Anji Pharmaceuticals, Inc.

今天头条讲了怎么用功能抗体拆解肿瘤微环境的六个环节——其中“减法”（细胞清除）正是回答“疗效到底依赖谁”的经典因果验证手段。这篇快读是另一条路径：治疗端不靠新的抗体药物，改从代谢侧入手——把肿瘤的脂滴抽干，用铁死亡把“冷”肿瘤烧热，让免疫检查点阻断（ICB）重新起效。 2026 年 6 月，Duke University 与山东省肿瘤医院合作团队在 Cancer Research上发表这项研究，主角是 DGAT1——催化甘油三酯合成最后一步的酶、一个已在代谢疾病领域走到临床阶段的“老”靶点。抑制它，肿瘤细胞的脂滴随之枯竭，进而引发脂质过氧化、线粒体损伤和 GPX4 枯竭，最终触发铁死亡，把“冷”肿瘤变成对 ICB 敏感的“热”肿瘤[1]。 一、老问题：铁死亡没有“临床级”诱导剂 铁死亡（ferroptosis）的概念提出至今已十四年[2]，“诱导铁死亡、为 ICB 增效”在机制层面已被反复验证[4-6]，却始终卡在一个朴素的问题上：RSL3、erastin、FIN56 这些经典诱导剂都是研究工具，进不了人体，铁死亡因此从未在临床上被真正检验过。这篇研究的思路是：与其从零开发新化合物，不如从已经进过临床的药物中寻找能诱导铁死亡的——他们选择了 DGAT1。 二、先看人：DGAT1 低表达，预后更好 作者先从公共数据库里的人源队列数据找线索。TCGA（The Cancer Genome Atlas，癌症基因组图谱）队列中，DGAT1 低表达的黑色素瘤、乳腺癌、结肠腺癌患者总生存显著更好；肺鳞癌呈同方向趋势，但未达统计学显著（P=0.12）。更关键的是，在三个独立的接受 ICB 治疗的黑色素瘤队列中（两个抗 PD-1、一个抗 CTLA-4），DGAT1 低表达同样稳定对应更长的生存（P 分别为 4.9×10-4、0.0046、0.023）[1]。 一个有趣的矛盾被作者如实呈现：TCGA 中 DGAT1 低表达肿瘤的 PD-L1 转录本更高，但在小鼠肿瘤细胞里，DGAT1 敲除并不能复现这一现象。作者坦承不知其机制，推测与人鼠微环境差异有关。 三、再看病：基因敲除与药物抑制，殊途同归 遗传学一侧：敲除 DGAT1 后，B16F10 黑色素瘤生长仅小幅延缓（6 只荷瘤小鼠中 4 只出现肿瘤消退），4T1 乳腺癌几乎不受影响，MC38 结肠癌的延缓也不显著——也就是说，单独抑制 DGAT1 的抗肿瘤作用有限。但联合抗 PD-1（InVivoPlus 级抗小鼠 PD-1，克隆 RMP1-14，100 µg 腹腔注射，第 7、10、13 天）后局面反转：原本对 ICB 不敏感的 4T1 与 MC38 均出现肿瘤退缩（单药抗 PD-1 与对照差异不显著），4T1 模型的肺转移负荷显著下降，原位 4T1 模型中同样观察到抑瘤与增敏[1]。 药理学一侧：两种临床阶段抑制剂验证了同一结论。PF-04620110 单用对 B16F10 生长无显著影响，联合抗 PD-1 则显著延缓进展、延长生存，在“极冷”的 LLC 肺癌模型中也观察到显著协同；pradigastat 联合抗 PD-1 在 B16F10 与 MC38 模型中复现了同样效果。而同家族的 DGAT2 抑制剂（PF-06424439）完全没有这一效应——作用是 DGAT1 亚型特异的[1]。 四、微环境为什么变“热” 单细胞测序（B16F10 肿瘤 CD45+ 细胞）显示，DGAT1 敲除肿瘤中 CD4+、CD8+ T 细胞与 NK 细胞比例显著上升，M1 样巨噬细胞富集，淋巴细胞激活通路整体上调；流式进一步确认 CD3+ T、CD8+ T、颗粒酶 B+与 IFNγ+ 的 CD8+ T、NK 细胞与巨噬细胞增多，BrdU 掺入显示瘤内 T 细胞增殖增强，而 Treg、γδT 与 PD-1+ T 细胞无变化。人群数据同向：黑色素瘤队列的 CIBERSORT 分析显示，DGAT1 低表达肿瘤中 CD8+T、NK 细胞更多，Treg 更少[1]。 但浸润增加不等于功能必需。作者随即用了头条介绍过的“减法”：分别在第 1、4、7 天腹腔注射抗 CD4（克隆 GK1.5）、抗 CD8β（克隆53-5.8）、抗 NK1.1（克隆 PK136），逐一清除对应细胞群。