Anji Pharmaceuticals, Inc.

MCL1 基因在癌症中经常发生扩增，这赋予了肿瘤对当前标准治疗的耐药。因此，MCL1 是一个有吸引力的抗癌靶点。这里，分享由 Trueline Therapeutics 、拜尔医药、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所等合作开发的一款 MCL1 抑制剂，其设计及临床前研究发表于近期的 Nature Cancer。BRD-810 是一款高效的选择性 MCL1 抑制剂，其关键设计原理是快速全身清除，以尽可能减少与 MCL1 抑制相关的毒性。BRD-810 在体外 4 小时内快速诱导细胞杀伤，但在 4 小时窗口内，即使在超药理学浓度下，对人诱导多能干细胞来源的心肌细胞中的细胞活力或肌钙蛋白 I 释放没有影响。尽管 BRD-810 在血浆中的停留时间很短，但 BRD-810 在血液和实体瘤模型中仍具有体内药效。总的来说，临床前数据支持这样的假设：用 BRD-810 短期抑制 MCL1 可以诱导肿瘤细胞凋亡，同时保持可接受的安全性。因此，BRD-810 将进行人体临床试验。 1.  背景介绍 对程序性细胞死亡的抵抗（细胞凋亡）是癌症的一个标志。每个正常细胞都有能力感知外在和内在的应激信号，并维持促凋亡和抗凋亡因子的适当平衡，最终决定细胞的生或死。在恶性细胞中，Bcl-2 蛋白家族发挥着核心作用，而 MCL1 作为该蛋白家族的关键抗凋亡因子之一，已被确定可促进异常细胞存活。 与其他抗凋亡 Bcl-2 家族成员一样，MCL1 通过与促凋亡效应蛋白（包括 BAK、BAX 或 BOK）以及 BH3 激活蛋白（如 BIM、PUMA 或 NOXA）紧密结合来防止癌细胞死亡。未结合的促凋亡效应蛋白通过在线粒体外膜上形成孔来启动细胞死亡信号级联，导致线粒体外膜电位破坏，并将 Ca2+和细胞色素c释放到胞质。这会引发不可逆的 Caspase 激活和蛋白酶水解级联，最终导致细胞死亡。除了其抗凋亡作用外，MCL1 的 N 端截短亚型还位于线粒体内膜，促进三磷酸腺苷 (ATP) 的产生，保护线粒体能量转导并确保线粒体稳态。 MCL1 的功能和表达在转录、转录后、翻译和翻译后水平上受到严格调控，使其成为半衰期较短的蛋白质，因此需要不断补充。同时，MCL1 是所有癌症中过度表达程度最高的病理蛋白之一，包括肝癌、乳腺癌、非小细胞肺癌 (NSCLC)、尿路上皮癌、胰腺癌以及胰腺癌中的实体瘤恶性肿瘤；以及血液肿瘤，包括急性髓系或慢性淋巴细胞白血病、和非霍奇金淋巴瘤。MCL1 的过度表达通常与不良预后有关，以及对放射治疗和化疗的耐药。有趣的是，MCL1 也被证明还可以介导对靶向治疗的耐药，包括常用的 BRAF 抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂 和多激酶抑制剂。 由于这些特性，MCL1 成为癌症治疗的一个非常有吸引力的靶点。MCL1 的抑制已被证明可以恢复对各种药物的敏感性。最近开发了多种 MCL1 的抑制剂，目前正在早期临床试验中进行研究。 不同结构类别的代表性Mcl-1抑制剂的结构，药效和共结晶。 在过去的5−10年中，在（专利）文献中披露了各种有效的、选择性的Mcl-1抑制剂，一些化合物达到临床开发，尽临床结果喜忧参半和存在毒性。抑制Mcl-1功能需要阻断蛋白−蛋白相互作用，大多数开发的抑制剂都是相当大的分子，许多特性如Log P、PSA和MW位于“non-Lipinski”超过五规则（bRo5）区域。上图 显示了这些复杂分子的化学空间，显示了过去十年中报道的具有代表性的抑制剂选择。 由于MCL1抑制剂导致肌钙蛋白水平升高，存在潜在心脏毒性的担忧，一些项目的临床开发已经放缓或停止。组织特异性 MCL1 敲除模型导致线粒体呼吸功能障碍和心肌收缩力丧失，从而证明了 MCL1 与心肌疾病之间的联系。最近还报道了 MCL1 在调节心肌细胞脂肪酸氧化方面的新作用。以及对人诱导的多能干细胞 (hiPS 细胞) 衍生的心肌细胞的体外研究表明，长期暴露于各种 MCL1 抑制剂会破坏线粒体形态，并最终损害心肌细胞功能。综上所述，长期暴露 MCL1 抑制剂可能会导致靶向心脏毒性，因此需要一种有效的 MCL1 抑制剂，其暴露量足以诱导肿瘤细胞凋亡，但半衰期足够短，以缩短心脏毒性时间。例如，艾伯维的选择性 MCL-1 抑制剂 ABBV-467在肿瘤模型中有效，但与患者心肌肌钙蛋白(troponin I) 增加有关。 大环 MCL-1 抑制剂 ABBV-467 基于结构的设计总结: 1.  BRD-810 结合 MCL1 的 BH3 口袋 BRD-810 在药物化学研发项目中被鉴定出来，该研究的目标是平衡大环类 MCL1 抑制剂的细胞效力和体内清除率。图1a 总结了此次优化工作中的三种关键化合物。