关键信号通路基因。这些标记物不仅在靶向治疗与 ADC（抗体‑药物偶联物）开发中展现出强劲前景，也为免疫治疗敏感性预测、耐药机制解析与复发风险评估提供新的切入点。 子宫内膜癌分子分型：TCGA与ProMisE TCGA 和 ProMisE 是目前子宫内膜癌常用的两种分子分型方法。 TCGA 通过全外显子测序、RNA测序、甲基化芯片、蛋白质芯片将子宫内膜癌分为四类：POLE 超突变型、MSI 高突变型、拷贝数低型（MSS）和拷贝数高/p53 异常型，不同分型在突变特征和预后上差异明显。 相比之下，ProMisE 分型通过 IHC 和基因测序，以更简便的流程将患者分为 POLE EDM、MMR‑D、p53 野生型和 p53 异常型，结果与 TCGA 基本对应，更便于临床操作。简单来说，TCGA 提供深入的基因组分类，而 ProMisE 则把这些分类转化成临床更容易使用的检测流程。 各大指南（NCCN、ESMO、ESGO、CAP 等）均建议对子宫内膜癌进行统一的分子诊断流程。核心检测包括 POLE 突变、MMR/MSI 状态与 p53 表达，部分指南也推荐在适当情况下检测 TMB 与 NTRK 融合。NCCN 提供了清晰的步骤式路径：先评估 POLE 突变，再通过 MMR/IHC 判断是否为 MSI‑H/dMMR，其余病例再依据 p53 表达区分为拷贝数低或拷贝数高亚型。整体而言，指南共同目标是确保所有 EC 患者接受一致且可操作的分子分型，以指导预后评估与治疗选择。 在子宫内膜癌的多重分型处理中，若同一肿瘤同时具备多个分子特征，分型需遵循固定的优先级规则：POLEmut 的优先级最高，因此无论与 MMRd 或 p53abn 共同出现，都应归类为 POLEmut 型；当不存在 POLEmut，但出现 MMRd 与 p53abn 时，则以 MMRd 为主导分型。这一原则确保在多重突变共存的情况下，始终以最具预后和生物学意义的分型作为最终分类依据。FDA 批准的与 EC 相关生物标志物的伴随诊断（CDx） NTRK NTRK 融合虽在子宫内膜癌（EC）中较为罕见（全球真实世界研究中阳性率约 0.19%），但由于其对抗 TRK 靶向治疗高度敏感，因此被视为一类重要的泛肿瘤生物标志物。 当前，NTRK 融合检测可通过 NGS、PCR、FISH 或 IHC 完成，其中 NGS 是最常用且最能全面识别融合事件的方法。多个国际权威指南（NCCN、CAP、SGO、ESGO/ESTRO/ESP、ESMO、Pan‑Asian ESMO、JSMO/JSCO/JCA、Brazilian及ISGP）均将 NTRK 纳入建议检测项目，尽管检测优先级在不同指南中有所差异，但整体趋势是：在无法解释的进展性或晚期实体瘤中，应优先考虑 NTRK 融合检测。 在治疗层面，只要确诊存在 NTRK 融合，无论肿瘤来源为何，患者均可从 TRK 抑制剂中获益。目前获批用于 NTRK 融合阳性实体瘤的靶向治疗包括拉罗替尼（Larotrectinib）与恩曲替尼（Entrectinib），两者已在美国、欧洲、日本及中国等市场获批，适用于局部不可切除、转移性或经多线治疗失败的 NTRK 融合阳性患者。总体而言，尽管其在子宫内膜癌中的发生率极低，但 一旦检测到 NTRK 融合，靶向治疗即可成为高度有效且优先选择的治疗方案，因此国际指南均强调在合适人群中进行检测，以最大化精准治疗机会。 HER2 HER2 是子宫内膜癌（尤其是浆液性 EC 和 p53 异常亚型）中重要的新兴生物标志物，其异常表达通常与更高肿瘤侵袭性和较差预后相关。由于目前 EC 中尚无统一的 HER2 检测及判读标准，不同研究采用的 IHC 与 FISH 方法存在差异，从而导致 HER2 阳性率波动较大：文献报道FISH 扩增率约 4%–69%，IHC 过表达率约 18%–80%；在浆液性 EC 中多为25–28%，透明细胞癌约38%。