Zhuhai Tengbai Pharmaceutical Co., Ltd.

深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话181 1603 6798多肽药物：多重优势助力多肽药物蓬勃发展多肽药物是指通过化学合成、基因重组或从动植物中提取的具有特定治疗作用的多肽，通常由10-50个氨基酸组成。多 肽根据分泌部位可分为：内源性生物活性肽与外源性生物活性肽，即人体内存在的天然生物活性肽与人体外的肽类物质。相较于小分子化药和蛋白类药物均具有优势：相较于小分子化药，多肽具有更高的活性和更强的选择性，在治疗复杂疾 病方面优势明显，且由于多肽本身是氨基酸组成的化合物，其代谢产物为氨基酸，对人体一般没有副作用或副作用很小；相对于蛋白质药物，多肽药物具有稳定性较好、纯度高、生产成本低、免疫原性较低或无免疫原性等优势。在药物研发 阶段，还能通过化学修饰改进药物候选物的亲和力、溶解性、药代动力学性质（稳定性）、毒性等，支持多肽类药物候 选物的快速筛选。探索时期（1960年之前）：1921年第一次成功提取到胰岛素；1922年一位糖尿病患者接受了胰岛素注射并且获得症状 改善，开启了多肽药物的首个关键里程碑。随着对多肽类药物的深入研究，多肽类药物开始逐步应用于人体。快速发展期（1960-2000年）：罗伯特发明的多肽固相合成技术(SPPS)由于其合成方便迅速，成为多肽合成的首选方 法，带来了一次革命性的突破。1965年中国科学院上海生物化学研究所合成出了牛胰岛素结晶，这是人类第一次用化学 合成的手段得到蛋白质/高分子量多肽。20世纪80年代，重组技术的出现、噬菌体展示技术的创建使得更大分子的多肽类 药物生产、从大量文库中筛选具有特定特性的多肽类药物成为可能。爆发期（2000年之后）：自2000年以来，天然多肽不断得到丰富，特别是来自毒液的多肽组学和新的化学修饰方法的推 动，促进了新型多肽药物的发现。多功能肽、约束肽、偶联肽、口服肽、长效化、递送系统等新兴技术的出现极大地推 动了多肽药物领域的繁荣发展，并催生了更加前沿的“多肽新经济产业”。多肽药物：多肽药物功能多样，市场规模稳健增长多肽药物功能多样：目前临床上主要的药用多肽有四种：（1）激素类多肽及其衍生药物：由于多肽半衰期短且合成 成本较高，早期的多肽药物研发主要以作用浓度低的人源激素肽为主，包括胰岛素、催产素、抗利尿激素、生长抑素、 等短肽药物，目前仍在沿用；（2）源自动植物、微生物等的天然多肽产物：典型的天然活性肽主要包含微生物的次级 代谢产物，及分离自两栖动物、昆虫毒液的活性多肽，如ICK肽；（3）多肽疫苗：由多肽制成的一种亚单位疫苗，相较 于传统的灭活及减毒疫苗，多肽疫苗不仅可以作为感染或非感染性疾病的预防疫苗，还可以用于治疗阿尔兹海默症、恶 性肿瘤等疾病；（4）以 PDC 为主的多肽药物递送系统。多肽药物市场规模稳健增长：据弗若斯特沙利文数据，全球多肽药物市场市场规模从2016年的568亿美元上升至2020 年的628亿美元，年复合增速2.6%。预计2020年至2030年全球多肽药物市场规模的年复合增长率为8.5%，到2030年将达 到1418亿美元。中国多肽类药物行业市场规模呈现快速增长趋势，从2016年的63亿美元上升至2020年的85亿美元，年复合增速达到了8%，远远超过了全球增速，未来市场规模将进一步扩大，预计于2025年达到182亿美元，2021年至2025 年年复合增速为17.04%。全球GLP1管线：减重市场需求旺盛，明星靶点未来可期减肥药市场：作为慢性病主要危险因素，超重/肥胖问题日益严峻WHO定义成人超重BMI为25.0 ~ 29.9 kg/m²，肥胖BMI≥30.0 kg/㎡。全球超重/肥胖问题日益严峻。2020年全球已有超过26亿人受到超重/肥胖影响，据《World Obesity Atlas 2023 Report》预测，到2035年可能有超过40亿人受到影响。