NHE1

关键词Pamrevlumab；DMD；研究进展杜氏肌营养不良症（DMD），又称假肥大肌营养不良症，是一种由X隐形基因突变遗传病，由编码肌营养不良蛋白的基因发生改变或突变引起。肌营养不良蛋白是正常肌肉功能所必需的一种蛋白质。肌营养不良蛋白的缺乏导致肌肉无力、肌肉萎缩、纤维化和炎症。DMD患者通常在6-13岁进入卧床状态，出行需要依赖轮椅，其渐进性肌肉无力可能导致与呼吸和心肌相关的严重医学问题。已获批的DMD药物目前，DMD仍无法治愈，但全球已批准多款治疗药物（详见下表），包括4款反义寡核苷酸（ASO）疗法、1款蛋白质修复疗法和1款皮质类固醇疗法。全球已获批的DMD疗法来源：公开资料Translarna是一种蛋白质修复疗法，能够与核糖体相互作用，使核糖体能够通过mRNA上的过早无义停止信号，允许细胞产生全长的功能性蛋白质，旨在治疗肌营养不良蛋白基因中无义突变引起的DMD。Emflaza是全球获批治疗DMD的首个皮质类固醇药物，通过减少炎症和降低免疫系统的活性起作用。Exondys 51、Vyondys 53等 ASO疗法通过与mRNA前体的特定序列结合，改变mRNA的剪接过程，被批准用于治疗特定类型的DMD患者。在研DMD药物此外，目前全球还有多款在研DMD疗法已进入临床试验阶段，详见下表。其中Vamorolone和SRP-9001已申请上市。全球部分已进入临床试验阶段的DMD疗法来源：公开资料Vamorolone是一款首创的游离型类固醇疗法，它结合的受体与糖皮质激素相同但改变了其下游活性，能够有选择性地激活类固醇的某些信号通路，且在引发抗炎症效果的同时，具潜力避免传统类固醇所带来的安全性顾虑与副作用。在关键临床试验VISION-DMD中，与安慰剂相比，Vamorolone组在治疗24周后达到主要终点——由卧位至站立所需时间（TTSTAND）与安慰剂组相比差异有统计学意义。同时，Vamorolone表现出良好的安全性和耐受性。2022年10月，Vamorolone完成在美国的新药上市申请，预计有望于今年下半年获批。SRP-9001是一种基因转移疗法，旨在通过在肌肉组织中靶向产生抗肌萎缩蛋白的功能成分来解决 DMD 的根本原因。2023年5月，Sarepta Therapeutics宣布FDA咨询委员会专家以8：6的投票结果支持SRP-9001通过加速批准通道上市，治疗DMD。药物类型上，在研DMD疗法类型多样，还涉及细胞疗法、多肽寡核苷酸偶联物、抗体偶联寡核苷酸药物等。CAP-1002是一种用于治疗晚期DMD的同种异体细胞疗法，已公布的2期临床试验数据表明其可以将上肢骨骼肌功能的功能损失减缓多达70%。PGN-EDO51是基于增强递送寡核苷酸（EDO）平台开发而成的一种多肽-寡核苷酸偶联物，主要由EDO肽和寡核苷酸组成，其中EDO肽实现对寡核苷酸的有效递送，寡核苷酸则通过跳跃外显子51（13%DMD患者的既定治疗靶点）来恢复开放阅读框并产生一个较小的功能性抗萎缩蛋白以治疗DMD。2022年PGN-EDO51在治疗DMD的1期临床试验中达到主要终点，安全性和耐受性良好。DYNE-251是针对携带51号外显子跳跃突变的DMD患者开发的抗体偶联寡核苷酸药物，由磷酸二酰胺吗啉寡聚物（PMO）与Fab片段结合组成。DYNE-251可以靶向结合目标肌肉组织中高度表达的转铁蛋白受体1（TfR1），通过促进外显子的跳跃，使肌肉细胞产生短且具有功能的肌肉营养不良蛋白，从而阻止或逆转疾病的进程。临床前研究表明，DYNE-251治疗可使mxd模型小鼠基因发生跳跃的能力强劲持久，诱导骨骼肌和心肌中的肌肉营养不良蛋白表达从而减少肌肉损伤、增加肌肉功能。2022年11月，DYNE-251被FDA授予快速通道资格认定，用于治疗51号外显子跳跃突变的DMD患者。此外，在研治疗DMD化学药的作用靶点的愈发多样。Givinostat是一种组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，通过改变细胞中 DNA的三维折叠来阻止蛋白翻译的酶。研究发现DMD患者高于正常水平的HDAC活性可能会阻止肌肉再生并引发炎症。2022年6月，Givinostat治疗DMD男孩的3期临床试验EPIDYS取得阳性顶线结果。Ifetroban是一种强效和选择性的血栓素-前列腺素受体（TPr）拮抗剂。Rimeporide是一种钠/质子交换剂第1类抑制剂（NHE-1抑制剂）。多款DMD药物研发不顺，近期Pamrevlumab 3期临床失败然而，DMD药物的研发并不顺利。2016年，诺华肌肉生长抑素靶向疗法Bimagrumab（BYM338）治疗DMD的3期临床惨遭失败。2018年，辉瑞肌肉生长抑素靶向疗法Domagrozumab（PF-06252616）治疗DMD的两项临床研究终止。2020年10月，Catabasis Pharmaceuticals NF-κB抑制剂Edasalonexent针对DMD的3期临床试验PolarisDMD错失主要终点。2021年，辉瑞PF-06939926治疗DMD的1b期临床试验被FDA叫停。近日，FibroGen Pamrevlumab治疗非卧床杜DMD 3期临床试验LELANTOS-1也进展不顺：与基线相比，Pamrevlumab联合皮质类固醇激素治疗患者并未在第52周达到上肢功能2.0（PUL 2.0）评分改善的主要终点。但Pamrevumab总体上安全性和耐受性良好，治疗中出现的不良事件大多为轻度或中度。Pamrevlumab是一款靶向结缔组织生长因子（CTGF）的单克隆抗体。CTGF是纤维化和增生性疾病中重要的生物介质，研究表明其可调控多种信号通路，造成细胞粘附和迁移、血管生成、肌成纤维细胞激活、细胞外基质沉积和重塑，共同导致组织重塑和纤维化。Pamrevlumab通过抑制CTGF活性以治疗特发性肺纤维化（IPF）、局部晚期不可切除胰腺癌（LAPC）和杜氏肌营养不良症（DMD），目前针对这三个适应症的临床试验均已进入3期临床。