尽管如此，HER2 仍被视为具有临床潜力的治疗靶点。 在治疗方面已有多种HER2靶向策略进入子宫内膜癌研究，如曲妥珠单抗±帕妥珠单抗联合化疗正用于 HER2 阳性浆液性 EC 的 II/III 期研究（NCT05256225），T‑DM1 已在 HER2 扩增实体瘤中展现活性（NCT02675829），而T‑DXd（Enhertu）则在多癌种 HER2 表达肿瘤中显示显著疗效，Destiny‑Pan Tumor02 的 EC 亚组 ORR 达 57.5%，被认为是最具潜力的 HER2 阳性 EC ADC。与此同时，新一代 ADC 或双特异抗体如 DB‑1303、BDC‑1001、Zanidatamab 等也处于多项 I/II 期试验阶段。此外，小分子 HER2 TKI 方面，吡咯替尼在 HER2 激活突变或扩增实体瘤（包括 EC）中表现出一定活性，并有 IV 期真实世界研究正在中国开展。HER2 ADC 类药物（如 T‑DXd）在早期研究中表现出令人鼓舞的疗效，使 HER2 成为未来子宫内膜癌精准治疗的重要方向。 p53 p53/TP53wt 正作为子宫内膜癌中的新兴生物标志物受到关注，尤其在多项研究中显示其可作为筛选潜在获益人群的依据；其中选择性核输出抑制剂塞利尼索Selinexor 在TP53wt患者中展现出显著且持久的无进展生存改善(PFS 可达 27.4 个月），并已在多国开展多项 II/III 期试验以验证其在复发或晚期 EC 中的疗效；整体来看，TP53wt可能成为未来EC精准治疗的重要分层指标，而塞利尼索是当前开发最深入、最具潜力的相关靶向药物。 p53 异常（TP53mut / p53abn）作为子宫内膜癌中高危生物标志物受到广泛关注，与更高的复发风险和更差预后相关。p53的异常包括过表达、完全缺失、细胞浆染色或亚克隆混合模式中的任何一种。 Keynote B21里面关于p53异常表达的定义 目前多项研究正围绕该人群探索更精准的治疗策略，包括 PARP 抑制剂在 p53abn EC 中的潜在敏感性、Adavosertib（WEE1 抑制剂）在多研究中展现的活性，以及正在进行的多项小分子抑制剂与免疫治疗联合方案（如 PC14586 针对 p53 Y220C 突变的小分子再激活剂联合 PD‑1 抑制剂），同时也有围绕 p53abn 的前瞻性 III 期试验正在开展；总体来看，TP53 异常 EC 正成为重要的靶向研究方向，相关新药研发在 2026–2030 年将陆续读出关键结果，有望为该高危亚型带来更明确的精准治疗选择。 TROP2 TROP2 是一种在多种实体瘤中高表达的跨膜糖蛋白，在子宫内膜癌（EC）中也普遍上调，并与更差的预后相关，因此被视为潜在的重要新兴靶点。研究显示，在一项包含 114 例的子宫内膜癌组织分析中，约 84% 患者呈现中至强阳性 TROP2 表达。由于 TROP2 可通过 IHC 稳定检测，也便于未来作为 ADC 的伴随诊断。 当前临床开发主要集中在 TROP2‑靶向抗体偶联药物（ADC）：其中 sacituzumab govitecan（SG）作为抗‑TROP2‑SN‑38 的 ADC，已在多项实体瘤研究中显示显著疗效，并在 EC 的早期研究中观察到客观缓解；另一款新兴 ADC——MK‑2870（SKB264）由科伦药业/ MSD 开发，已进入多个实体瘤（包括 EC）的 I/II 期试验，探索其在难治人群中的疗效和安全性。总体来看，TROP2 具有明确的生物学基础和较高的表达率，但在子宫内膜癌中的临床数据仍处早期，需要更多试验来验证其真实治疗价值。 