在HTRF 测定中，该化合物可与人 MCL1 蛋白可逆结合，并阻断 MCL1 与仅 BH3 蛋白 Noxa 衍生的肽之间的相互作用，IC50= 1.7 nM（化合物1）。此外，与其他抗凋亡蛋白（例如 Bcl- XL和 Bcl-2）相比，该化合物类别对 MCL1 表现出选择性，因为没有一个关键化合物影响其他 Bcl-2 家族成员与其各自的 BH3 蛋白的相互作用。与广泛的酶、受体和离子通道组相比，亦没有表现出明显的脱靶结合（PanLabs SafetyScreen panel）。从 化合物1 开始进行先导化合物优化，通过向吲哚和萘部分引入卤素取代基，使 MCL1 蛋白结合亲和力提高了 20 倍（化合物2，解离常数Kd = 1.2 nM）。通过引入与大环氧原子相邻的吗啉代乙基侧链的化合物的细胞效力显著增强，被命名为 BRD-810 （未结合的 IC50 (IC50u) = 0.3 nM） 。 图 1：BRD-810 是抗凋亡蛋白 MCL1 的有效且选择性抑制剂 该药物化学项目受益于先前描述的晶体学平台，通过生成经实验证实的 >50 独特化合物的结合姿势，以指导迭代设计和测试。晶体结构表明，BRD-810 占据了 MCL1 的 BH3 结合口袋（图1b），具有明确的电子密度和缺乏与对称相关蛋白质分子的相互作用。萘环深深嵌入主要由 M250 的运动产生的诱导结合袋中，氟原子位于该袋的底部。BRD-810 羧酸酯通过双齿氢键与 R263 结合，并通过水介导的氢键桥与 T266 结合。BRD-810 的附加吗啉基团针对螺旋 3 进行包装，主要涉及 G230、M231 和 K234。 除了与化合物2相比细胞效力高出十倍之外，BRD-810 在对大鼠静脉内给药后被更快地清除，BRD-810 的平均停留时间 (MRT) 为 0.3 小时，而化合物2的平均停留时间 (MRT) 为 0.6 小时。总的来说，这些发现表明 BRD-810 可以有效且选择性地阻止促凋亡蛋白与 MCL1 结合，然后再从系统中快速清除。 2. BRD-810 触发癌细胞凋亡  为了研究 BRD-810 抑制细胞中 MCL1 和促凋亡蛋白复合物结合的潜力，作者开发了一种定量 ELISA 测定法。该测定测量了 BRD-810 剂量增加和不同暴露时间点下天然 MCL1 蛋白与 BAK 或 BIM 蛋白的相互作用。BRD-810 的短期处理（最早 15 分钟）以剂量依赖性方式阻断 MCL1 与 BAK 的相互作用（图1c），并且 BRD-810 破坏 MCL1-BAK 复合物所需的 IC50计算出细胞平均为 1.2 nM。相比之下，BRD-810 对 MCL1-BIM 复合物的破坏明显具有剂量和时间依赖性（图1d ），并且需要更长的暴露时间才能完全破坏复合物，这反映出 BIM 在 MCL1 蛋白上的靶标停留时间较长。当细胞暴露于浓度不断增加的 BRD-810 时，免疫共沉淀分析显示出类似的复杂破坏动力学。 接下来，研究了 MCL1 和促凋亡蛋白复合物破坏的下游细胞效应。用增加浓度的 BRD-810 处理乳腺癌细胞系 HMC1-8 会激活 caspase 3 并诱导细胞死亡。这些效应呈剂量依赖性，并且发生在相当浓度的 BRD-810 下（EC50 = 66 nM) 激活 Caspase， 并抑制细胞生长(IC50 = 63 nM)(图1e,f）。BAX和BAK的敲除可保护细胞免受 BRD-810 介导的细胞凋亡和细胞杀伤的诱导。这表明BRD-810诱导的细胞死亡确实是通过激活细胞内在凋亡途径的靶向机制发生的（图1e，f）。 为了证明 BRD-810 在完整细胞中的 MCL1 特异性，测量了已知与 MCL1 或 Bcl-XL相关的DLBCL 肿瘤细胞系中的 caspase 激活和生长抑制。用增加剂量的 BRD-810 处理 SU-DHL-5 和 SU-DHL-10 细胞（MCL1 依赖性细胞系）可产生强效（半胱天冬酶 EC50激活和 IC50细胞生长抑制 < 10 nM）和快速（在〜4小时内）诱导细胞凋亡，而在Bcl-XL依赖性细胞系（例如SU-DHL-4细胞）中，仅在浓度高>600倍时观察到细胞凋亡。总之，这些研究结果表明 BRD-810 是一种选择性 MCL1 抑制剂。 3. BRD-810 敏感性候选生物标志物 为了全面评估 BRD-810 的抗增殖活性，使用了一种称为 PRISM 的快速、高通量多重筛选。PRISM 方法能够对代表 32 种不同癌症谱系的 700 多种细胞系进行筛选。在多种实体和血液癌症模型中观察到BRD-810以亚微摩尔浓度的抗增殖活性，包括乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、肉瘤、淋巴瘤和白血病（图 2a）。编码 Bcl-X 的BCL2L1 水平较低和高水平的BAK表达与 BRD-810 诱导的功效相关性最强，其中BCL2L1与BAK mRNA 水平的比率在所有细胞系中提供了最佳的相关性（图2b）。 图 2：BRD-810 在体外对多种癌症类型具有抗癌功效。 