Vrise Therapeutics, Inc.

▎药明康德内容团队报道“合成致死”是癌症治疗领域的新策略。在2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上，包括海思科、先声再明、轩竹生物、来凯医药、亚虹医药等在内的多家公司均公布了其“合成致死”新疗法USP1抑制剂管线的相关研究结果，这也引起了业界对USP1这个新兴抗癌药物靶点的关注。泛素特异性蛋白酶1（USP1）是“合成致死”领域的新兴靶点，因其在癌症治疗中的潜力在近年来倍受新药研发企业青睐。例如，2023年7月，罗氏（Roche）曾通过与KSQ Therapeutics达成合作，获得了后者USP1抑制剂KSQ-4279的全球开发权益。2023年9月，Exelixis公司也与英矽智达成合作，以8000万美元的首付款和潜在里程碑付款获得了后者USP1抑制剂ISM3091的全球开发和商业化权利。公开资料显示，全球范围内大约有10多家公司正在开发靶向USP1的创新疗法。那么，究竟什么是“合成致死”效应？作为“合成致死”新靶点，USP1有何潜力？全球范围内靶向USP1的药物开发现状又是怎么样的？本文将结合公开资料带大家一起来了解下。——✦ “合成致死”疗法何以抗癌？✦——“合成致死”是指两个非致死基因同时被抑制将导致细胞死亡的现象，这一理念可以追溯到100多年前。1922年，美国哥伦比亚大学遗传学家Calvin Bridges首次描述了“合成致死”现象。他在研究果蝇杂交时注意到，同时携带两个特定基因突变的果蝇无法存活，而其中任何一个基因单独突变却不会给果蝇带来致命伤害。20多年后，他的同事Theodore Dobzhansky在另一种果蝇中发现了类似现象，并且将其正式命名为“合成致死”（synthetic lethality）。后来，科学家们将“合成致死”现象与肿瘤治疗理论相结合，提出“合成致死”可能为抗癌药物开发提供新的策略。科学家们认为，癌细胞携带着大量的基因突变，这些基因突变让它们与健康细胞相比具有不同的特征。如果癌细胞中存在特定基因A失活，那么用药物抑制它的“合成致死”搭档基因B，从而使两者都失活，就可能特异性地杀死这类癌细胞。而健康的细胞，由于基因A正常，即使抑制了基因B，也不影响细胞存活，能够保证正常的生理功能表达。▲合成致死用于治疗癌症的理念（图片来源：参考资料[1]）按照“合成致死”策略，药物的作用将集中于癌细胞，最大限度地减少对正常细胞的损害。然而，想要将这一策略付诸实践、研发出药物面临着挑战——找到成对的“合成致死”基因。因为“合成致死”的基因对相对罕见，找到它们需要对人类DNA进行大规模的筛选，受限于当时的医学技术，“合成致死”策略一度沉寂了半个世纪之久。20世纪末，一对著名的“合成致死”基因：抑制肿瘤的BRCA基因，以及作用于“备用”修复通路的PARP基因的发现，让“合成致死”这一被忽视了半个世纪的抗癌策略再度回归药物研发热点。2014年，阿斯利康（AstraZeneca）开发的PARP抑制剂奥拉帕利获得美国FDA批准用于治疗携带BRCA突变的晚期卵巢癌，成为了利用“合成致死”策略开发的首款获批上市的药物。此后，一些其它公司开发的PARP抑制剂也相继获批上市，为不同的癌症患者带来了新型的治疗选择。——✦USP1：合成致死新靶点✦——PARP抑制剂的成功激励了科学家探索其它更多的“合成致死”基因，他们利用DNA筛选和新一代测序技术，发现了多个可能导致癌细胞死亡的相互依赖的基因对，USP1就是其中之一。USP1是一种重要的去泛素化酶（DUBs）。泛素化是指泛素分子结合到蛋白底物上，从而调节底物蛋白的稳定性及功能的过程，这是一种重要的蛋白质翻译后修饰方式。与其他翻译后修饰类似，泛素化是一个可逆的过程，与去泛素化过程保持动态平衡。去泛素化过程需要去泛素化酶的参与，其主要功能是从已经结合有泛素链的底物蛋白上去除泛素蛋白，再循环到胞质池中，进而调节多种生命过程，对于确保关键细胞功能的稳态起着关键作用。去泛化素酶的功能活性和表达失调与癌症、神经退行性疾病、免疫系统疾病等多种疾病的发生、发展相关。研究发现，人体中约有100种不同的去泛素化酶，根据其活性位点的同源性可分为7大家族，泛素特异性蛋白酶（USPs）是家族成员数最多的，在人类中目前已发现有56个成员。其中，USP1是一种定位于细胞核的参与DNA修复过程的去泛素化酶。USP1的结构具有典型的USPs家族特征，由3个子结构域组成高度保守的催化结构域，其结构中还含有3个附加插入物L1、L2和L3。其中，L1位于227-433氨基酸残基之间，由于对DNA具有天然亲和力，能够增强USP1的活性，并且在与UAF1结合后会发生变构活化；L1内还有磷酸化位点（如S313）、核定位信号和降解基序 （降解决定子）。