结果是明确的——清除其中任何一群，DGAT1 缺失带来的 ICB 增效即告消失：CD4+T、CD8+ T、NK 细胞缺一不可[1]。这为“疗效依赖谁”提供了直接的因果证据。 此外，DGAT1 缺失（或 pradigastat 处理）还上调了肿瘤细胞表面 MHC I 类分子，OVA 特异性 OT-1 T 细胞在共培养中对 DGAT1 缺失肿瘤的杀伤显著增强——肿瘤的“免疫可见性”与“免疫敏感性”同时提高。 五、机制链条：从脂滴到 GPX4 机制拆解环环相扣[1]：DGAT1 失活 → 脂滴形成受阻、甘油三酯下降 → 无法被酯化储存的多不饱和脂肪酸（亚油酸、花生四烯酸、EPA、DHA）游离累积，含 PUFA 的氧化复合脂质升高 → 脂质过氧化产物 MDA 上升 → 线粒体膜电位崩溃、ROS 暴发 → 抗氧化主力 GSH 与 GPX4（铁死亡最关键的“守门酶”[3]）相继枯竭 → 透射电镜下可见线粒体皱缩、碎裂的典型铁死亡形态。TCGA 数据与之吻合：DGAT1 表达与 GPX4、FTH1、SCD 等铁死亡抑制基因正相关，与 ACSL4、IREB2、NCOA4、BECN1 等促铁死亡基因负相关。 因果验证分三步完成：其一，脂滴形成抑制剂 triacsin C 能完整复刻上述全部表型；其二，铁死亡抑制剂 ferrostatin-1（Fer-1）可部分逆转线粒体损伤、回升 GPX4，并在体内部分抵消联合治疗的抑瘤与生存获益；其三，叠加铁死亡诱导剂 RSL3 后 MDA 进一步升高、疗效进一步增强，而 pradigastat 对已敲除 DGAT1 的细胞不再产生额外效应——支持其作用靶点确为 DGAT1。另外值得注意的是，作者在摘要中使用的是“铁死亡样表型（ferroptosis-like phenotype）”的措辞，为表述保留了余地。 六、转化视角：老药的第二种人生 DGAT1 抑制与铁死亡的关联此前已有两篇报道（Lee 等，Nat Commun 2024；Wang 等，Cell Death Discov 2025），但用于增敏 ICB 尚属首次。讨论部分的落脚点也在转化路径上：PF-04620110（辉瑞）与 pradigastat 都已有临床开发历史——前者因剂量限制性胃肠道反应（腹泻、恶心）中止了 I 期试验，后者在家族性乳糜微粒血症综合征等适应证中同样受腹泻困扰。作者认为，这些在非肿瘤适应证中限制开发的副作用，在肿瘤治疗情境下可能更易接受和管理[1]。 本栏补充：pradigastat 另以 ANJ908 为代号由安济药业（Anji Pharma）开发，功能性便秘适应证的 II 期概念验证试验已于 2022 年完成入组（中美 25 家中心），结果积极并计划推进 III 期；据公开临床注册信息（截至 2026 年 10 月，如有更新以注册平台为准），目前尚无任何 DGAT1 抑制剂进入肿瘤临床试验——论文提出的“老药新用”设想目前仍停留在临床前阶段。 七、编辑阅读笔记 这项工作的特点：选择了已有临床开发历史的 DGAT1 抑制剂，而非从零开发新化合物；遗传学与药理学两条路径互相印证；并用铁死亡抑制剂（Fer-1）与诱导剂（RSL3）做了双向验证。从工具角度看，这项研究也完整示范了功能抗体的两类经典用途——治疗性阻断（抗 PD-1）与机制验证（细胞清除），与本期头条“清除实验回答的是‘少了谁，故事就讲不下去’”可以对照阅读。 有待回答的问题：这一策略能否走向人体试验、如何筛选可能获益的人群（例如以 GPX4 水平或脂质过氧化产物作为候选标志物），原文尚未给出答案，有待后续研究。 