将 BRD-810 与其他已进入临床试验的 MCL1 抑制剂进行了比较。在 MCL1 和其他 Bcl-2 家族抑制剂类别中，克服与血浆蛋白的非特异性结合是一个主要的设计挑战，并且在结构不同的 BH3 模拟物之间观察到了广泛的蛋白质结合。在 PRISM 筛选中对一系列血液学和实体瘤癌症类型鉴定为 BRD-810 敏感的细胞系，并用 MCL1 抑制剂 BRD-810、AZD5991、AMG176 或 S64315 处理，以评估它们在抗增殖 IC 50值。PRISM 筛选出的所有细胞系确实对 MCL1 抑制剂敏感，并且 BRD-810 是测试的细胞系中最有效的 MCL1 抑制剂。 4. BRD-810 的细胞杀伤动力学 接下来，研究了 BRD-810 诱导的细胞杀伤的时间和剂量依赖性。这一点很重要，因为理想的 MCL1 抑制剂将提供足够的暴露来诱导 MCL1 依赖性肿瘤细胞死亡，但不会超出此范围，以便最大限度地减少靶向毒性。用不同浓度的 BRD-810 处理 MCL1 依赖性细胞系 5 分钟（表示为 0 小时）、1 小时、3 小时、6 小时或 24 小时，然后彻底清洗以去除细胞中的化合物。在24小时时间点测定抗增殖IC50值 (图3a)。在暴露持续时间为 1 小时或更短的情况下，大多数细胞系的 IC50u 远高于 10 nM，表明短期暴露需要大量 BRD-810 才能诱导有效的抗增殖作用。然而，暴露 3 小时后，癌细胞死亡严重，所有 MCL1 依赖性细胞系的 IC50u 值均低于 10 nM。重要的是，暴露时间超过 6 小时和长达 24 小时不会带来额外的好处。该结果表明约 4 小时的暴露足以杀死 MCL1 介导的肿瘤细胞，进一步暴露可能主要导致毒性而不是功效。 图 3：BRD-810 诱导的杀伤动力学表明，短期 1 小时覆盖足以诱导体内抗肿瘤功效。 5. BRD-810 的体内药效 根据体外鉴定的快速细胞杀伤动力学，作者假设高清除率 MCL1 抑制剂能够启动细胞凋亡并发挥体内功效。BRD-810 的药代动力学特征揭示了其快速清除，在小鼠中的半衰期为 0.6 小时（图3b），这转化为人类半衰期为 1.1 小时。为了表征 BRD-810 在体内的药效学作用，移植了 MOLP-8 多发性骨髓瘤细胞的小鼠注射了单剂量 6、12.5、25 或 50 mg·kg -1的 BRD-810，然后进行肿瘤活检在1、3、6、24、48和72小时，以允许测量裂解的caspase3水平作为细胞凋亡的指标（图3c）。BRD-810 静脉注射后 1 小时至 6 小时，所有剂量的裂解 caspase 3 水平均可检测到，这表明细胞凋亡的快速诱导，即使在化合物被肝胆转运系统从血浆中清除后，细胞凋亡仍持续存在。最大caspase诱导发生在 BRD-810 注射后约 3 小时，并且该时间依赖性在所有测试剂量中均相似。然而，caspase3的激活程度以剂量依赖性方式增加至25 mg·kg -1 ，并且在25至50 mg·kg -1之间相似，表明实现了最大的功能效果。 接下来评估了 BRD-810 在相同 MOLP-8 肿瘤模型中的抗肿瘤功效（图3d）。每周一次的 BRD-810 给药导致肿瘤生长的剂量依赖性抑制，同样在 25 mg kg -1时达到最大效果。与大多数 MCL1 抑制剂一样，BRD-810 不抑制小鼠 Mcl1；因此，无法在小鼠中评估 BRD-810 的靶向毒性。然而，作为脱靶毒性的一种衡量标准，我们观察到每周一次给药后对体重没有影响（图3e）。 为了了解 BRD-810 在不同癌症中更广泛的单药潜力，研究了 BRD-810 在两种血液学模型和两种实体瘤异种移植模型中的功效。在快速生长的多发性骨髓瘤异种移植模型AMO-1中，低至12.5 mg·kg -1的单剂量BRD-810在12天内诱导完全反应（图4a ）。在 SU-DHL-10 DLBCL 异种移植模型中，每周一次的 25 mg·kg -1剂量与每两周一次的 50 mg·kg -1剂量，发现较低频率、较高剂量的 BRD-810 导致肿瘤消退时间延长（图4b ）。 图 4：BRD-810 在血液学和实体瘤异种移植模型中的体内功效。 对于实体瘤异种移植模型，选择SNU398（肝脏）和A-427（NSCLC）肿瘤模型作为代表性实体瘤恶性肿瘤。用两次连续的30 mg·kg -1 注射（间隔2小时）处理异种移植小鼠，以在每个细胞模型中实现未结合IC 50的所需4小时覆盖。给药 2 天间隔 5 天的方式，BRD-810 在 SNU398 肝癌模型中显示出与标准护理（瑞格非尼）相当的疗效（图4c ）。对NSCLC模型A-427使用相同的治疗方案，发现BRD-810比标准化疗药物顺铂和依托泊苷的组合更大程度地引发强烈的肿瘤消退（图4d ）。 鉴于 MCL1 在促进对常规和靶向治疗产生耐药性方面的作用，还研究了 BRD-810 在难治性治疗中的抗肿瘤作用，无论是作为单一药物还是与标准护理相结合。