USP1具有异肽酶裂解活性和内肽酶裂解活性，最主要的功能是参与DNA损伤应答（DDR）。研究发现，USP1可通过调节范可尼贫血症（Fanconi Anemia，FA）通路和跨损伤DNA合成（TLS）通路，起到调节DNA修复过程的作用。USP1催化特定的单泛素信号去除过程，是保证DNA完整性的关键调节剂。此外，USP1还被发现在免疫调节、细胞自噬和细胞分化等活动中发挥重要调节作用。图片来源：123RFUSP1异常表达和功能失调与多种癌症的发生、进展相关。越来越多的研究结果表明，USP1通过不同的机制在各种癌症的发病机制中发挥重要作用，而且USP1的过度表达促进了癌细胞转移表型以及化疗和放疗耐药性的产生。研究发现，USP1在宫颈鳞状细胞癌和宫颈腺癌中的表达水平较高，在浸润性乳腺癌、肉瘤、胆管癌、结肠腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食管癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、脑低级别胶质瘤、直肠腺癌、甲状腺癌等癌症中的表达也显著高于正常组织样本。在各种类型的癌症中，USP1表达增加的一个特征是破坏细胞稳态、增殖和凋亡，这可能是通过分化抑制因子（ID）家族中ID1、ID2和ID3蛋白或FANCD2的稳定化来实现，FANCD2是DNA稳定性的关键调节因子。值得注意的是，USP1的下调可以抑制细胞增殖，并在多种实体瘤中促进细胞凋亡。在血液肿瘤中，USP1的下调抑制多发性骨髓瘤和髓细胞性白血病细胞和诱导细胞凋亡的细胞增殖。此外，研究发现，USP1对于BRCA1/2突变和其它HRD+癌细胞的生存和增殖至关重要。在BRCA1/2突变的情况下，通过抑制USP1可以诱导所谓的“合成致死”。正常细胞有多种机制来修复受损DNA并防止细胞死亡，而BRCA1/2突变细胞则依赖于转座子合成和碱基切除修复。抑制USP1会影响转座子合成，从而阻碍DNA复制，最终导致BRCA1/2突变癌细胞死亡。因此，USP1被认为是HRD突变肿瘤的一种颇具前景的“合成致死”靶点，并可能与PARP抑制剂产生协同作用。——✦多款USP1抑制剂已进入临床阶段✦——USP1抑制剂在抗癌领域的潜力也吸引了产业界的关注和研发投入。公开信息显示，目前全球至少有十多家公司在开发靶向USP1的药物，其中也有多款候选药物进入临床阶段。以下将根据公开资料介绍部分已进入临床阶段的在研USP1抑制剂，仅供读者参阅。罗氏：KSQ-4279KSQ-4279最初由KSQ Therapeutics公司开发，它是一款选择性USP1别构抑制剂。临床前研究显示，它作为单药或者与PARP抑制剂联用，在多种携带BRCA突变或同源重组缺陷的癌症模型中显示出疗效。2023年7月，罗氏与KSQ公司达成合作，获得了KSQ-4279的全球开发权益。目前该候选药正在晚期实体瘤患者中开展1期临床试验。Tango Therapeutics：TNG348TNG348是Tango公司开发的一款针对USP1的可逆变构抑制剂。临床前研究结果表明，TNG348单独使用或是与PARP抑制剂一起使用都能有效缩小肿瘤。目前，TNG348针对同源重组缺陷乳腺癌和卵巢癌患者的1期临床试验已正式启动。在美国化学会（ACS）2024春季会议的“首次公开（First-time disclosures）”环节中，Tango公司也首次披露了TNG348的化学结构。英矽智能/Exelixis：ISM3091ISM3091是英矽智能开发的一款USP1小分子抑制剂，已于2023年分别在美国和中国获批临床。根据英矽智能公开资料，临床前研究数据显示，ISM3091在多个肿瘤细胞系中显示出潜在疗效，并在BRCA基因突变的肿瘤细胞、同源重组修复模型中具有强效的抗增殖活性。值得注意的是，Exelixis公司已获得开发和商业化ISM3091及其它靶向USP1化合物的全球独家许可。先声再明：SIM0501SIM0501是先声药业旗下先声再明开发的一款小分子口服、非共价、高选择性USP1抑制剂，已分别在美国和中国获批1期临床，拟开发治疗晚期实体瘤。根据先声药业公开资料，SIM0501可精准杀死HRD肿瘤，克服PARP抑制剂的耐药问题，并可能与PARP抑制剂产生协同作用。在2024年AACR年会Late-Breaking Research（突破性研究）环节，研究人员公布了SIM0501的临床前研究结果。数据显示，SIM0501联合PARP抑制剂奥拉帕利在HRD乳腺癌和卵巢癌体外细胞系以及体内模型中均显示出强大的协同抗癌作用。海思科：HSK39775HSK39775是海思科开发的一款潜在高选择性的USP1抑制剂，已于2024年2月在中国获批1期临床，用于治疗晚期实体瘤。