肥胖患者的患病率将从14%上升到24%，到2035年将影响近 20亿成人、儿童和青少年。在2020年至2035年期间预计儿童和青少年肥胖率的上升速度最快，全球男孩的肥胖率将从 10%上升到20%，女孩的肥胖率将从8%上升到18%。中国成人超重/肥胖率已过半。世界肥胖地图预测中国在2035年有18%的成年人BMI≥30kg/㎡，达到肥胖。2020- 2035年成人肥胖的年增长率高达5.4%，儿童肥胖年增长率高达6.6%，2035年超重对国家GDP的影响为3.1%。近年 来，中国慢性非传染性疾病致死率高达90%，而超重/肥胖是慢性病的主要危险因素，亟需引起关注。国内GLP1管线：国内减重创新药加速推进，司美格鲁肽生物类似药研发竞速据不完全统计，国内已有20家公司启动了GLP1生物类似药的在研项目。根据药智网数据，司美格鲁肽‘酰化的GLP-1 化合物’专利在国内将于2026年到期，司美格鲁肽生物类似药的开发竞争也愈发激烈, 临床进展上联邦制药、华东医药、 丽珠集团、九源基因以及齐鲁制药等公司进展最快,已将产品推至III期临床。全球GLP1管线：司美格鲁肽在已上市减肥药中减重疗效脱颖而出获得FDA批准可以长期使用的六种减重药物分别是：安非他酮-纳曲酮、利拉鲁肽、奥利司他、芬特明-托吡酯、司美格 鲁肽、塞美拉肽。其中GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（长效）和利拉鲁肽（短效）由于副作用小，被广大群众接受，逐 渐成为一线用药方案，其他减重药物如奥利司他、安非他酮-纳曲酮、芬特明-托吡酯皆因副作用影响，治疗人群受限制。全球GLP1管线：减肥药市场两大巨头，礼来、诺和诺德各自布局竞争激烈诺和诺德的司美格鲁肽实现“头对头”打败既往GLP-1R类药物，突破多肽药物口服药成药难题，成功推出司美格鲁肽 片剂，并推出多种剂量型，根据产品特点探索组合疗法，拓展新适应症，将司美格鲁肽打造成为了2022年销售额Top1 的多肽药物。礼来的替尔泊肽着眼于证明双靶的优效性，力求在疗效和安全性上赶超司美格鲁肽，同时探索GLP1R/GCGR/GIPR激动剂Retatrutide用于伴有心血管疾病的肥胖患者的潜力。合成路线分解：司美格鲁肽和替尔泊肽拔得GLP1激动剂头筹，掀起多肽制备技术热潮诺和诺德：司美格鲁肽Q2加速放量，10亿美金收购加码布局口服减重药司美格鲁肽用于肥胖/超重适应症在美国、欧洲先后获批，国内处于申请上市阶段。诺和诺德研发的注射用司美格鲁肽应用于成人肥胖/超重的体重管理适应症在美国、欧洲已经获批。2021年6月， FDA批准了注射用司美格鲁肽在肥胖/超重成人的体重管理中的新适应症，并将其商品名定为WEGOVY。2022年 12月，FDA批准WEGOVY适应症扩展到12岁以上青少年的减重。2021年12月，欧洲药物管理局（EMA）批准了 WEGOVY用于成人肥胖/超重体重管理的适应症。目前，司美格鲁肽注射液的上市申请已正式获得国内药品监管机 构的受理。司美格鲁肽三款产品2023H1销售额合计为92.2亿美元，Q2销售额为49.9亿美元，同比增长53.31%，预计全年销 售额有望超200亿美金。平衡结合活性是司美格鲁肽的研发重点：司美格鲁肽是一种GLP-1类似物，其研发策略旨在通过与白蛋白的可逆结合， 延长药物半衰期。白蛋白、GLP-1R与GLP-1类似物竞争性地结合，因此在药物设计中，需要平衡白蛋白和GLP-1R结 合活性，以实现肾脏清除和药效的平衡。非天然氨基酸改造成就GLP-1长效：诺和诺德研发团队基于天然GLP-1的结构分析，对3个氨基酸位点进行改造，最 终设计了由31个氨基酸组成的重组多肽结构。其第8位取代为α-氨基异丁酸以抵抗DPP-4的降解，第26位连接了脂肪 酸侧链促进分子与白蛋白紧密结合，第34位取代为精氨酸防止脂肪酸错误位置结合，从而延长半衰期、提高稳定性和 GLP-1R亲和力的特性。