FRα FRα（叶酸受体 α）是一种在多种肿瘤中高表达的跨膜蛋白，在子宫内膜癌中表达率较高（约 41–85%），尤其在浆液性及高分级类型中更为常见，且其在正常组织中表达有限，使其成为理想的靶点，便于通过 IHC 进行检测； 目前FRα靶向药物主要以ADC为主，如索米妥昔单抗已在卵巢癌中获批并积累大量经验，而其他FRα ADC或新型平台如ELU001、STRO‑002及 AMT‑151等也正在包括 EC 在内的实体瘤中进行早期临床研究，但整体开发尚处于初期阶段，EC 中的证据有限，有待进一步验证其真实治疗价值。 PIK3CA PIK3CA 是PI3K/AKT通路的关键致癌基因，在子宫内膜癌中突变率较高(约 12–39%），并与肿瘤生长、代谢及耐药相关，是最具生物学合理性的靶点之一；其检测可通过PCR或NGS完成，且已有在乳腺癌中获批的伴随诊断可参考。围绕该通路的治疗开发多集中于PI3K抑制剂、AKT/EP4/ER通路联合策略等，但目前在EC中仍以早期临床研究为主，包括 PI3K 抑制剂（如可泮利塞Copanlisib、塞拉贝利Serabelisib）、AKT 抑制剂联合方案（如Ipatasertib + 内分泌治疗），以及更广泛的 PIK3CA/AKT/PTEN 靶向组合探索。总体来看，PIK3CA 作为 EC 中重要的分子标志物具有明确机制基础，但有效靶向方案尚需更多临床数据支持。 ARID1A ARID1A 是 SWI/SNF 染色质重塑复合物的重要组分，突变会导致染色质开放与 DNA 损伤修复受损，在子宫内膜癌中突变率约 33–40%，多见于子宫内膜样EC，是具有明确生物学机制基础的潜在新兴标志物；ARID1A 可通过 IHC、PCR 或 NGS检测，目前尚无直接靶向 ARID1A 的获批药物，但基于其“合成致死”机制，多个早期研究正在探索 ATR/CHK1 抑制剂、EZH2抑制剂及免疫治疗联合方案在ARID1A缺失肿瘤中的潜在获益。总体而言，ARID1A具备良好的生物学合理性，但在子宫内膜癌中的临床转化仍处初级阶段，真实疗效有待进一步验证。 ER/PR ER/PR是经典的激素受体标志物，在子宫内膜癌中具有重要的生物学与临床意义，其中约 57% 为 ER+ 和/或 PR+；其表达不仅反映肿瘤对雌激素/孕激素依赖的程度，也与肿瘤分型及预后密切相关，因此常用于指导内分泌治疗的选择。通过 IHC 可检测ER/PR，且相关靶向方案在乳腺癌等领域已广泛应用；在子宫内膜癌中，内分泌治疗及其联合方案（如 CDK4/6 抑制剂、PI3K/AKT 通路抑制剂等）正在进行多项临床研究，但整体而言，ESR1/PGR 的临床转化已有较成熟经验，可作为识别激素敏感EC患者群的重要标志物。 PTEN PTEN 是子宫内膜癌中最常见的突变基因之一，突变率约 45%，作为关键的肿瘤抑制基因，其缺失会激活AKT‑mTOR 通路并参与肿瘤发生，被认为是 EC 中较早出现的基因事件并与良好预后相关；目前可通过IHC等方法进行检测。尽管PTEN 具有明确的生物学意义，但目前尚无直接靶向PTEN的药物，相关治疗研究主要集中在 PI3K/AKT通路抑制剂或免疫治疗等间接策略的早期临床探索阶段。 KRAS KRAS 是调控 MAPK 及 PI3K/AKT 通路的关键癌基因，在子宫内膜癌中的突变率约 10–30%，多见于子宫内膜样EC，且常与激素受体阳性及较好预后相关；检测可通过 PCR/NGS 完成，且已有多癌种通用的CDx可支持 KRAS 突变识别。尽管 KRAS 突变的生物学基础清晰，但目前可靶向的药物仍主要集中在 KRAS G12C 突变上，相关治疗在 EC 中仍处早期探索阶段，包括司美替尼Selumetinib 这类 MAPK/MEK 通路抑制剂、G12C靶向小分子（如Sotorasib、GDC‑6036、RMC‑6291 等）以及新一代突变特异性抑制剂 LY‑3537982等。