在急性髓性白血病（AML）的THP-1模型中，Bcl-2抑制剂venetoclax和阿糖胞苷均未显示出明显的单药疗效（图4e ），与难治性AML患者的临床经验非常相似。相比之下，每周给药 50 mg·kg -1 BRD-810 在单一疗法中具有强大的抗肿瘤作用。当与阿糖胞苷联合使用时，BRD-810 的疗效得到改善，治疗后 2 周内没有观察到肿瘤生长。虽然其他人之前已经确定 Venetoclax 单一疗法会诱导 MCL1 表达并产生耐药性，但 BRD-810 和 Venetoclax 的组合具有协同作用，能够在所有动物中引起完全缓解，在治疗后的 4 周内没有肿瘤复发。在 MV-4-11 异种移植小鼠中也观察到类似的功效，其中 BRD-810 与氮胞苷或维奈托克的组合即使在治疗停止后也能显着改善总体生存率。 6. BRD-810 对心肌细胞的影响小 根据 MCL1 抑制剂的早期临床经验，记录 MCL1 抑制剂对正常心肌细胞的影响非常重要。研究指出了 MCL1 在心肌细胞功能中的重要作用，并且使用 BH3 模拟物的体外研究表明，长期暴露后，hiPS 细胞衍生的心肌细胞的存活率受损。因此，评估了 BRD-810 对 hiPS 细胞衍生的心肌细胞的影响，重点关注 BRD-810 在人体中的预期暴露时间。hiPS 细胞衍生的心肌细胞用 1 µM 阿霉素(对照)或两个剂量水平的 BRD-810 处理 72 小时。Caspase 激活被测量为细胞凋亡的指标，细胞活力的三个标记物（ATP 水平、乳酸脱氢酶（LDH）释放和细胞核计数）和心脏损伤的组织特异性标记（肌钙蛋白 I，troponin I）也被测量（图5a-e ）。 图 5：BRD-810 对 iPS 细胞来源的心肌细胞的影响。 相比之下，根据心脏毒性的五种测量方法中的任何一种，暴露于 0.1 µM 甚至 1 µM BRD-810 4 小时都不会导致心肌细胞毒性（图5a-e ）。这一结果表明，通过将暴露时间限制为发挥功效所需的最短时间，可以进一步扩大 BRD-810 等 MCL1 抑制剂的治疗窗口，并且具有快速清除曲线的化合物可能最好地实现这种瞬时抑制。 为了进一步探讨 BRD-810 的心脏安全性，在犬类体内进行了短期剂量研究。犬类动物 MCL1 与人类 MCL1 高度相似，犬被输注药物 4 小时，以产生足以在多种小鼠肿瘤模型中发挥体内功效的 BRD-810 血浆水平，剂量为 3、8 和 15 mg·kg -1 ，分别相当于体外细胞培养物浓度 0.5 、 1 和 2 µM。这种 4 小时的输注每周重复一次，总共 4 周，并在研究结束时测量肌钙蛋白 I 水平。在中剂量或高剂量的任何狗的血液中均未检测到肌钙蛋白 I。在低剂量组中，仅在犬类的三个重复测量之一中观察到肌钙蛋白I轻微升高。总体而言，短期暴露于 BRD-810 是抑制 MCL1 的可行治疗方法。 除了心肌肌钙蛋白测量之外，还进行了心电图检查，以证明重复给药 BRD-810 对关键心电图参数（PR、QRS、QT 和计算的 QTcV 间期）或心率没有影响（图6b-f ）。此外，在 4 周重复剂量研究结束时分析了尸检后所有犬类的心脏组织（图6a ）。与血液中肌钙蛋白 I 水平不存在增加相一致，心脏组织的组织病理学分析显示，BRD-810 治疗后没有心脏组织损伤的证据。总体而言，短期输注 BRD-810 不存在心脏毒性，表明其独特的药代动力学特征适合临床研究。 图 6：反复接受 BRD-810 治疗的犬类心脏组织的组织病理学分析和心电图分析。 7.  讨论 考虑到最近 MCL1 抑制剂早期临床开发过程中心脏安全信号的报道，以及 MCL1 在正常心肌细胞中的功能，关键问题是 MCL1 的抑制是否可以安全地用于癌症治疗。在这里，介绍 BRD-810，一种快速清除的 MCL1 抑制剂，在血液学和实体瘤癌症模型中具有强大的抗肿瘤功效。与其他临床阶段的 MCL1 抑制剂相比，BRD-810 与 MCL1 的 BH3 沟结合并阻断促凋亡蛋白的隔离，从而在 MCL1 依赖性细胞系中快速诱导 caspase 激活，具有更优异的效力。 重要的是，尽管在血浆中的停留时间很短，但 BRD-810 的单次注射足以超过血液癌和实体癌体内模型中的抗凋亡阈值，并早在最初的 24 小时内就导致了可测量的肿瘤体积减小。由于细胞凋亡是不可逆的，因此不需要长时间暴露于 MCL1 抑制剂即可有效减少肿瘤。短暂的 MCL1 抑制，可以最大限度地减少 MCL1 靶向疗法的潜在靶向毒性。4 小时的 MCL1 抑制足以将 MCL1 依赖性细胞推向不可逆的凋亡路径，而不会严重损害其他细胞（包括心肌细胞）的活力。因此，BRD-810 这样能迅速从体循环中清除的 MCL1 抑制剂将在人体中进行验证。 参考：https://www.nature.com/articles/s43018-024-00814-0#Sec25 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