合成路线分解：司美格鲁肽采取发酵+固相合成，替尔泊肽采取固相+液相合成诺和诺德提供了一种用于制备在N端部分包含一个或多个非蛋白氨基酸的GLP-1类似物或衍生物（司美格鲁肽）的方法， 该方法通过发酵法制备GLP-1前体分子，然后通过固相法制备最终产物司美格鲁肽。将构建质粒在大肠杆菌中增殖, 分离；通过合适的限制性核酸酶检查质粒DNA中的插入序列，序列分析检验质粒DNA 是否含有GLP-1类似物前体分子的正确序列。将质粒转化至酿酒酵母菌株中；酵母菌株在生长培养基中培养，从培 养基中回收前体分子；将通过重组技术制备的前体分子溶于水，加入DIPEA搅拌 10 分钟，然后在15分钟内分几小部分加入17-((S)-1-羧 基-3-{2-[2-({2-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基氧羰基-甲氧基)-乙氧基]-乙基氨基甲酰基]-甲氧基)-乙氧基]-乙基 氨基甲基]-丙基-氨基甲酰基)-十七烷酸中。搅拌混合物60 分钟后,加入Na2HPO4 x 7H2O，用 HCl 调节 pH至8.3；将制备的Fmoc-His-Aib-Glu-Gly-OSu加入含有肽的反应混合物，搅拌混合物 14 小时,然后加入哌啶，再搅拌混 合物 30 分钟后，用水-MeCN稀释，通过HPLC纯化。多肽合成技术：非天然氨基酸延长药物半衰期，固相合成法渐成主流目前多肽合成方法可分为生物合成法及化学合成法。随着基因重组技术的发展，多肽生物合成法除传统的天然提取法， 酶解法、基因重组法也在多肽合成中加速研发；多肽化学合成法通过氨基酸之间的缩合反应来实现氨基酸连接延长， 以获得特定序列的多肽。据肽研社统计，截止2021年11月，68.8%的多肽分子通过化学合成方法制备，22.8%通过 生物合成法获得。生物合成：包括天然提取法、酶解法、酶催化法、发酵法，以及基因重组法。天然提取法：天然提取法是从生物组织中提取多肽物质。先将组织细胞破碎，再通过超声提取、化学试剂提取等物 理化学方法进行提取。这一技术受限于天然原料，产量有限，且仅有天然多肽体系，存在纯化难度较高、在临床运 用中可能导致病人产生过敏反应等问题。此外部分物理化学法可能会导致多肽降解。酶解法：利用生物酶降解大分子动物或植物蛋白，获得小分子肽。相对于物理或化学提取方法，酶解法具有反应条 件温和、选择性高等优势。但该方法很难实现工业化，原因在于产量低、污染加大、产品质量不稳定等。发酵法：发酵法是利用微生物代谢获得多肽，优势是成本低，但分离难度较大。发酵法能直接生产的特定多肽药物 产品较少。但发酵法原料易得，生产成本低，产业化优势明显，是基因重组法的基础，应用前景广阔，同时也可以 与化学合成法相结合，制备多肽药物，诺和诺德司美格鲁肽即通过发酵法+固相合成法制备。基因重组法：基于合成生物学技术生产多肽药物，适合长肽、复杂肽的制备。基因重组法的优势是表达定向、安全 环保等，不足之处在于研发难度大、周期长、产率低等。固相合成技术：制备工艺路线长且复杂，优质供应商有望脱颖而出固相合成技术：Fmoc反应条件温和收率高，合成优势明显固相合成法：根据α-氨基保护基不同，固相合成法可分为叔丁氧羰基（Boc）法和 9-芴甲基氧羰基（Fmoc）法。相 比于Boc法，Fmoc法避免使用危害性较大的强酸 HF进行切肽，副产物少，收率高。Boc法：α-氨基用Boc保护基进行保护，侧链则采用苄醇类作为保护基。合成时使用三氟乙酸（TFA）脱除预先 接在树脂上的氨基酸α-氨基的Boc保护基。Boc法的不足之处在于反复使用强酸脱除保护来进行下一步偶联，肽 链容易受到酸类影响而从树脂上切除，而且在酸性条件下氨基酸侧链易发生副反应。Fmoc法：α-氨基用Fmoc保护基进行保护，侧链则采用Boc作为保护基。（1）将多肽碳端的氨基酸以共价键形 式连接到不溶性的高分子固相载体上。（2）以固定的氨基酸的氨基作为起点，然后通过脱保护，缩合，洗涤、脱 保护、中和洗涤、下一轮缩合等循环操作，达到所要合成的肽链长度。（3）采用 TFA 或者二氯甲烷（DCM）的 TFA溶液将肽链从树脂上裂解下来，经过纯化等处理，得到目标多肽。