Pamrevlumab是一款靶向结缔组织生长因子（CTGF）的单克隆抗体。CTGF是纤维化和增生性疾病中重要的生物介质，研究表明其可调控多种信号通路，造成细胞粘附和迁移、血管生成、肌成纤维细胞激活、细胞外基质沉积和重塑，共同导致组织重塑和纤维化。Pamrevlumab通过抑制CTGF活性以治疗特发性肺纤维化（IPF）、局部晚期不可切除胰腺癌（LAPC）和杜氏肌营养不良症（DMD），目前针对这三个适应症的临床试验均已进入3期临床。针对DMD，早期试验数据显示Pamrevlumab可以减缓DMD非卧床青年的肺和心脏功能的下降，甚至改善以及保持他们的上肢表现和强度。此次，Pamrevlumab针对非卧床DMD患者的3期临床试验未达到主要终点，不知会不会对CTGF靶向药的开发造成影响。Pamrevlumab是进展最快的一款CTGF靶向药，目前全球还有多款在研CTGF靶向药，如恒瑞医药的SHR-1906、OliX Pharmaceuticals的OLX-10010 、Lemonex公司的LEM-S401。SHR-1906是国内首款获批临床的国产CTGF抗体，2021年7月在国内获批临床，用于治疗IPF。OLX101A是一种靶向CTGF的RNAi疗法，2023年4月OliX Pharmaceuticals宣布其治疗增生性疤痕的2a期试验取得积极结果，在第24周达到了患者和观察者疤痕评估量表（POSAS）评估的主要观察终点。LEM-S401是一款siRNA药物，研究表明其能够高度持久地敲低CTGF/CCN-2来治疗皮肤纤维化疾病。PRS-220是一款吸入性Anticalin蛋白，靶向CTGF，被开发用于治疗SARS-CoV-2感染肺纤维化（PASC- PF)。总结作为一种罕见病，DMD虽然获批已获批6款药物，但该领域还存在很大未满足的市场需求。目前，越来越多的药企瞄准DMD市场，并开发出多款DMD新疗法，值得一提的是，首款DMD基因疗法也有望出现，SRP-9001已获得FDA咨询委员会支持。不过，DMD药物的研发并不顺利，Catabasis于2020年停止了NF-kB抑制剂Edasalonexent的开发，FibroGen的Pamrevlumab在3期临床试验中未达到主要终点。END👇关注药渡数据媒体矩阵

NORTH CHICAGO, Ill., Feb. 2, 2023 /PRNewswire/ -- Rosalind Franklin University of Medicine and Science (RFU) announced today that one of its early-stage companies — Resuscitation Therapeutics (RTx), which is focused on developing new therapies for life-threatening acute cardiovascular events — is preparing an Investigational New Drug (IND) application for submission to the U.S. Food and Drug Administration proposing a novel treatment for sudden cardiac arrest (SCA). Continue Reading RTx founder Raúl J. Gazmuri, MD, PhD, FCCM, is a professor of medicine and professor of physiology and biophysics for the Chicago Medical School at Rosalind Franklin University of Medicine and Science. He is also chief of Critical Care Medicine and ICU director for the Captain James A. Lovell Federal Health Care Center. RTx has developed technology to attenuate reperfusion injury during resuscitation for sudden cardiac arrest. More than 350,000 people suffer an episode of out-of-hospital cardiac arrest (OHCA) each year in the U.S. but less than 10% survive. A major obstacle to survival is reperfusion injury, which occurs during CPR when oxygenated blood is returned to a heart muscle that has been deprived of oxygen for several minutes. The injury reduces the heart's ability to pump after resuscitation. The IND application is for the use of the hormone erythropoietin (EPO) to ameliorate reperfusion injury during CPR. RTx is looking to finalize its IND application during the first quarter of 2023 and to undertake a multi-center