生物行业寒冬愈发凛然，可物极必反，连续不断的爆雷、出清，剔除了那些影响行业可持续发展的“泡沫”后，以头部药企为冲锋队、以新一代创新药企为后备军的梯队格局，渐渐显露了出来。三年前，E药经理人携手全球领先的专业信息服务提供商科睿唯安联合，在“中国医药创新企业100强”榜单（以下简称“创新100”）的基础上，隆重推出了子榜单——“中国医药创新种子企业100强”（以下简称“种子100”）。两者交相辉映，更为全面真实地反映中国医药创新的现状和未来。“种子100强”延续了“创新100强”的基本研究框架，是以创新根基、创新过程、创新成果为主要评价体系，基于科睿唯安Derwent Innovation专利数据及Cortellis™竞争情报和临床试验数据，通过对授权专利数量和专利施引总量、在研临床试验数量、获批与上市新药数量指标进行数据化处理，从5000多家中国药企中遴选而来。它们的共同特点是：大多成立时间不长，以Biotech公司为主，拥有独特的创新产品（技术），尚未登陆资本市场，不为大众所熟知，但俨然已经成为中国医药创新强大的后备军。每一年，这份榜单都有所变化。而今年，能在寒冬存续下去、并保留创新火种的企业们，不光都拥有一份完善的价值观和方法论，更昭示着中国医药产业的新生。以下为“中国医药创新种子企业100强”榜单：通过对本届“种子100”的深入分析，我们有三大发现：一，中国医药创新“年轻化”趋势进一步深化，“18后”开始崭露头角；二，传统企业不甘人后，持续创新迭代；三，肿瘤领域霸主地位依旧稳固，各种疗法“百花齐放”。医药创新呈现显著“年轻化”趋势“18后”开始崭露头角过去10年，中国新成立了数千家生物科技公司，其中，以百济神州、信达生物、再鼎医药等为代表的一批新贵率先尝到创新药的红利。强势挑战着中国医药行业的“旧秩序”。随后，政策和资本都给创新药行业释放出了大量利好，让越来越多创新药企迅猛跨入到了“种子100”行列。从榜单来看，若以2018年4月香港联合交易所在主板上市规则中新增第18A章《生物科技公司》，允许未有收入、未有利润的生物科技公司提交上市申请为时间节点来划分，本届“种子100”中有近20%的创新药企成立于2018年之后，当然，不能说它们的成立就是受了18A红利的刺激，但中国医药创新呈现出了越发显著的“年轻化”趋势，也是板上钉钉的事实。这些“新生代”们各自有着不同的专长，要么有独家技术，要么有创新的商业模式，要么有强大的业务拓展能力，能够迅速为自身的研发管线找到BD出口。以成立于2019年的礼新医药为例，其在license-out方面取得了连续进展。2022年，与美国肿瘤精准疗法公司Turning Point针对Claudin 18.2创新抗体偶联药物（ADC）LM-302达成海外独家授权合作；今年5月，又宣布将旗下已获批进入临床阶段的ADC药物GPRC5D的研究、开发和商业化的独家全球许可授予阿斯利康。成立于2018年，聚焦于癌症、病毒感染和自身免疫疾病的小分子新药研发的征祥医药在寒冬中则选择了拥抱国内老牌传统药企。9月18日，济川药业宣布以自有资金6000万元认购征祥医药股份，交易完成后，济川药业持有征祥医药3.4052%的股份。这是继今年8月5日双方达成一次独家BD合作协议后的进一步深度合作。许多“新生代”取得了远超过很多老牌公司的高估值，它们的优势，在于拥有众多高质量创新专利；而劣势是，大部分管线依然处于早期研发阶段，涉及的细分技术方向都相对前沿，缺乏商业化能力，寒冬中需要进一步降本增效，并寻求资本的支持。传统企业持续创新迭代人们总习惯于把创新当作年轻人的“专属”，可事实上，传统企业也在不断蜕变，并拿出了越来越多的创新成果。原因不难理解，传统企业们本就拥有更强大的商业化团队、更完善的政产学研医配合思路、更深厚的资金储备，需要改变的往往只是管理理念和研发重点。榜单上，若以2009年“新医改”推行来划分，本届“种子100”中有高达30%以上的企业成立于2009年之前，其中有些甚至还拥有颇为悠久的历史，例如资格最“老”的苏中药业始建于1972年，致力于中药现代化的实践，同时也在心血管、肿瘤等治疗领域以临床需求为导向，拓展具有特色的仿创结合的化学药物的研究与开发，今年以35个IP1授权专利数量、66个IP2 DPCI施引总数入选榜单。成立于1988年的成都地奥集团是一家集天然药物、合成药物、基因工程药物为一体的大型骨干制药企业，以“第一家中成药进军海外的破冰者”知名。今年，其以6个活跃药物、37个IP1授权专利数量、35个IP2 DPCI施引总数入选榜单。一些企业的前身是国家科研院所。比如云克药业的前身就是中国核动力研究设计院成都同位素应用研究所，2001年改制成立，目前在国内核素治疗药品供应上处于领先地位；天津药物研究院始建于1959年，是原国家医药管理局直属的全国综合性医药科研单位之一，2002年改制成立，就在前不久，其自主研发的1类创新药泰普格雷片脑卒中适应症获批了II期临床。