Fmoc法是目前多肽合成的首选方法。Fmoc法反应条件温和，副产物少，收率高、反应操作简单，还可通过监测 Fmoc基团的紫外特征峰监控反应的进展，方便生产过程控制，易于自动化合成。但是Fmoc法仍然存在一定的不 足，通常合成中需要使用过量的氨基酸、缩合剂和大量溶剂，无法实现合成绿色化。原料药：国内司美原料药供应成熟度高，多家公司申报美国DMF文件司美格鲁肽国内原料药供应商共有4家，分别是浙江湃肽生物股份有限公司、湖北健翔生物制药有限公司、江苏诺泰 澳赛诺生物制药股份有限公司、苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司；目前司美格鲁肽美国原料药DMF供应商 共有11家，以上四家公司均已实现原料药中美双报。多肽合成试剂：多肽合成试剂种类众多，对提高产率至关重要多肽合成试剂在多肽合成中至关重要：多肽药物的氨基酸之间通过酰胺键相连，酰胺键(-CO-NH-) 是一氨基酸的 羧基与另一氨基酸的氨基(-NH2) 经过脱水缩合反应形成的化学键。多肽合成试剂是多肽药物、小分子化学药物合成 中，在构建酰胺键时发挥重要作用的专用化学试剂，其对于提高酰胺键合成效率、产品纯度和产物收率均有重要作 用。多肽合成试剂根据性能可分为缩合试剂、保护试剂和手性消旋抑制试剂。缩合试剂是促进酸与胺进行缩合反应形成 酰胺键的试剂，其可以有效降低酸胺缩合反应壁垒、加快反应速率，广泛应用于含酰胺键的多肽药物及小分子化学 药物的研发与生产中，包括碳二亚胺型、脲正离子型和磷正离子型；保护试剂是一类应用于多肽药物、小分子化学 药物合成中，可以对包含有效成分的羧基或者氨基基团进行有效保护，使活性官能团暂时失活，避免其参与反应， 并且方便在后续工序中脱除的试剂，包括Fmoc系列和Boc系列；手性消旋抑制试剂是指使用在多肽药物、小分子化 学药物合成中能有效抑制缩合过程中产品手性消旋的试剂，保持药物的手性结构，提高产品的光学纯度与药物活性。氨基酸：天然/非天然氨基酸种类众多，供应商数量较多氨基酸种类众多：氨基酸是组成生物体各种蛋白质的基石，天然氨基酸有二十二种，均可以通过蛋白质水解得到。非天然 氨基酸是动物组织中不存在的、自然界稀少的或者人工合成的氨基酸，通常无法通过直接发酵获得，需通过化学合成获得。中国供应商引领全球氨基酸市场：根据ImarcGroup的数据，全球氨基酸产量在2021年突破一千万吨大关，预计2022年 到2027年间，氨基酸产量将以CAGR 4.7%持续增加，到2027年时预计将达到1380万吨。中国氨基酸原料药的市场规模 也呈现显著增长趋势，从2015年的3.05亿美元增加到2019年的4.42亿美元。过去十年中，中国在赖氨酸、蛋氨酸、苏氨 酸和色氨酸的供应量在全球范围内的占比不断提高，2021年中国供应量市占率分别达到了73%、23%、93%和33%。国内多肽药物企业分布情况全球批准的多肽药物已经广泛应用于内分泌系统、免疫系统、消化系统、循环系统、肌肉骨骼系统等多个治疗领域。近几年，国家积极支持多肽药物行业的发展，PDC、POC、PRC等新型多肽偶联药物技术也得到行业持续关注。而去年减肥药的火爆也让药企对多肽药物的研发热情持续升温；国内已有众多企业布局多肽药物这一细分领域。下图是部分多肽药物企业的分布情况。部分多肽企业分布情况（双击可放大）北京：质肽生物、盛诺基医药、甘李药业、东方百泰、爱泰浦生物、诺博特生物、爱泰浦、塞升药业、悦康药业、华润双鹤、北京诺博特、北京康明海慧、拜西欧斯、鸿绪生物上海：仁会生物、盟科药业、银诺医药、主流源、贺普药业、民为生物、硕迪生物、复星医药、上海汉明波、上海盟科、天竞生物、智肽生物江苏：豪森药业、前沿生物、派格生物、江苏普莱、同宜医药、信达生物、博瑞医药、恒瑞医药、诺泰生物、闻泰医药、万邦生化、常山生化、吉锐生物、扬子江、南京赛诺生物、星洲生物、特瑞药业、正大天晴苏州.