clinical trial early next year. RTx was founded in 2017 by Dr. Raúl J. Gazmuri, FCCM, a professor of medicine and professor of physiology and biophysics at RFU's Chicago Medical School, and chief of Critical Care Medicine and ICU director at the neighboring Captain James A. Lovell Federal Health Care Center. The company is rooted in decades of preclinical research at the university's Resuscitation Institute, directed by Dr. Gazmuri, who discovered the benefits of ameliorating reperfusion injury during CPR through the use of compounds known as NHE-1 inhibitors. Although NHE-1 inhibitors are not currently available for clinical use, the research pointed to EPO, which is approved by the FDA for the treatment of anemia in patients with chronic kidney disease. Work at the Resuscitation Institute and a pilot clinical study in Slovenia supported the role of EPO for cardiac resuscitation and led to patents that provide exclusivity for its use in this new indication. Two key milestones were achieved by RTx in the fourth quarter of 2022: the first, a favorable pre-IND meeting with the FDA's Division of Cardiology and Nephrology, and second, the securing of an exclusive option with RFU to license the patents for this new indication. The clinical trial will assess the effects of administering EPO during CPR in adult victims of OHCA. The primary outcome will be 72-hour survival. Several additional outcomes will be assessed, including survival at 90 days and whether those who survive do so with adequate brain function. A positive result of the clinical trial will pave the way for FDA approval for clinical use and subsequent commercialization. "SCA is a deadly condition where little progress has been made and no therapies targeting reperfusion injury for cardiac resuscitation have come to the market," said RTx Chief Operating Officer Dr. Iyad Ayoub. "We are very encouraged by our FDA pre-IND meeting and the guidance provided." RFU Executive Vice President for Research Dr. Ronald Kaplan commended the progress made by RTx based on the internationally-recognized research conducted by the Resuscitation Institute. "It's our great hope," he said, "that this potential therapeutic solution for sudden cardiac arrest will save many lives in the U.S. and around the world." Find more information on RFU Helix 51 incubator companies and RTx Inc. Office of Marketing and Communications [email protected] SOURCE Rosalind Franklin University of Medicine and Science