还有远大生命科学集团，其重要组成部分四川远大蜀阳药业有限责任公司的前身是成都蜀阳制药厂，成立于1985年，更早时候是1969年创办的成都军区后勤部血浆所，1998年移交成都市政府，2001年由中国远大集团公司全资收购。如今的远大生命科学集团在血液制品的基础上延伸开去做创新药研发，取得了一系列成果。这些企业能够穿越数个周期，持续创新迭代，不光是因为“内功”深厚，敢于破旧迎新，也凸显出了宏观环境的残酷：2015年药物创新制度改革之后成立的药企，许多难免被资本所“催熟”，还来不及建立起完整的商业闭环，寒冬里被传统药企迎头赶上亦属情理之中。肿瘤领域霸主地位依旧稳固各种疗法“百花齐放”前几年，最受投资人青睐的新技术是细胞基因疗法（CGT疗法）。相关数据显示，自2015年开始，中国CGT疗法的临床试验数量增长快速，2015-2020年间，累计开展了约250项CGT临床试验，数量仅次于美国，年复合增长率超过60%，位列全球第一。2021年，两款CAR-T疗法在中国相继获批上市，标志着中国的血液瘤患者正式迈入细胞治疗时代，而基因疗法在国内进度相对较为缓慢。2021年，“种子100”榜单发布的第一年，细胞基因疗法占得了新技术的绝对主流，当年相关企业数量超过了20家。然而CGT赛道不光竞争极为激烈，成本还一直居高不下，并且实现突破的疾病领域相对较窄，可及性等问题严重限制了市场增长。目前的中国市场上，仅有的三款CAR-T细胞疗法价格均超过百万元，是普通人难以负担之重。各种障碍下，今年以来，“种子100”榜单里从事细胞基因疗法的创新企业数量减少到了20家以下。不过剩下的CGT企业经过大浪淘沙，几乎都掌握了独家技术和产品。譬如开发出了伊基奥仑赛注射液的驯鹿生物，拥有多项技术专利的北恒生物，于今年年中完成了新一轮融资的艺妙神州等。榜单中其它新技术则集中在双特异性抗体、ADC、肿瘤疫苗、溶瘤病毒、AI+新药研发领域。而从疾病治疗领域上看，肿瘤仍占绝对主流，占比超过50%。值得关注的是，“种子100”中也有不少药企不再选择扎堆于肿瘤，而是选择开辟其他蓝海赛道，以期形成差异化竞争优势。例如2018年成立的安济药业主要聚焦代谢类疾病领域，除血脂异常外，还在疼痛、心脑血管等多个慢性疾病领域均有布局；2019年成立的箕星药业则专攻心血管和眼科疾病领域。“种子100强”企业作为代表中国医药创新潜力的第一阵营，是中国医药产业转型升级，打造产业竞争力的重要后备力量。如想获取更多“种子100”及“创新100”详情，请关注2023年11月1日～3日在杭州举办的2023’中国医药企业家科学家投资家大会。预判趋势，找准穿越周期的正确姿势供给端、支付端、资本端、政策端、市场端，医药产业每一环在资本寒冬催动的新周期里，都面临着价值重塑。我们需要急迫地寻找每项的答案——医药产业下一个5年长什么样？你的公司5年后在产业里扮演什么角色？在暧昧不明的新周期里，药企如何夯实内功，降本增效，让公司基业长青？Pharma、Biotech、资本方在穿越周期的大命题下如何互相辅佐、砥砺前行、共创未来？中国创新药海外市场拓展多年，成绩少折戟多的原因到底在哪儿？破局的关键是什么？源头创新和商业实现间的平衡如何达成？炙热到滋滋冒泡的各大细分技术赛道，是否孕育着中国新药在全球市场奋起一搏的火苗和希望？中国医药企业家科学家投资家大会作为行业发展共识与洞见的策源地，在这里500+企业家，100+科学家，200+投资家莅临思辨，看清未来趋势、达成头部共识、夯实创新业务底色。图丨2019年启思会精彩瞬间五大行业风向标报告——产业风向标，明确医药产业高质量发展内涵；政策风向标，清晰创新生态建设版图；技术风向标，看准未来生物技术风向；创新风向标，锚定中国创新全球定位；投资风向标，量度资本市场冷暖。五大战略痛点思辨——从公司内功和产业生态出发，探寻创新的可持续性；License out与全球新，组团出海与一带一路，探寻中国特色的医药国际化之路；Biotech与Pharma共生，BD与商业化协同，探寻创新的逻辑闭环；产学研的新格局与投资链的进化，临床需求与关键生态，探寻资本驱动创新；新技术与供应链，新合作与产业链条，探寻医药企业降本增效。八大技术赛道最新成果分享——基因与细胞治疗技术；核酸类药物技术；抗体偶联类药物技术；创新抗体技术；高端制剂；体外诊断；BI+IT；……促进交易合作，助力价值变现合作是价值释放的唯一利器。医药创新资本寒冬下，行业已经形成Bigpharma、Biopharma和Biotech三者共存局面。穿越周期，共克时艰需要纵向、横向链接更精准、更务实、更有效率。E 药经理人深挖产业供需，凝聚医药供应链上、中、下游头部企业资源，倾力搭建“Link Value 价值领航”对接平台，助力创新生物药企高质量发展，促进资本、 Pharma公司和创新之间的合作、交易、融合，助力价值变现。第15届中国医药企业家科学家投资家大会将成为推动资本、大药企、Biotech交易融合，价值“光合作用”发酵最系统、精准的资源链接平台。