第三届多肽与核酸药物产业发展创新论坛（2024.4.12-13）点击图片了解详情广东：领晟医疗、图微安创、中奥生物、泰尔康、藤栢医药、莱博瑞辰、东阳光、众生睿创、广州中奥生物、翰宇药业、丽珠集团、信立泰、联邦生物、健康元浙江：瀛康生物、道尔生物、先为达、汉鼎医药、贝达药业、鸿运华宁、华东医药、德睿智药、纽安津、禾泰健宇四川：奥达生物、惠泰生物、圣诺生物、佩德生物海南：双成药业、中和药业陕西：麦科奥特、慧康科肽重庆：派金生物河北：石药集团、常山药业、菲尼斯生物湖北：武汉武药、武汉摩尔山西：康宝生物天津：星联肽生物山东：齐鲁制药云南：昆药集团从全球来看，全球多肽药物市场市场规模从2016年的568亿美元上升至2020 年的628亿美元，年复合增速2.6%。预计2020年至2030年全球多肽药物市场规模的年复合增长率为8.5%，到2030年将达 到1418亿美元。国内从事多肽药物研发生产的企业数量较多，但规模小、市场集中度低，同业竞争激烈，随着国内加大对多肽药物的研发投入，本土的企业也正在崛起。GLP1则是国内企业近期布局多肽的一个重要方向。2020年全球已有超过26亿人受到超重/肥胖影响，据国外机构预测，到2035年可能有超过40亿人受到影响。肥胖患者的患病率将从14%上升到24%，到2035年将影响近 20亿成人、儿童和青少年。近年来，中国慢性非传染性疾病致死率高达90%，而超重/肥胖是慢性病的主要危险因素，亟需引起关注。减重市场需求旺盛促进了国内企业的研发热情，国内已有20家公司启动了GLP1生物类似药的在研项目。当前小分子药物研发日趋困难，新兴的抗体等大分子药物愈发同质化，多肽药物将迎来发展机遇。期待国内药企在多肽药物领域尽快走进国际舞台。END深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798戳“阅读原文”立即报名多肽药物论坛吧!

2023年11月15日，中国医学科学院多肽研究创新单元王锐院士/学部委员团队在线发表了关于“Microcolin H”的全新研究论文，揭示了海洋多肽分子Microcolin H在肿瘤治疗中的作用靶点和分子机制。前沿技术突破市场新希望就研究亮点来讲，上述研究主要解决了以下三个问题：以单次大于200mg的产量实现了Microcolin H分子的全合成，有效解决了该类天然产物的物质来源问题；在细胞层面研究发现Microcolin H对于胃癌，肺癌，胰腺癌，肝癌等多种肿瘤细胞具有纳摩尔级的抑制活性；通过运用化学蛋白质组学技术发现Microcolin H的直接作用靶点为磷脂酰肌醇转运蛋白α/β（PITPα/β）。多肽Microcolin H作用于PITPα/β诱导细胞自噬发挥抗肿瘤活性图片来源：药物研究所官网某种程度上来讲，上述基础研究虽仅是多肽行业技术的细节上突破，Microcolin H也多是停留在科研层面，目前商未经临床和商业市场验证。但也正是这些逐步出现的新技术突破或技术革新，才逐渐为多肽肿瘤治疗的应用带来了更多大胆的设想，作用不言而喻。而事实也证实，近年来的多肽肿瘤市场确实如预期一般，以其独特优势，正在快速发展。优势明显多肽抗肿瘤领域前景巨大多肽药物是指通过化学合成、基因重组或从动植物中提取的具有特定治疗作用的多肽，通常由10-50个氨基酸组成。相较于小分子化药，多肽具有更高的活性和更强的选择性，在治疗复杂疾病方面优势明显，且由于多肽本身是氨基酸组成的化合物，其代谢产物为氨基酸，对人体一般没有副作用或副作用很小；相较蛋白质药物，多肽药物稳定性较好、纯度高、生产成本低、免疫原性较低或无免疫原性等优势也是目前多肽类药物备受关注的主要原因之一。多肽药物与传统小分子化药和蛋白质药物的比较药物传统小分子化药多肽药物蛋白质药物相对分子量一般不高于500500-10,000一般高于10,000稳定性好较好差生物活性较低高高特异性弱强强免疫原性无无或低有纯度高高较低成本低高更高举例阿司匹林利拉鲁肽单克隆抗体原子个数：21相对分子量：180原子个数：531相对分子量：3,751原子个数：>25,000相对分子量：~150,000图片来源：天风证券研报在已上市多肽药物中，占比前三的治疗领域依次是肿瘤（30%）、消化道（14%）以及糖尿病（13%）。由此可见，抗肿瘤是目前多肽药物的主要应用场景之一。上市多肽类药物治疗领域分布数据来源：药智数据、肽研社四大机制机制与靶点并进目前市面上关于多肽类药物抗肿瘤作用机制研究主要围绕四大方向：诱导肿瘤细胞凋亡；具有免疫治疗作用；诱导肿瘤细胞坏死；抑制肿瘤血管形成；且由于其作用机制的多样性和特异性，从而也可以实现多肽改造和融合，实现多肽的高效、靶向、特异的抗肿瘤作用。表1：抗肿瘤药物的作用机制作用机制作用靶点代表分子国内代表企业诱导肿瘤细胞凋亡P53、Caspase-3、IL-24等乌贼墨多肽SHP、西兰花多肽组分Ⅱ中奥生物激活抗肿瘤免疫应答PD-1、PD-L1、CTLA－4等D-PPA[NYSKPTDRQYHF]汉鼎医药诱导肿瘤细胞坏死MEL细胞、HL-60PFR 九肽、Polybia-MPI 阳离子两亲性α-螺旋短肽-抑制肿瘤血管形成Ang2/Tie2 、VEGF/VEGFR2多肽AR7、多肽HBP等藤栢医药、赛升药业数据来源：药智数据、公开资料整理诱导肿瘤细胞凋亡机制上靶向肿瘤细胞的凋亡途径是癌症预防和治疗的有效策略，能够诱导肿瘤细胞凋亡的多肽是开发新型抗癌药物的重要候选者。其作用靶点主要集中于P53、Caspase-3、IL-24等，代表分子有乌贼墨多肽SHP、西兰花多肽组分Ⅱ、多肽sIL-24等。以乌贼墨多肽SHP为例，其可通过激活P53基因，调节Bcl2等细胞凋亡相关基因的蛋白表达，从而抑制人前列腺癌细胞DU145的增殖并诱导细胞凋亡。而西兰花多肽组分Ⅱ则可提高细胞Bax/Bcl2蛋白比值，进而促进Caspase3活化，诱导神经胶质瘤细胞凋亡。激活抗肿瘤免疫应答方面以PD-1、PD-L1、CTLA－4为靶点的结合肽是目前研发的热点。以PD-L1结合肽D-PPA为例，亲水性D-型多肽(D-PPA)本身没有细胞毒性，然而，通过阻断PD-1/PD-L1相互作用，它可以抑制CT26荷瘤小鼠的肿瘤生长并延长动物存活。目前经美国FDA 批准的针对免疫检查点分子的阻断剂主要是抗体类药物，但抗体生产成本高且半衰期长，一旦出现免疫不良事件不能及时撤药，所以多肽类免疫检查点抑制剂药物的研发十分必要。此外，作用于TIGIT、LAG-3、TIM-3等靶点的阻断抑制性分子也带来了新的肿瘤治疗希望。这类分子药物能够重新激活肿瘤微环境中的肿瘤特异性T淋巴细胞，打破机体已经建立起来的肿瘤免疫耐受机制。诱导肿瘤细胞坏死作用机制上该类多肽通常能够破坏肿瘤细胞膜，其比传统的化疗药物有着更高的选择性，且不会诱导多药耐药现象。作用靶点主要集中于MEL细胞、HL-60等，代表分子有PFR 九肽、Polybia-MPI 阳离子两亲性α-螺旋短肽等。以人类乳铁蛋白的PFR 九肽为例，其能够抑制白血病细胞MEL 和HL-60 的增殖、上调细胞内钙离子水平和诱导细胞膜的破坏，诱导肿瘤坏死现象的发生，体内实验结果也表明PFR 肽有着较好的抗肿瘤效果和耐受性。抑制肿瘤血管生成作用机制上由于原发肿瘤的生长和转移依赖于血管再生，通过中断生长因子及其受体之间的相互作用来发挥有效的抗血管生成和抗肿瘤作用，原则上可以有效阻止肿瘤的生长和转移，与直接以肿瘤组织为靶目标的治疗方法相比，肿瘤新生血管生成抑制剂药物易于到达治疗的作用部位，不易产生耐药性，具有广谱性和毒副作用小等优点。其主要集中的靶点有Ang2/Tie2 、VEGF/VEGFR2等，代表分子有多肽AR7、多肽HBP等，以多肽HBP为例，其机制上具有肝素结合活性其能够抑制血管生成相关因子ERK、FAK和Akt的表达水平，同时削弱HUVEC分泌侵袭因子MMP2和MMP9的水平，体内实验中多肽HBP对乳腺癌移植瘤的生长也有显著的抑制作用，这些结果均表明多肽HBP可作为抗血管生成类抗肿瘤候选药物进行后续研发和临床推进。