导语：日常生活中，一喝酒就脸红的人不在少数。那么，喝酒脸红的原因是什么呢？其实，这是基因（ALDH2）突变造成的，这种突变会显著提高患冠状动脉疾病（CAD）的风险。全球约有8%的人携带这种基因突变，且主要集中于东亚人种，包括中日韩。约有36%的东亚人喝酒会脸红，因此被称为“亚洲红”。ALDH2造成的CAD并非无药可救，科学家发现可通过恩格列净进行预防和治疗。一喝酒就脸红：基因突变影响了酒精代谢 明明才喝一小杯，也没有醉的感觉，但就会满脸通红，感觉像是过敏，可能还会被朋友调侃怎么酒量这么差。其实，这种症状被称作酒精脸红反应（Alcohol flush reaction）或亚洲红脸症（Alcohol flushing syndrome，简称AFS），简称亚洲红脸（Asian flush）。AFS是酒精代谢过程中出现故障，导致出现“中毒”的一种表现。由于这种先天的不足，AFS人员应尽量少饮酒。图1 AFS酒精代谢过程（图源：生物探索编辑团队）一般人在饮酒后，酒精会被体内的乙醇脱氢酶（Alcohol dehydrogenases，简称ADH）分解成乙醛。乙醛会被乙醛脱氢酶（Aldehyde dehydrogenase 2，简称ALDH2）进一步分解成乙酸。在此过程中，产生的中间产物乙醛具有生物毒性，为一级致癌物。所幸身体里的ALDH2能够将乙醛代谢掉，转化为无毒的乙酸，并最终分解为二氧化碳和水。一喝酒就脸红的人就是缺乏ALDH2，而使乙醛在体内堆积，造成脸红、心跳加快、头痛和恶心反胃的症状。喝酒会脸红的人，除了脸红之外，颈部、肩膀甚至全身，也可能会发红。ALDH2是酒精代谢第二步中的关键酶，对于解毒有毒醛类至关重要。喝酒脸红的人携带ALDH2基因突变（ALDH2*2），该突变导致ALDH2基因上E504K位置的谷氨酸被赖氨酸取代，改变底物进入ALDH2催化活性位点，使ALDH2酶活性降低，无法快速分解乙醛。此外，ALDH2*2通过增加内皮细胞的氧化应激和炎症，导致人体血管功能受损，与多种神经疾病、心血管病、皮肤病、药物代谢异常和不同类型的癌症相关。ALDH2基因突变诱导内皮障碍，增加CAD风险 冠状动脉疾病（CAD）是一种由多种遗传和环境因素相互作用引起的复杂疾病，而饮酒是CAD的危险因素。尽管在对非亚裔个体的研究中乙醇不是导致CAD的主要因素，但东亚人种的高ALDH2*2携带，意味着它可能对亚裔有重大影响。因此，确定ALDH2*2和饮酒对CAD的综合影响，来制定预防策略对降低ALDH2*2携带者的CAD风险至关重要。就CAD而言，内皮细胞（EC）是血管壁的重要组成部分，通过调节血管张力和结构在维持心血管稳态中发挥关键作用。EC功能障碍与多种人类心血管疾病有关，是导致CAD的主要原因。ALDH2*2可增加血管炎症，从而与EC功能障碍相关。然而，ALDH2*2诱导的EC功能障碍的详细机制仍不清楚。1月25日，斯坦福大学研究团队在Science Translational Medicine上发表了题为“SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant ”的研究成果。该研究表明，导致喝酒后面部发红的ALDH2基因突变通过诱导EC功能障碍，增加CAD风险。此外，已获得FDA批准上市的药物SGLT2抑制剂Empagliflozin（恩格列净，2型糖尿病药物）能够预防和治疗ALDH2基因突变相关的EC功能障碍。图2 研究成果（图源：[1]）研究人员在日本生物银行的一项大型全基因组关联研究（GWAS）中发现，ALDH2*2是与CAD相关的最强的单核苷酸多态性之一；内皮功能的临床评估表明，携带ALDH2*2的人类参与者在轻度饮酒后表现出血管舒张功能受损；使用人类诱导的多能干细胞衍生的ECs（iPSC-ECs）和CRISPR-Cas9校正的ALDH2*2 iPSC-ECs，研究人员在体外模拟了ALDH2*2诱导的EC功能障碍，证明了氧化应激和炎症标志物的增加以及一氧化氮（NO）生成和血管形成能力的降低，且乙醇暴露进一步加剧了这种情况；随后发现，SGLT2i（如：恩格列净）可减轻ALDH2*2相关的EC功能障碍；对ALDH2*2敲入小鼠的研究进一步证明，恩格列净可减轻体内ALDH2*2介导的血管功能障碍；从机制上讲，恩格列净抑制Na+/H+交换器1（NHE-1）功能，并激活AKT激酶和内皮NO合酶（eNOS）通路，以改善ALDH2*2诱导的EC功能障碍。这些发现表明，鉴于内皮细胞在血管功能中具有关键作用，ALDH2*2携带者应谨慎饮酒，因为即使是极少量的饮酒也会损害其内皮功能。此外，恩格列净可通过抑制NHE-1活性并恢复AKT和eNOS信号传导，可能会降低该人群患CAD的风险。因此，从健康的角度来说，ALDH2*2携带者不适合酒桌上的觥筹交错。无论是对自己还是对他人，饮酒或劝酒行为都应当基于负责任的角度适可而止！责编|文竞择校对|乔维钧End参考资料：[1]Guo H, Yu X, Liu Y, et al. SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant. Sci Transl Med. 2023 Jan 25;15(680):eabp9952. doi: 10.1126/scitranslmed.abp9952. Epub 2023 Jan 25. PMID: 36696485. 本文系生物探索原创，欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载，须在正文前注明来源生物探索。 往期精选 围观人为什么活的累？Nature解密“卷王”根源：人类总是选择做加法解决问题 热文 为什么英美医生给新冠患者开Paxlovid的处方率这么低？ 热文 负面情绪催人老！研究发现：有效管理情绪可预防病理性衰老 热文面包还是爱情？饥饿雄性果蝇进食优先于求爱，Nature发现“饱暖思淫欲”根源 热文 爱的荷尔蒙：把大狮子变成小猫咪，总共分几步？ 点击“阅读原文”，了解更多~