四种方式六大领域全方位展示——论坛、路演、线下互动、一对一精准对接；设置1000平米展区，聚焦CGT赛道可持续发展；优选肿瘤、皮肤自免、神经、心脑血管、内分泌等疾病领域项目进展分享。助力五大上下游供应链全价值服务触达——实验室仪器、试剂、耗材，最新技术展示；医药生产设备，系统服务方案对接；CRO、CDMO等生命科学服务支持上下游企业最新、最全价值服务展示；中国特色产业园区与医药生态全链条头部、新锐企业的价值互选；中国医药创新企业、最具竞争力医药上市公司、最具投资价值医药上市公司的创新品牌升级。图丨2020年启思会精彩瞬间十大细分领域榜单，清晰创新生态建设版图从这里看清趋势，从这里瞄准世界。这是中国医药企业家科学家投资家大会的使命，也是中国头部企业和头部企业家的担当。作为医药行业各领域头部企业集结地，第15届中国医药企业家科学家投资家大会让发布十大细分领域榜单，发掘公司价值，提升品牌认知，清晰创新生态建设版图。十大细分领域榜单——中国医药上市公司竞争力、创新与投资价值榜单；中国医药创新企业100强及中国医药创新种子企业100强榜单；中国生命科学服务企业品牌100强榜单；中国医药上市公司ESG竞争力系列评选榜单；中医药药传承与创新案例50发布与案例分享；中国医药创新项目100佳榜单；医药数字化营销优秀服务商评选榜单；2023年度中国券商十大医药技术研报分享。特色领域、领军人物齐聚，赋能战略提升业绩中医药CEO大会，中药头部企业当家人集结，诊断中药传承痛点，共谋中药创新新路径；领军人才发展论坛，从战略到战术，于挑战里寻新机；医药创新高端沙龙，可持续的高端洞察和经验交流互鉴，倡导卓越创新理念，汇集创新思想与共识；医药市场百人研究会营销创新论坛，降本增效创价值，高效赋能可持续。回复“新生”了解电子期刊详情登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 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- TTX-810 is designed for rapid clearance to circumvent mechanism-based risks of MCL1 inhibition - High potency affords robust anti-tumor effects whilst preserving cardiomyocyte viability - Trueline Therapeutics on track to initiate clinical development of TTX-810 CAMBRIDGE, Mass., & BERLIN--(BUSINESS WIRE)-- Trueline Therapeutics Inc., an oncology-focused subsidiary of Anji Pharmaceuticals, today announced the successful completion of IND-enabling studies with MCL1 inhibitor TTX-810, a highly potent and selective macrocyclic compound to treat patients with solid tumor or hematological cancers. A distinguishing feature of TTX-810 is a rapid clearance pro minimize the potential risks of sustained MCL1 inhibition in non-cancerous tissues. “The completion of IND-enabling studies marks the culmination of over a decade’s work to truly understand the safest and most effective way to approach MCL1 inhibition,” said Ulla Rauh, Ph.D., CEO/CSO of Trueline Therapeutics. “With our rapid-clearance strategy further de-risked, we are excited to progress TTX-810 into cancer patients and finally unlock the therapeutic potential of MCL1 inhibition.” TTX-810 was discovered by a partnership between the Broad Institute