多肽在肿瘤治疗中的应用图片来源：中信建投研报多肽药物可以作用于肿瘤细胞自身的靶点，通过多种机制杀伤肿瘤细胞。但多肽药物更广阔的开发空间并不局限于作用靶点和机制上，在药物开发技术层面也大有可为。肿瘤多肽的未来肽修饰之下的优化策略虽然，多肽药物的优势很明显，疗效、安全性和耐受性俱佳，但其局限性也很明显，蛋白酶水解、体内半衰期短、理化稳定性较差就是其中最主要的几个方面。而针对上述局限，多肽肽修饰技术之下，多个领域的技术问题都得到较好的解决，并且未来更是有望技术迭代升级之后，创造更多备受期待的进步。顺应性方面，目前多肽类药物主要的递送方式为静脉注射、肌肉注射、皮下注射等，相较口服给药，顺应性有所不足。故口服给药一直是多肽药物研究者努力的主要方向之一，抗肿瘤多肽更是如此。但是，多肽口服药生物利用度低的特点却始终困扰其技术进步，因此寻找合理有效的口服递送策略也是多肽药物发展面临的难题。而肽修饰技术之下，通过非共价键结合，改变多肽构象，实现保护多肽免受胃肠道酶降解的同时，还能增强膜的通透性，促进多肽的吸收。有效解决了口服多肽药生物利用度低的问题，诺和诺德的司美格鲁肽口服片Rybelsus（索马鲁肽）就是最具代表性的例子。半衰期方面，同样是肽修饰技术，同样是索马鲁肽，其采用了化学修饰来提供稳定性，通过在26 位氨基酸处进行脂肪酸酰化修饰，提高疗效的同时也增强了抗酶降解能力，并且提高了血浆稳定性，显著延长半衰期。另外，多肽偶联药物（PDC）作为一种新型抗肿瘤药物递送方式，也是目前多肽药物的研究热点。其同样具备共价修饰配体肽的优势，该配体肽可以靶向肿瘤部位的特定细胞表面受体或生物标记物，发挥持久的功效，从而赋予整体理想的药代动力学特征。这样可以足够数量的药物被输送到癌症部位，同时尽量减少与健康组织的接触，降低毒性。2021年2月27日，首款多肽偶联药物melflufen (Melphalan flufenamide，PEPAXTO®)获得FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤。由于melflufen是高度亲脂性的，可以抵抗蛋白酶水解，使其容易被靶向癌细胞摄取。一旦内化，melflufen分子可以被在多发性骨髓瘤细胞中高度表达的氨肽酶切割，并释放烷化剂毒性药物，进而在肿瘤细胞中引起DNA损伤和细胞凋亡。目前来讲，肽修饰的广泛研究已经被证实可以克服渗透性差、口服生物利用度差和体内稳定性差等限制。而随着技术的进步，越来越多更新颖的肽修饰技术也在不断出现，如近两年声名鹊起的“环化技术”，其可以通过多种策略实现，如头到尾、主链到侧链和侧链到侧链环化。肽环化有助于增加蛋白水解稳定性和细胞渗透性，同时允许模拟和稳定肽的二级结构。未来，多肽抗肿瘤的研发过程中的各种技术难题，或许都大概率将利用肽修饰技术优化。蓝海已至国内抗肿瘤多肽百花齐放我国多肽药物研发也在稳步推进，多肽、多肽偶联物更被列入国家“十四五”医药工业发展规划的重点发展领域。但这其中，更多的集中在抗感染（抗艾滋病）、糖尿病（GLP-1）领域，抗肿瘤领域的多肽药物研发稍显不足，但仍有部分药企极具前瞻性的布局了该领域，且即将兑现。不完全统计，我国多肽抗肿瘤活跃研发管线有30余款，其中临床Ⅲ期6款，临床Ⅱ期4款，管线中后期（Ⅱ期之后）占比30%左右；临床I期4款，临床前20余款，管线前期（Ⅱ期前，不含Ⅱ期）占比70%以上，相对海外仍处于探索阶段。国内在研多肽肿瘤临床阶段分布情况数据来源：公开数据整理(人工统计，错误望指正)第一梯队（临床III期）：恒瑞医药、盛诺基医药、复星医药、先通医药、施美康药业恒瑞医药拥有多个多肽偶联药物管线，镥[177Lu]氧奥曲肽注射液是一款“诊疗一体化”产品，该药原研自诺华的Lutathera，由恒瑞医药2017年以39亿美元收购获得，用于治疗成人胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，目前国内已经进入临床Ⅲ期；其余均为肿瘤诊断产品。