本研究使用的 Bio X Cell 体内抗体用途产品克隆货号给药方案检查点阻断InVivoPlus   anti-mouse PD-1 (CD279)RMP1-14BP0146100 µg 腹腔，第 7/10/13   天同型对照InVivoMAb rat IgG2a   isotype control2A3BE0089同检查点阻断方案CD4+ T 清除InVivoMAb   anti-mouse CD4GK1.5BE0003-1100 µg 腹腔，第 1/4/7 天CD8+ T 清除InVivoMAb   anti-mouse CD8β (Lyt 3.2)53-5.8BE0223100 µg 腹腔，第 1/4/7 天NK 清除InVivoMAb   anti-mouse NK1.1PK136BE0036100 µg 腹腔，第 1/4/7 天 原文与引用信息 原文：Pan D, Jiao M, Zhu Y, Hu M, Li F, Yu J, Li CY. DGAT1 Inhibition Induces Ferroptosis and Enhances Cancer Immunotherapy Efficacy. Cancer Res. 2026;86(12):3026-3039. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-25-0840（开放获取） 背景文献： [2] Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell. 2012;149(5):1060-1072. DOI: 10.1016/j.cell.2012.03.042 [3] Yang WS, SriRamaratnam R, Welsch ME, et al. Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4. Cell. 2014;156(1-2):317-331. DOI: 10.1016/j.cell.2013.12.010 [4] Wang W, Green M, Choi JE, et al. CD8+ T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy. Nature. 2019;569(7755):270-274. DOI: 10.1038/s41586-019-1170-y [5] Liao P, Wang W, Wang W, et al. CD8+ T cells and fatty acids orchestrate tumor ferroptosis and immunity via ACSL4. Cancer Cell. 2022;40(4):365-378.e6. DOI: 10.1016/j.ccell.2022.02.003 [6] Bell HN, Stockwell BR, Zou W. Ironing out the role of ferroptosis in immunity. Immunity. 2024;57(5):941-956. DOI: 10.1016/j.immuni.2024.03.019 说明：本快读为对原文的客观转述与解读，未复制原文图表；“本栏补充”“编辑阅读笔记”为原文之外的信息，均已注明依据；对原文的转述如有偏差，以原文为准，也欢迎读者指正。该研究的体内实验使用了 Bio X Cell 的体内抗体（抗 PD-1、IgG2a 同型对照、抗 CD4、抗 CD8β、抗 NK1.1）；Bio X Cell 为本文发布方。如涉及临床决策，请以原始文献与专业指南为准。 END 杭州柏思迈尔生物技术有限公司成立于2015年，是一家集产品销售、技术推广、售后服务、技术开发等一体综合发展的高科技公司，业务范围涵盖浙江、江苏、江西、福建、安徽、湖北等省份。 杭州柏思迈尔生物技术有限公司以“诚实、诚恳、诚信”的价值观和“专业、优质、迅捷、快乐”的服务理念，全心全意地为用户服务，与区域内各大高校、医院、研究所、生物制药企业、政府实验室等生命科学、化工领域的用户建立了良好的业务关系，为科研行业提供更多优质化的服务。 杭州柏思迈尔线上商城于2023年1月1日正式上线，输入网址www.bio-smile.cn 即可精准查询柏思代理品牌产品信息，便捷下单，并能实时获取优惠政策，为您的实验提供便捷、高效、精准的服务。