临床前研究显示，HSK39775在多个肿瘤细胞系中显示出潜在疗效，并在同源重组修复缺陷模型中具有强效的抗肿瘤活性，该药有潜力用于治疗同源重组修复缺失相关癌症，尤其是与BRCA突变相关的癌症，如乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌。在2024年的AACR年会上，海思科也公布了HSK39775的临床前研究数据。除以上进入临床阶段的药物外，公开信息显示，全球还有多款靶向USP1的药物处于临床前阶段，如亚虹医药的AT-012/ASN-3186、来凯医药的LAE120、轩竹生物的XZP-6924、英派药业的IMP13、VRise Therapeutics公司的VRTX531、诺和诺德（Novo Nordisk）的FT-3171等等。限于篇幅，此处不再一一介绍。图片来源：123RF总体而言，作为“合成致死”的一个新兴靶点，针对USP1的药物研发正在稳步推进，显示出在癌症治疗中的潜在应用。然而这一领域的开发尚处于早期阶段，需要进一步的研究来克服现有挑战，并最终实现这些化合物在临床上的价值。希望随着研究的进展，靶向USP1的药物开发能取得更多突破，早日为癌症患者带来新的治疗选择。参考资料：（可上下滑动查看） [1] Mullard. (2022). What’s next for the synthetic lethality drug discovery engine? Nature Reviews Drug Discovery, doi: https://doi.org/10.1038/d41573-022-00107-0[2] Iraia García-Santisteban,et al.,(2013). USP1 deubiquitinase: cellular functions, regulatory mechanisms and emerging potential as target in cancer therapy. Molecular Cancer,DOI: 10.1186/1476-4598-12-91.[3] Peng Huang,et al.,(2023). Ubiquitin-specific peptidase 1: assessing its role in cancer therapy. Clin Exp Med,DOI: 10.1007/s10238-023-01075-4.[4] Svitlana Antonenko,et al.,(2023). The role of USP1 deubiquitinase in the pathogenesis and therapy of cancer.Acta Biochimica Polonica,DOI: 10.18388/abp.2020_6636.[5] Seon Min Woo,et al.,(2022). Inhibition of USP1 enhances anticancer drugs-induced cancer cell death through downregulation of survivin and miR-216a-5p-mediated upregulation of DR5. Cell Death & Disease,DOI: 10.1038/s41419-022-05271-0.[6] LB271 / 16 - Synergistic anti-tumor efficacy in olaparib-sensitive and -resistant models via simultaneously inhibition of USP1 and PARP.Retrieved Apr 10,2024,from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20272/presentation/10519[7] What’s next for the synthetic lethality drug discovery engine? .Retrieved Apr 10,2024,from https://www.nature.com/articles/d41573-022-00107-0[8] 7146 / 8 - HSK39775: A USP1 inhibitor for the treatment of cancers with homologous recombination deficiencies. 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。