盛诺基医药的SNG1005是一款穿透血脑的多肽药物偶联物，将紫杉醇与氨基酸短肽偶联得到，能够将紫杉醇特异性递送至脑部，目前已经推进到了III期临床。复星医药于2020年8月引进了Balixafortide（POL6326），这是一款从鲎中得到的天然多肽——polyphemusin的类似物，为双环肽类化合物，可以抑制肿瘤细胞的转移，增加肿瘤细胞对化疗的敏感性，并激活免疫细胞杀死肿瘤细胞。目前在国内的乳腺癌适应症处于临床III期。先通医药的镥[177lu]氧奥曲肽注射液是一款自主研制并投入临床研究的核素治疗药物，也是国内首个prrt治疗药物，用于治疗神经内分泌肿瘤，已进入临床Ⅲ期。施美康药业的氟[18F]阿法肽注射液不仅能够检测肿瘤的发展情况以及药物治疗反应，而且能够用于肿瘤的早期治疗，且对于人体有良好的安全性，已进入临床Ⅲ期。第二梯队（临床II期）：藤栢医药、同宜医药藤栢医药的化学合成抗肿瘤多肽药物HYD-PEP06，属于1.1类新药。该药是一种由30个氨基酸组成的多肽药物，基于“一药双靶”设计，可全面抑制多种肿瘤细胞复发和转移，填补了化学合成类抗肿瘤多肽药物的空白，目前已进入临床Ⅱ期。同宜医药有两款PDC药物CBP-1008和CBP-1018，均正在中国和美国开展临床试验，其中CBP-1008是First-in-class的双配体药物偶联药物。第三梯队（I期及临床前）：博瑞医药、爱泰浦生物博瑞医药BGC0228是由博瑞医药基于靶向高分子偶联技术平台自主研发的一款多肽偶联药物，临床试验已获批准，用于治疗晚期恶性实体瘤。爱泰浦生物的ATAP-M8是一款ATAP-iRGD-M8的多肽组合药物已获批进入临床，适应症为晚期实体瘤。此外，还有相当多初创Biotech的靶向多肽类创新分子药物尚未进入临床，包括中奥生物的ZA001、ZA002和ZA003、泰尔康生物的Tye-1001、Tye-1002、普莱医药的PL-AC343、PL-18和PL-AC330等等。表2：国内“部分”临床阶段多肽药物研发管线药企名称在研产品适应症临床阶段恒瑞医药镥[177Lu]氧奥曲肽注射液胃肠胰腺神经内分泌肿瘤III期盛诺基医药SNG1005癌症脑转移III期复星医药Balixafortide乳腺癌III期先通医药镥[177lu]氧奥曲肽注射液神经内分泌肿瘤III期施美康药业氟[18F]阿法肽注射液肿瘤III期藤栢医药HYD-PEP06肿瘤II期同宜医药CBP-1008、CBP-1018恶性实体瘤II期爱泰浦生物ATAP-M8晚期实体瘤I期数据来源：药智数据结语首先，需要重点强调的一点是，抗肿瘤多肽无论是在上市多肽产品还是在研品种上，一直以来都是多肽新药研发的首位，热度非其他领域可比。目前，多肽抗肿瘤在机制上已基本形成四大体系，相关靶点与药品也初步得到了市场的验证。但与此同时，多肽类药物与生俱来的蛋白酶水解、体内半衰期短与理化稳定性较差等局限性也一直存在，但随着更多如“环化”之类的肽修饰技术的出现，确实很大程度上克服以上困难，也为多肽抗肿瘤领域的产品落地提供了良好的前提条件。不过，无论是多肽宏观层面，还是多肽抗肿瘤的微观层面，从基础研究、产品研发、技术迭代以及临床表现上，其仍“任重而道远”，尽管国内药企已在多肽抗肿瘤领域有所布局，但目前处于临床后期的多是PDC相关技术，与其说是多肽技术进步所致，不如说是吃了ADC的版本红利，更多实质上的多肽抗肿瘤药物目前仍处于临床前期，如临床II期的HYD-PEP06、临床前的ZA001、PL-AC343等等。并且，以目前国内与海外多肽抗肿瘤领域的布局相比，无疑目前其仍处于探索阶段，不过好在与其他传统创新药相比，多肽抗肿瘤新技术上的海外差距仍相对较小，国内本土药企正逐步加速追赶全球脚步，总体未来可以期待一手。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 鹤鸣责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