昨日，2026年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，授予光遗传学领域三位科学家，光控神经细胞技术开启脑科学和神经调控治疗新纪元。行业方面，阿斯利康完成对Summit Therapeutics的20亿美元股权投资，加速依沃西PD-1/VEGF双抗全球开发；礼来与Gate Bioscience扩展合作，总金额超8.7亿美元靶向"难成药"蛋白。以下为详细梳理。 --- ▎今日速览 ● 行业重磅：2026年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，授予光门控离子通道和光遗传学领域三位科学家，多家中国公司布局光遗传学赛道 ● 跨国投资：阿斯利康完成对Summit Therapeutics的20亿美元股权投资，加速依沃西（ivonescimab）PD-1/VEGF双抗与ADC联合开发 ● 跨国合作：礼来与Gate Bioscience扩展合作，总金额超8.7亿美元，"分子门"技术靶向"难成药"蛋白 ● 临床进展：南京引光医药LBL-034获NMPA和FDA双批准IND，GPRC5D/CD3双抗用于复发/难治性多发性骨髓瘤 ● 临床进展：安济药业AJ-201进入III期关键试验，用于脊髓延髓肌萎缩症（SBMA/肯尼迪病） --- 一、法规监管 暂无。 二、行业动态 1. 2026年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，光遗传学三位科学家获奖，神经调控治疗开启新纪元 10月5日，瑞典卡罗琳医学院宣布，将2026年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家卡尔·戴塞罗思（Karl Deisseroth）、德国科学家彼得·黑格曼（Peter Hegemann）和格奥尔格·内格尔（Georg Nagel），以表彰他们在光门控离子通道和光遗传学方面的发现。光遗传学是一种利用光来控制特定神经元活动的技术，其核心是从绿藻中发现的光敏感通道蛋白（channelrhodopsin），可以实现毫秒级精度的光控神经细胞激活。该技术使科学家能够以前所未有的精度研究大脑如何形成记忆、情感和行为，为理解神经系统疾病的机制提供了革命性工具。光遗传学的临床转化正在加速，在视网膜色素变性、慢性疼痛、帕金森病、癫痫等领域已有多个光遗传学疗法进入临床阶段。中国多家公司已布局光遗传学赛道，包括中眸医疗（ZM-02用于视网膜色素变性，已进入全球临床开发）、博拓生物参投的健达九州（GA001光遗传学核心管线完成注册临床首例给药）等。 来源：诺贝尔奖官网、新华网、新京报、中国青年网、BioPharma Dive | 2026-10-05 2. 阿斯利康完成对Summit Therapeutics的20亿美元股权投资，加速依沃西PD-1/VEGF双抗全球开发 10月5日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布成功完成对Summit Therapeutics的20亿美元股权投资。阿斯利康以可转换优先股形式购买了Summit约108,955股股份。此次投资将加速依沃西（ivonescimab）的全球开发，这是一款潜在first-in-class的PD-1/VEGF双特异性抗体，由康方生物自主研发，Summit拥有海外权益。阿斯利康、Summit和第一三共将联合推进依沃西与Datroway（Dato-DXd，TROP2 ADC）等ADC药物在多种肿瘤类型中的联合治疗临床开发。此前，依沃西在HARMONi-2研究中头对头击败Keytruda，OS达30.8个月，成为全球首个在III期临床试验中击败K药的免疫疗法。此次20亿美元投资的完成，标志着依沃西的全球化开发进入加速阶段，PD-1/VEGF双抗与ADC的联合策略有望重新定义癌症治疗格局。 来源：阿斯利康公告、Summit Therapeutics公告、Nasdaq、EuropaWire、TipRanks | 2026-10-05 3. 礼来与Gate Bioscience扩展合作，总金额超8.7亿美元靶向"难成药"蛋白 10月5日，Gate Bioscience宣布与礼来（Eli Lilly）扩展研究和许可协议，新增一个未公开的药物靶点，并保留第二个靶点的选择权。