of Harvard and MIT and Bayer Pharmaceuticals. The exquisite potency of TTX-810 was achieved by structure-guided design and comprehensive profiling versus over 500 cancer cell lines to define the optimal cellular context for rapid and selective induction of cell death. Following candidate selection, Trueline Therapeutics scientists designed and executed the IND-enabling program in preparation for first-in-human testing. “When we first saw the TTX-810 data package, our key questions were ‘Will it work?’ and ‘Will it be safe?’ given the challenges other therapeutic candidates with more traditional clearance profiles are encountering,” said Michael Serrano-Wu, Ph.D., Chief Scientific Officer of Anji Pharmaceuticals. “This approach benefits from the rapid and irreversible effects of MCL1 inhibition, which we believe offers a therapeutic window not attainable with longer-acting compounds. We customized our IND-enabling program to address these questions, and now it is full steam ahead to demonstrate the clinical advantages of this unique profile.” About Trueline Therapeutics Inc. Trueline Therapeutics is an oncology-focused subsidiary of Anji Pharmaceuticals. In addition to the MCL1 inhibitor TTX-810, TruelineTx is developing a CD3/CD33 bi-specific called TTX-564 which has been shown to be safe in cancer patients and induce strong depletion of immunosuppressive cells called myeloid-derived suppressor cells (MDSCs). A dual HCK/BTK inhibitor, TTX-114 is in preclinical development. For more information visit . About Anji Pharmaceuticals Inc. Anji Pharma is a clinical-stage company dedicated to bringing life-changing therapies to patients across the globe. Anji’s asset-centric business model allows for speed and flexibility in building value, leveraging a clinical and regulatory core that operates with “hub-and-spoke” efficiency. Since its founding in 2018, Anji Pharma has launched clinical trials for two late-stage development programs: ANJ900 for glucose management in T2D and CKD and ANJ908 as a new mechanism for chronic constipation. For more information, visit .