总体来看，KRAS是EC中具有明确生物学意义但临床可及性仍有限的标志物，其靶向治疗仍在不断发展。 CTNNB1 CTNNB1是编码β‑catenin的关键基因，参与Wnt信号通路调控，其突变在子宫内膜样 EC 中较为常见，整体发生率约 34%，尤其在NSMP亚型中占比更高，被认为与肿瘤发生早期事件及复发风险增加相关；检测方式以 NGS/IHC为主。尽管其生物学基础明确，但目前仍缺乏直接靶向CTNNB1 的药物，相关临床研究主要集中在间接通路干预，如 DKN‑01（DKK‑1 抑制剂）联合PD‑1抑制剂，以及依维莫司+来曲唑+瑞博西利Ribociclib 等针对 mTOR/CDK 通路的探索，整体仍处早期阶段，疗效价值需进一步验证。 DKK‑1 DKK‑1 是 Wnt 信号通路的关键负调控因子，在子宫内膜癌中常呈高表达并与肿瘤进展、免疫抑制微环境以及较差预后相关，因此被视为潜在的新兴生物标志物；其检测可通过 ELISA、RNAscope或NGS完成。当前开发主要集中在 DKK‑1靶向抗体DKN‑01，已在子宫内膜癌、卵巢癌等多种实体瘤中开展 II 期研究，探索其与化疗或免疫治疗的联合价值，但目前仍缺乏成熟靶向药物及大规模临床证据。总体而言，DKK‑1 具有明确的生物学基础，但在 EC 中的临床转化仍处早期阶段。 B7H4 B7H4 是一种免疫抑制型的 B7 家族检查点分子，在胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和胆道癌等多种肿瘤中过度表达，在胃癌和子宫内膜癌（EC）中与较差预后相关，其表达与 MMR 状态无关并多见于 NSMP（p53 野生型）EC；在 833 例 EC 样本中阳性率约 71.5%，主要通过 IHC 检测。目前多个早期临床项目正在围绕 B7H4 开发，包括单抗（FPA150）、双抗（GEN1047、PF‑07206347）以及 ADC（SGN‑B7H4V、XMT‑1660、AZD8205），共同构成了该靶点正在加速推进的多元化研发管线。 ALCAM ALCAM（CD166）是一种与细胞黏附、迁移和免疫调控相关的黏附分子，在多种实体瘤中过表达并与更强的侵袭性及转移风险相关；在子宫内膜癌（EC）中阳性率达 76.2%，可通过IHC或PCR检测。当前唯一进入临床开发的靶向药物是CytomX的Praluzatamab ravtansine（CX‑2009），基于 Probody技术平台，在 I/II 期研究中展现抗肿瘤活性，并在部分 EC 患者中出现应答，研究于 2020 年完成。该靶点竞争格局空白、潜在差异化机会较大，但目前在 EC 中尚未实现明确的靶点外推，且 EC 不是 CytomX 的核心开发领域，因此相关推进较为有限。 小结 总的来说，子宫内膜癌的精准诊疗正从传统病理走向分子分型时代。TCGA 奠定了“基因组分型”的科学基础，ProMisE 则将其转化为真正可在临床落地的流程。随着 POLE、MMR/MSI、p53 成为标准必检项目，越来越多新兴靶点（如 NTRK、HER2、TROP2、FRα、PIK3CA 等）也在快速推进，为患者带来更多个体化治疗机会。未来，分子分型不仅将决定预后，更会直接影响治疗路径。对每位 EC 患者来说，规范、完整的分子检测，就是迈向精准治疗的第一步。 格物致知13：MSI‑H/dMMR 是如何改变肿瘤治疗路径的？一文读懂免疫新格局 格物致知12：免疫治疗时代，PD-L1能否成为子宫内膜癌的关键标志物？ 格物致知11：帕博利珠单抗在子宫内膜癌免疫治疗中的疗效评估 格物致知（10）：TNBC治疗，我们能期待什么？