扩展后的协议总潜在价值超过8.7亿美元，包括首付款、研究经费、开发和商业化里程碑付款以及销售提成。Gate Bioscience的核心技术平台是"分子门（Molecular Gates）"，旨在靶向传统上被认为"难成药"的致病蛋白。该技术通过设计小分子"分子门"来控制致病蛋白的功能，其CEO将其比喻为"门口检查身份证的保安"。传统药物通常需要找到蛋白上的结合位点，但许多致病蛋白缺乏合适的药物结合位点。Gate的"分子门"技术可以通过去除致病蛋白来触及传统上无法成药的靶点。礼来与Gate的初始合作于2025年7月宣布，初始金额为8.56亿美元，此次扩展反映了礼来对Gate平台技术的高度认可。 来源：Gate Bioscience公告、GlobeNewswire、Fierce Biotech、BioSpace、Boursorama | 2026-10-05 4. 南京引光医药LBL-034获NMPA和FDA双批准IND，GPRC5D/CD3双抗用于多发性骨髓瘤 10月5日，南京引光医药（Leads Biolabs）宣布，其在研创新药LBL-034的临床试验申请（IND）已同时获得中国国家药监局（NMPA）和美国FDA的批准。LBL-034是一款靶向GPRC5D/CD3的双特异性抗体，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。该研究是一项首次人体、单臂、多中心、开放标签的剂量递增研究。GPRC5D是多发性骨髓瘤的热门靶点，在骨髓瘤细胞表面高表达，且表达水平与BCMA相当或更高。靶向GPRC5D的双抗和CAR-T细胞疗法正在快速发展，为BCMA靶向治疗失败或复发的多发性骨髓瘤患者提供新的治疗选择。南京引光医药是一家专注于创新生物药研发的中国Biotech，LBL-034是其管线中首个同时获得中美双IND批准的候选药物。 来源：南京引光医药公告、Clival | 2026-10-05 5. 安济药业AJ-201进入III期关键试验，用于脊髓延髓肌萎缩症（SBMA） 10月5日，安济药业（Annji Pharmaceutical）宣布，其在研药物AJ-201已进入III期关键临床试验（ROMA-KD研究），用于治疗脊髓延髓肌萎缩症（Spinal and Bulbar Muscular Atrophy，SBMA，又称肯尼迪病）。SBMA是一种罕见的X连锁遗传性神经退行性疾病，由雄激素受体基因突变引起，主要影响男性，表现为进行性肌肉无力和萎缩，目前尚无获批的疾病修饰疗法。AJ-201是一款具有全新作用机制的候选药物，此前在II期临床试验中显示出积极的疗效和安全性信号。此次III期试验的启动，标志着AJ-201的全球开发进入关键阶段，若成功有望成为全球首个获批用于SBMA的疾病修饰疗法。 来源：安济药业公告、BioSpace | 2026-10-05 写在最后 今日动态的核心主线是"基础科学突破引领产业方向"：2026年诺贝尔生理学或医学奖授予光遗传学领域，标志着这一革命性技术从基础研究走向临床转化的黄金期，光遗传学在视网膜色素变性、慢性疼痛、神经退行性疾病等领域的治疗潜力正在加速释放，中国企业已在该赛道积极布局。同时，中国创新药的全球化进程持续加速，阿斯利康20亿美元投资Summit推动依沃西全球开发、南京引光医药双抗获中美双IND批准，均反映出中国创新药在全球医药创新生态中的地位日益提升。 以上信息来源于公开渠道，仅供参考，不构成投资建议。

▲3月6-7日上海长三角新药创新者峰会扫码免费报名 注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 药融圈获悉：减肥领域新药公司Metsera由Population Health Partners和ARCH Venture Partners创立于2022年，总部在美国纽约。2024年4月份，完成的2.9亿美元融资。 连续融资：上个月，2024年11月13日，Metsera完成2.15亿美元新一轮B轮融资。本轮融资由Wellington Management和Venrock Healthcare Capital Partners领投；Fidelity、Janus Henderson Investors、T.Rowe Price Associates和T.Rowe Price Investment Management、Viking Global Investors、Deep Track Capital、RA Capital Management新投资者参与了本轮融资。现有Metsera的投资者包括ARCH Venture Partners、Alpha Wave Ventures、GV、SoftBank Vision Fund 2、Newpath Partners、SymBiosis等同样参与本轮。 公司的CSO 和 转化医学负责人等则是创业老兵，此前在安济药业：安济药业（Anji Pharma）是一家新兴的全球医药公司，由时任首席执行官Brian Hubbard博士创立。他曾在博德研究所、默克、诺华和千年制药等公司领导药物研发。安济药业的联合创始人还包括：首席医学官Dan Meyers博士，曾设计和领导了40多个临床试验；华人首席科学官Mike Serrano-Wu博士，参与研发了daclatasvir、pradigastat和其他5个已进入临床试验阶段的候选药物分子。2022年10月19日，安济药业和Population Health Partners正式宣布达成战略合作。 ▲ Metsera CEO Clive Meanwell Metsera的核心产品MET-097正在进行1/2期试验，本品是一种新型的、偏向的、每月一次注射的GLP-1 候选分子；MET-233i是一种超长效胰淀素类似物（amylin）；其他还有口服GLP-1 肽类MET-002；MET-034i，一种超长效HALO™脂化GIP RA新药；还包括胰岛淀粉样肽/降钙素双重受体激动剂（DACRA），单分子GGG等等。公司拥有一整套 营养刺激激素（NuSH）类似肽库用于候选药物开发。 ▲https://pharma.bcpmdata.com/database/24/detail/441/mb94LZMBlWZ1TLUOcEWj 2024年9月，MET-097的一期临床数据披露：MET-097实现380小时的半衰期，将可用于每月给药方案；1.2mg剂量组下，患者治疗5周后（36天）减重7.5%；最后一次停药后4周减重幅度扩大至8.1%，提示药效保持时间与潜在的超长半衰期相符合。 体重管理，合理健康减重 2024年10月，Metsera宣布与 Amneal Pharmaceuticals 建立供应链领域合作关系；据悉这家美国上市公司 Amneal 将成为 Metsera 在包括美国和欧洲在内的发达市场的“首选供应合作伙伴”。Amneal 还将拥有在一些新兴市场商业化 Metsera 产品的权益许可。 参考： NMPA/CDE 药融云数据，www.pharnexcloud.com；改名后为摩熵医药数据； FDA/EMA/PMDA； 相关公司公开披露； https://www.businesswire.com/news/home/20240924023447/en/Metsera-Reports-Highly-Competitive-Results-from-Ongoing-Trial-of-Novel-Potential-Once-Monthly-Injectable-GLP-1-Receptor-Agonist-MET-097； https://metsera.com； https://endpts.com/the-endpoints-11-2024-winners-big-bets-on-ai-new-frontiers-in-editing-a-neuro-renaissance-and-chinese-chemistry/； https://amneal.com/；等等。   本文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐。