Hugel, Inc.

肉毒素作为一种神经毒素，被广泛应用于除皱、塑形等医美领域，以及神经、康复、泌尿等临床治疗领域，且适应症仍在不断探索扩大中。根据ISAPS发布的Global Survey 2023数据，2023年全球共进行肉毒素注射约888万例，占非手术医美的46.3%，位居医美非外科手术处理类榜首。 目前，全球上市的肉毒素产品主要为天然A型肉毒素，市场主要被BOTOX®、Dysport®、XEOMIN®、Letybo®、NABOTA®、衡力®等几大产品占据。随着重组蛋白技术的发展，经过肉毒素领域科学家和研发专家多年探索，重组A型肉毒素开发获得成功并已推进到临床。重组A型肉毒素凭借其高纯度、低生物风险、低免疫风险、高生产效率、低成本等优势，有望带领肉毒素行业进入新时代。 01 肉毒素市场较为集中，产品创新发展加速 目前全球肉毒素市场集中，呈现寡头状况 早在上个世纪，肉毒素已在斜视、眼睑痉挛、除皱等应用领域进行治疗探索。1989年，美国FDA批准了肉毒素用于治疗眼睑痉挛和斜视；2002年，美国FDA批准了全球首个A型肉毒素产品——BOTOX®，用于改善中至重度眉间纹。目前，全球范围内已有超10款天然肉毒素产品上市。 天然肉毒素由肉毒杆菌发酵产生，其品质高度依赖于肉毒杆菌菌株的特性，同时由于活的肉毒杆菌具有高生物风险，相关生产在大部分国家受到限制甚至禁止，且生产设施投资成本高昂，再加之天然肉毒素的生产工艺复杂、产量有限等局限性，行业发展较为缓慢。并且肉毒素产品不同于传统药物，可应用于临床治疗及医美领域，而在医美市场的销售表现则较依赖于消费者对产品及品牌的认知。因此，肉毒素赛道的生产准入和商业竞争的门槛高，导致市场较集中。目前，在全球范围内，肉毒素主要产地集中在美国、欧洲、中国、韩国等少数几个国家，市场份额被BOTOX®为主的5-6个品牌所占据。 天然肉毒素产品在医美市场销售可观。ISAPS调查数据显示，近5年来肉毒素治疗量稳居医美非外科手术处理类TOP 1，从2019年的627.1万例增长到2023年的887.8万例，五年内增长约40%，市场规模不断扩大。 根据公司年报信息，2023年，Allergen的BOTOX®产品在医美领域和临床治疗分别获得26.8亿美元、30.0亿美元的销售业绩；Ipsen的Dysport®销售额达到约7.1亿美元；Hugel的Letybo®销售额为1.2亿美元。BOTOX®凭借其先发上市的优势、产品品质的优良及品牌的高认知度，2023年以56.8亿美元的销售额远超其它肉毒素品牌，在全球独占鳌头。此外，韩国在肉毒素领域拥有的生产企业和品牌最多，主要都应用于医美领域，但多个韩国品牌的肉毒素菌株来源未得到相关机构认证，专利纠纷多次发生，甚至产品许可被吊销。总体韩国的肉毒素生产企业实力、能力、质量等良莠不齐，在全球肉毒素市场份额中比例仍然较低。 资料来源：公司年报，沙利文分析 进口产品占据中国肉毒素市场主要份额，本土研发创新引领产业格局变迁 在中国市场，根据国家药品监督管理局（NMPA）信息，截至2024年9月13日，已有6款A型天然肉毒素产品上市，分别是Allergen公司研发的BOTOX®（保妥适®）、中国兰州生物制品研究所的衡力®、Ipsen公司研发的Dysport®（吉适®）、Hugel公司研发的Letybo®（乐提葆®），以及2024年2月上市的来自德国Merz的XEOMIN®（西马）和9月新获批的复星医药引进的Revance的达希斐®（Daxxify®）。其中，BOTOX®凭借其在医美领域的先发上市、品牌影响力、营销能力等优势，常年占据中国A型肉毒素市场份额TOP 1。 资料来源：NMPA，沙利文分析 同时，多家企业的多款A型肉毒素产品处于临床III期及上市申请阶段，包括大熊制药、爱美客（引进韩国的Huons）、Inibio、誉颜制药；艾尔建和兰州生物的已上市肉毒素产品处于拓展适应症的临床III期阶段。其中，誉颜制药的YY001管线为全球首个创新性采用重组蛋白技术并进入临床的重组A型肉毒素。重组A型肉毒素具有生物风险低、高纯度、免疫风险低、生产效率高、产能可控等优势，可破解天然A型肉毒素存在的限制成为新一代肉毒产品，有望改变现有A型肉毒素赛道格局。 资料来源：NMPA，沙利文分析 肉毒素在创新技术迭代上仍有很大的拓展空间。传统的天然A型肉毒素由于分子结构确定，主要应用场景已基本开发。而重组A型肉毒素在重组蛋白技术上，可进一步与分子异构、融合蛋白等技术联合应用，对A型肉毒素的分子结构及作用靶点进行分析与调控，从而针对实际需求开发出起效更快、效期更长、注射更精准、使用更方便、弥散度可调控等的新型肉毒素。 02 肉毒素应用场景广，在医美和治疗领域均具有重要价值 A型肉毒素作用机制 A型肉毒素属于Zn2+依赖的蛋白水解酶家族，由一条100kD的重链与一条50kD的轻链组成。A型肉毒素的重链可特异性地与神经细胞包膜结合进入细胞，轻链可特异性地水解突触前膜上的SNAP-25蛋白，从而影响参与细胞内吞、胞吐功能的SNARE蛋白活性，阻碍乙酰胆碱等神经递质小泡与突触前膜融合，不能释放神经递质，引起肌肉松弛、抑制腺体分泌等化学性去神经作用。 A型肉毒素根据使用场景的差异，包括在医美机构使用，目的为改善面颈部皮肤状态、局部塑形或治疗脱发等的医美领域，以及在医院神经、康复等科室使用，通过调节神经、肌肉、腺体等功能而发挥治疗疾病作用的临床治疗领域。 A型肉毒素在医美领域深受消费者青睐 在医美领域，A型肉毒素是一种深受消费者欢迎的微创医美手段，可应用于面颈部除皱、轮廓塑形、面部提升、改善腺体分泌、治疗脱发、预防性治疗等场景。 面颈部除皱：A型肉毒素通过阻断神经肌肉间的冲动传递，放松过度收缩的小肌肉，可以改善面部动力性皱纹。A型肉毒素常用于眉间纹、额纹、鱼尾纹、皱鼻纹、口周纹、木偶纹、颈横纹等面颈部皱纹的改善治疗。 轮廓塑形：A型肉毒素阻止神经肌肉接头处乙酰胆碱的释放，导致神经无法支配肌肉运动，使肌肉因失去功能而萎缩减小，达到雕塑轮廓线条的目的。A型肉毒素可用于咬肌注射瘦脸，腓肠肌注射瘦腿，斜方肌注射改善肩颈部线条等。 面部提升：对面部降肌表浅肌纤维注射A型肉毒素，可削弱其肌肉拉力，使升肌作用占据优势，从而达到提升等目的。A型肉毒素提升外眼角和眉尾的下垂，颈阔肌注射可降低其对中下面部皮肤的牵拉，提升下面部，使下颌缘轮廓更清晰。 改善腺体分泌：皮脂腺表达α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAchR），故A型肉毒素可通过阻断胆碱能信号传导和抑制神经调节作用来有效减少皮脂产生、缩小毛孔。肉毒素微滴注射主要部位为皮脂溢出区，相关研究多见于前额。 治疗脱发：雄激素性脱发与二氢睾酮（DHT）及微循环不足相关。肉毒素可松弛头皮肌肉，改善局部血液灌注及含氧量，进而清除局部积累的DHT并减少DHT产生，从而减轻雄激素对易感毛囊的作用，减少毛发脱落。 预防性治疗：SAMCEP学会共识指出，随着人们认识到肉毒素注射对面部皱纹的预防和治疗以及面部稳定（主要是眉尾和嘴角）均有显著作用，越来越多的人要求在更早的年龄注射肉毒素。Rivkin等人研究发现，长期、连续性使用肉毒素可使皮肤和表皮重塑，预防皱纹形成，并具有改善皮肤质量潜在收益。 医疗领域潜在适应症众多，肉毒素临床价值持续展现 肉毒素具有强效的神经阻滞作用，对于肌肉过度收缩相关的异常运动或姿势、疼痛、自主神经功能亢进等疾病，肉毒素可能是有效的对症疗法。 治疗运动障碍：肉毒素具有降低痉挛肌肉肌张力的作用，改善痉挛发作频率和强度，可用于治疗眼睑痉挛、偏侧面肌痉挛、颈部肌张力障碍、喉肌肌张力障碍、肢体肌张力障碍、震颤、抽动障碍、口下颌肌张力障碍等疾病。 改善痉挛状态：肉毒素可用于上运动神经元损害所致的上、下肢痉挛状态。如对脑卒中所致上肢痉挛状态，肉毒素可降低受累腕指屈肌的肌张力或痉挛状态程度，减轻残疾程度；对成人上运动神经元损伤继发的下肢痉挛，肉毒素可降低肌张力，减少多发性硬化所致的下肢痛性痉挛，改善被动功能。 调节自主神经功能障碍：双侧腮腺或下颌下腺注射肉毒素，可改善患者流涎频率，减少唾液分泌量及严重性。在腋部、掌跖部注射肉毒素可抑制由胆碱能神经支配的汗腺分析，从而治疗多汗症。此外，肉毒素可改善神经源性膀胱过度活动症，改善膀胱容量、顺应性和逼尿肌稳定性。 镇痛：肉毒素可用于慢性偏头痛（有或无药物过量使用性头痛）的预防性治疗，可减少头疼发作天数；在三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性周围神经痛等神经病理性疼痛也有应用，注射后患者疼痛改善或完全缓解。 预防和治疗瘢痕：肉毒素已被用于预防和治疗病理性瘢痕，但具体机制尚不明确，可能与肉毒素降低成纤维细胞增殖、减少胶原纤维沉积、抑制炎症因子释放和减少血管新生等机制有关。预防性治疗建议在术后14天内进行肉毒素注射；肉毒素联合糖皮质激素皮损内注射治疗增生性瘢痕或瘢痕疙瘩可能由于单糖皮质激素治疗。 治疗慢性鼻炎：A型肉毒素可改善慢性鼻炎症状，尤其是对流涕症状安全有效、疗效持久。作用机制可能包括：抑制鼻部或蝶腭神经节突触前胆碱能神经末梢释放乙酰胆碱，诱导鼻黏膜腺细胞凋亡，抑制鼻黏膜中炎症介质释放，减少鼻黏膜中的嗜酸粒细胞浸润和毛细血管扩张。 03 天然肉毒素监管严格，肉毒素行业准入壁垒高 监管审批门槛 天然肉毒素由肉毒杆菌发酵产生，若在生产过程中发生肉毒杆菌的泄露及传播，将造成严重的生化风险和公共卫生事件。因此，各国政府机构对天然肉毒素的研发和生产严格监管，开发和制造天然肉毒素除满足GMP要求外，还需在BSL-3或更高级别的环境中进行，并受到CDC监管。因监管严格，导致天然肉毒素产品生产门槛极高，从研发到上市的周期较长，因此产品集中在少数品牌。同时，过去由于肉毒素企业的销售和盈利可观，加之用肉毒杆菌研发过程存在安全风险，业内创新研发的动力和能力不足，监管也一直停留在传统的认知，偏于保守。 但是随着肉毒素产品技术研发热度提升，尤其是重组蛋白技术在肉毒素研发上的突破，研究领域、工业领域和监管机构对肉毒素的认知越来越深刻，对风险评估越来越客观，把控也越来越专业，加之监管机构自身的规范管理，提升效率等举措，目前肉毒素的审批时间已与其它药品类似，如分析乐提葆®（100单位/瓶）在中国药监局的上市审批时间表，从申请提报到注册获批总体历时约16个月。 生产工序复杂 肉毒杆菌是一种严格厌氧菌，对培养基要求严格，生产过程需使用BSL-3或以上的特殊建筑和设备，并对纳米加工水平要求高；鉴定纯化毒素，验证安全性及有效性较为困难；肉毒素产品贮存和运输过程普遍也需保持全程冷链。 批次间稳定性 肉毒杆菌生产肉毒素时会产生其它蛋白物质，天然肉毒素效果受到菌株、提纯工艺等因素影响，产品批次间可能出现差异。在定量检测阶段，由于制剂中蛋白含量在纳克级别，普通仪器难以精确检测，通常使用动物实验进行定量。但实验动物存在个体间偏差较大的问题，如何保证动物试验检测系统的稳定性和准确性，是肉毒素产品研发中一个关键环节，存在较高的技术壁垒。研发能力和经验强的团队，从菌株到工艺最终到动物实验的定量检测可形成系统性优势，使得批间产品质量更稳定一致，并体现为患者治疗的反应率更高，反之就可能出现产品质量起伏不定，患者治疗反应率低。 超敏反应 肉毒素本身为异体蛋白，注射后可能诱发机体发生超敏反应。目前上市的天然肉毒素产品，除XEOMIN®外，其它A型肉毒素产品均含有一组由若干血细胞凝集素（HA）和非毒性非血细胞凝集素（NTNH）组成的结合蛋白（NAPs），加之赋形剂的存在，注射后可能引起皮肤发生迟发型超敏反应。 免疫耐受 A型肉毒素通常注射后3~14天起效，有效期通常为3~6个月，需多次重复注射。随着肉毒素注射次数增多，机体产生的中和抗体的滴度逐步提高，可能导致注射后继发性无应答，出现多次使用后疗效降低的情况。 04 重组肉毒素具有更高的纯度、安全性和更显著的反应率 A型肉毒素主要技术路线分析 根据生产技术的差异，A型肉毒素可以分为天然A型肉毒素和重组A型肉毒素两类。 天然A型肉毒素：使用肉毒杆菌发酵进行生产，提纯后获得天然A型肉毒素。 重组A型肉毒素：通过将A型肉毒素的基因序列表达在大肠杆菌等工程菌中，工程菌发酵产生肉毒素前体蛋白，激活后获得重组A型肉毒素。 资料来源：公开信息，沙利文分析 重组肉毒素潜力看好，海内外多家企业相继布局 海外布局重组肉毒素的企业代表为Ipsen。官网数据显示，Ipsen目前仅IPN10200一条重组肉毒素管线。IPN10200为E型重组肉毒素，以患者未满足的长效治疗需求为动力，用于治疗神经系统相关的肌肉僵硬、痉挛和疼痛；通过工程化设计，提高肉毒素对受体亲和力，增强内化作用；降低肉毒素扩散到周围组织的风险，提高使用者的耐受性。IPN10200已于2021年进入临床研究，截至2024年3月，该管线有两个适应症处于临床II期试验，分别为中度至重度上面部皱纹、成人上肢痉挛。 国内布局重组肉毒素技术的企业较少。根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）数据，截至2024年9月13日，仅有3款重组A型肉毒素管线进入临床阶段，分别为誉颜制药的YY001管线、君合盟生物的JHM03管线和迪新宸科的DN001管线。三家企业的研发进度不一，且产品管线的技术工艺上也有所区别： 誉颜制药：CDE数据显示，誉颜制药的YY001于2022年3月获批开展临床I/II期试验，适应症为中至重度眉间纹，是全球范围内首个进入临床的重组A型肉毒素产品。I/II期临床试验已于2023年5月完成。同时，CDE数据显示该管线已于2023年12月启动III期临床。根据公司披露信息，YY001已于2024年9月12日召开了临床总结会，宣布完成III期临床，并启动BLA的申报。该管线采用大肠杆菌作为工程菌，模拟天然肉毒素产生过程，生产出的重组A型肉毒素YY001与天然A型肉毒素从分子结构、理化表征、生物活性等高度一致；且纯度高达99%以上，远超目前市场上占据绝大部分销售的天然A型肉毒素；临床试验显示使用效果更佳、安全性更优。此外，YY001还于2024年7月获CDE批准开展成人上肢肌肉痉挛临床试验，并于2024年9月14日宣布完成了第一例受试者入组，这是全球首次将重组A型肉毒素应用于医疗领域的重要里程碑。 君合盟：继誉颜制药之后，君合盟的重组肉毒素管线JHM03于2023年12月获CDE批准开展I/II期临床，适应症是中、重度眉间纹。根据公司披露信息，目前JHM03的II期临床试验即将结束。君合盟与誉颜制药均采用大肠杆菌发酵生产肉毒素，但据专业人士分析，其工艺技术和誉颜制药有所区别。该工艺与天然肉毒素产生过程有所不同，而是采取轻重链分别表达然后二硫键结合的工艺，可能导致分子结构变化，结构发生变化的分子也许不能完全等同于天然肉毒素，其在有效性、安全性和免疫原性等方面还有待大量长期的临床运用来验证。 迪新宸科：迪新宸科的重组A型肉毒素管线DN001于2024年8月获CDE批准开展I/II期临床，适应症也为中、重度眉间纹。对于该管线，公开信息尚无更多的披露。 根据公开信息，国内布局重组肉毒素赛道的企业还有若弋生物、耀海诺信等，其管线均处于临床前阶段： 若弋生物：通过自主建立了昆虫细胞-杆状病毒新型生产工艺平台，致力于开发自抑制型、减毒A型肉毒素，目前已完成上游、下游、制剂等工艺环节的开发，并进入商业批规模生产，预计2024年Q4申报IND。 耀海诺信：官网显示公司于2024年1月自研立项重组肉毒素开发，包括A型和E型两类重组肉毒素，且重组A型肉毒素已完成菌株筛选和成药性研究工作，其纯度超97%，活性在2*107 U/mg以上。 05 誉颜制药重组肉毒素临床表现优异，研发进度全球领先 誉颜制药在研管线YY001技术特点 誉颜制药运用基因重组和蛋白表达技术开发，使用工程化大肠杆菌进行A型重组肉毒素开发。YY001的产生过程与天然肉毒素产生过程一致，先使用工程化大肠杆菌发酵产生单链蛋白，再经蛋白酶切割后变为一条重链蛋白和一条轻链蛋白，重链和轻链蛋白通过一个二硫键连接构成150kDa单一活性双链蛋白，即重组肉毒素。YY001的分子结构与天然A型肉毒素相同。鉴于天然A型肉毒素已有超过三十年的使用经验，保证了具有同样分子结构的YY001的生物功能和药理药效作用。 誉颜制药创新设计了三重过滤技术，YY001产品纯度高、比活性高、反应率显著，150kDa神经毒素比例可高达99%以上，显著高于大多数天然肉毒素（通常占制剂的13%-15%）。YY001的高纯度可降低局部给药剂量，I/II/III期临床试验显示没有特异性抗体产生，安全性更好，免疫耐受性更低。 此外，公司建设了符合GMP规范的生产设施，设计YY001冻干制剂年基础产能为200万瓶，已于2023年第一季度开始投入使用；未来YY001上市后，誉颜制药YY001产能可根据市场需求灵活调整，产能储备可满足YY001商业化后5年内的20%以上市场总需求。 YY001应用场景广泛，临床数据优异 YY001具有多个潜在适应症类型，包括眉间纹、上肢肌肉痉挛、眼睑痉挛、咬肌肥大、以及潜在的疤痕、疼痛等。在2024年9月12日针对已完成的中、重度眉间纹适应症的III期临床总结会上，誉颜制药公布的临床数据显示，YY001在大规模人群的III期临床试验中，表现出与已完成的I/II期临床结果高度的一致性，其有效性、安全性、免疫原性等都全部达到既定的临床终点，较对照药的数据表现优异。此外，誉颜制药凭借其重组蛋白的技术平台，依靠肉毒素领域内全球性的专家人才和多年积累的丰富研发经验，可展开对A型肉毒素进一步优化升级，同时开发肉毒素的更多亚型；并通过分子异构、蛋白融合等技术，有望开发出更具临床价值、适应症更广的迭代创新产品。 获批在望，YY001先发优势显著 据悉，誉颜制药在成功完成YY001的III临床试验后，即将向NMPA提交上市申报，在全球范围内重组A型肉毒素的开发进展最快，先发优势明显。参比近几年中国获批上市的肉毒素产品注册申报时间，如吉适®注册申报时间约22个月，乐提葆®注册申报时间约16个月，达希斐®注册申报时间约17个月。考虑誉颜制药作为国内本土生产企业，相比国外生产企业在资料准备和沟通上的便捷性，预计YY001的上市申报有望更高效率实现，成为全球首款上市的重组A型肉毒素产品，从而在商业化销售上延续先发优势，将更有利于YY001上市后的市场表现。 携手华东医药，加快推进YY001市场渠道布局 2023年11月，华东医药与誉颜制药签署了产品独家经销协议，获得YY001在中国大陆、香港、澳门地区医美适应症领域的独家经销协议。 华东医药业务覆盖医药全产业链，其中医美业务板块聚焦全球医美高端市场，包括Sinclair、欣可丽美学等多家子公司，在全球多国设有研发中心及生产基地，建立了近300人的专业化市场推广团队，已搭建起全球化医美营销网络，产品销售已覆盖全球80多个国家和地区。其中，欣可丽美学为华东医药在国内的市场运营平台，在其推广下，再生型填充剂Ellansé®伊妍仕®自上市不到3年时间，已实现合作医院数量超600家，培训认证医生数超1,100人。YY001借助华东医药的医美市场营销平台，有望在上市后快速渗透全国医美机构，改写国内肉毒素竞争格局，并凭借其出色疗效成为全球化肉毒素品牌。 在重组肉毒素赛道，中国企业研发进度已走在世界前沿。未来，预计随着YY001作为全球首款重组肉毒素获批上市，中国将成为重组肉毒素制造和生产大国，引领全球肉毒素行业步入新时代。 关于沙利文生命科学事业部 沙利文生命科学事业部在生命科学领域拥有专业的分析能力和丰富的项目经验。依托沙利文全球智库资源和大中华区跨行业业务发展平台，沙利文生命科学事业部在生命科学产业投融资服务有着独特核心优势。沙利文生命科学事业部在中国拥有广泛的企业客户，并在过去20年里建立了庞大的客户网络，积累大量生命科学各细分领域的项目经验。 项目类型包括知识中心服务（深度内容宣传、品牌活动宣传）、国际化战略服务（出海策略、行业评估、全球品牌宣传、出海管线价值评估）、Pre-IPO服务（DCF估值、商业计划书服务）、IPO上市服务（行业顾问、临床稽查、募投撰写）、市场调研及战略咨询等，并与国内外知名的资讯平台及投融资机构合作，为企业提供生命科学专业细分领域行业一站式解决方案，受到投资者的广泛关注。 联系方式： 李谦（咨询总监）：18917935734（同微信） 徐潮（项目经理）：+86.21.3209.6800 ext. 8863 联系邮箱：hcknowledgecenter@frostchina.com 更多精彩！

本次大会的主题为“砥砺深耕·笃行致远”，热情邀请全国相关领域专家、学者、科研骨干、企业代表与会交流。 医美行业是同时兼具医疗与消费双重属性的新兴行业，市场增长潜力巨大。根据Frost＆Sullivan数据，中国医美市场规模将于2030年达到6382亿元，自2021年至2030年的年复合增速为14.5%。 在生物医药IPO频频被拒、医疗器械商业化遇阻的当下，变现快、利润高的医美行业无疑成为了不少医药企业及投资人的“避风港”，相关投资及产业布局时有发生。 当下，传统医药企业跨界医美成为热议话题，前有华东医药、四环医药、江苏吴中等老牌上市企业华丽转身，后又有爱朋医疗、康哲药业、通化东宝等蓄势待发的新锐赛道搅局者。据中国商报记者不完全统计，已有超过 30家医药企业扩充“医美版图”。 值得注意的是，跨界药企强势崛起的同时，医美“三剑客”华熙生物、爱美客和昊海生科的近期业绩却出现了不同程度的下滑。华熙生物在2023年总营收同比下降4.45%，归母净利润同比下降38.97%；爱美客则是增速放缓，2024年Q1营收增速下滑20%，净利增速同比下滑近30%；昊海生科早在2022年就开始掉队，当年净利同比下滑48.76%，虽然2023年业绩上升明显，但营收和净利规模仍不及华熙生物和爱美客。 可以猜测，在一进一退之间，整个医美行业实际上也在暗流涌动，一场改变产业格局的大变革正悄然发生。 业内人士认为，对于药企来说，无论是拉动业绩增长，还是吸引资本市场关注，医美都是其跨界的绝佳选择。 药企将目光瞄向医美赛道，各路玩家抢滩的“姿势”也不尽相同，有的一掷千金，也有的代理或自研，那么这场美丽革命都有哪些重要入局者？这些企业在转型后是否实现了业绩突围？ 1 华东医药 华东医药是最早进入医美领域的药企之一。2013年，华东医药成功拿下韩国 LG公司伊婉玻尿酸品牌的中国独家代理权，标志着其医美战略的正式开启。2018年，通过收购英国Sinclair公司，全面进军全球医美市场，并以非手术类医美产品作为核心发展领域。 2023年，其医美业务收入为24.47亿元，同比增长27.79%。在国内市场，医美全资子公司欣可丽美学实现收入10.51亿元，同比增长67.83%；“少女针”Ellansé®伊妍仕成为拉动整体医美业务板块高速增长的主要动力。全球医美业务运营平台英国Sinclair收入约为1.5亿英镑（约合14亿元人民币），同比增长14.49%。 公司布局了多款医美产品，包括玻尿酸、“少女针”、再生型医美注射针剂、重组A型肉毒素YY001等。其医美产品在全球范围内已覆盖改善眉间纹、面部和全身注射填充、能量源类皮肤管理、身体塑形等非手术类主流医美领域，还有多款医美产品正在排队注册上市。 国内医美产品注册及上市进度（截至2024年4月） 最新动态： ●　今年5月份，华东医药披露了含利多卡因玻尿酸产品MaiLi Precise、再生医美填充剂Ellansé®伊妍仕®S型以及Lanluma®在国内的最新临床进展，展现出了非常大的商业化潜力。 ৹　MaiLi Precise完成了中国临床试验全部受试者入组。本次在中国开展的注册临床研究旨在评估MaiLi Precise在眶下区真皮下注射，以纠正眶下凹陷的有效性和安全性。 ৹　“少女针”产品Ellansé®伊妍仕®S型新增适应症则完成了中国临床试验首例受试者入组。此次在中国开展的注册临床研究旨在评估Ellansé®伊妍仕®S型用于额部填充，改善额部轮廓的有效性与安全性。 ৹　Ellansé®伊妍仕®M型已于2023年3月完成中国临床试验全部受试者入组，目前正在进行随访。 ৹　2023年9月，华东医药旗下的V20光学射频治疗仪国内上市申请已获受理，该产品已获美国FDA和欧盟CE注册认证，主要用于治疗皮肤紧致、血管和色素病变、脱毛、痤疮等，有望于今年获批上市。 ৹　聚左旋乳酸胶原蛋白刺激剂Lanluma®已经顺利通过国际合作临床试验备案，近期将进行首例受试者注射，开启全国多中心注册临床研究阶段。Lanluma®是目前全球唯一一款被批准可用于臀部和大腿填充的再生型产品，具有可刺激胶原蛋白再生的能力，可以提供18-24个月的长效填充效果。该产品于2020年获得欧盟CE认证，已在全球32个国家和地区获批上市销售。 ●　2024年7月14日，华东医药英国全资子公司Sinclair旗下注射用皮肤填充产品KIO015已按照欧盟医疗器械法规Medical Devices Regulation（EU）2017/745（MDR）要求提交了欧盟CE认证申请。 本次递交申请是基于该产品成功完成了PLUM临床研究，研究结果显示，与对照组相比，试验组GAIS（Global Aesthetic Improvement Scale，整体美学改善量表）评分有明显统计学差异，显示出较好的疗效，该产品具有真皮抗氧化能力，实现皮肤深层补水及抗衰老，有效保护真皮层，安全性和耐受性良好。该产品预计将于2025年获得欧盟CE认证，届时将有望成为全球首个非动物源性壳聚糖医美填充剂。公司已开展KIO015在中国的注册临床试验相关准备工作，计划尽快启动中国注册临床。 2 四环医药 四环医药成立于2001年，是一家拥有独立自主研发技术平台、具备丰富的全球化产品管线、强大的产品注册能力、高效率及低成本的全剂型生产平台和成熟卓越销售体系的国际企业。2023年，公司医美产品收益为4.499亿元，同比上升约200.3%。 2020年，四环医药代理的肉毒素产品乐提葆获批，成为国内第四个合规肉毒素品牌，标志着四环医药正式进军医美行业；2021年后，童颜水凝及医用皮肤护理凝胶及修复凝胶等多款自研产品获批，收购美国Genesis Biosystems，获批并与韩国VIOL达成独家协议；2022年年初，多款自研敷料产品获批，与瑞士Suisselle达成独家代理协议，2022年，四环医药与全球第三家、国内第一家具备PHA大规模生产技术的合成生物学独角兽企业蓝晶微生物成立晶颜生物，联合开发包括PHA微球及基于生物制造的再生医学材料。 四环医药通过代理和自研，推出了包括肉毒素和玻尿酸在内的多款产品： ৹　四环医药独家代理的韩国Hugel公司的肉毒素产品乐提葆®（Letybo®）获得NMPA批准上市； ৹　代理的Hugel公司生产的玻尿酸Persnica®铂安润，也已获得NMPA批准上市； ৹　独家代理的韩国VIOL公司申报的射频治疗仪SYLFIRM X黄金微针，已获得NMPA批准上市。 其医美平台渼颜空间自研产品管线中有10余个III类产品及20余个II类产品。 ▲四环医药旗下医美产品布局情况（图源：中泰证券） 3 通化东宝 通化东宝药业股份有限公司创建于1985年，是集药品研发、生产及销售为一体的国内著名药企，多年来一直致力于糖尿病等治疗领域药物的研发，拥有业内最全面丰富的糖尿病治疗产品研发管线布局。 ●　2024年5月，通化东宝发布2则公告，一是以自有资金1亿元增资君合盟生物制药（杭州）有限公司，取得其8.6759%的股权。 后者拥有多个重组蛋白表达及分离纯化平台，在研产品涵盖重组A型肉毒毒素，重组人胶原蛋白等。这些产品皆是医美类型。可以看出通化东宝的业务范围未来可能延伸至消费医疗领域。 协议签署后，对于君合盟现有的及将来的研发项目在全球范围内的各类开发及商业合作，通化东宝拥有同等条件下优先开展合作的权利。通化东宝表示，这将有助于未来公司业务范围延伸至消费医疗领域。 ●　二是在GLP-1领域，通化东宝与北京质肽生物关于GLP-1产品司美格鲁肽注射液签署《商业化授权及MAH合作协议》，获得质肽生物的临床在研产品、拟开发适应症为成人2型糖尿病患者控制血糖的ZT001注射剂，在中国大陆地区独占商业化权益及共同合作开发海外市场权利。 据了解，ZT001注射剂属于GLP-1受体激动剂司美格鲁肽类似物，目前在中国大陆地区已完成2型糖尿病适应症的I期临床，并已启动III期临床研究。 4 爱朋医疗 爱朋医疗依托麻醉深度监护仪切入医美安全赛道，并开发首款快速康复理念的爱臻能口服营养素，同时正积极布局医美光电仪器类新产品。 5 佰仁医疗 佰仁医疗从事的主要业务是动物源性植介入医疗器械的研发与生产，产品主要用于心脏瓣膜病、先天性心脏病等结构性心脏病以及软组织修复领域。 据悉，艾佰瑞依靠佰仁医疗核心定性、定量交联技术，结合医学和生物学科技，创新研发了一系列医美以及创新医疗器械产品，包括胶原纤维填充剂、胶原护肤品、胶原缓释凝胶、胶原涂层高分子材料等。 ●　2024年3月，北京艾佰瑞生物技术有限公司（简称艾佰瑞）旗下佰荟®—胶原纤维填充剂-Ⅰ产品用于皮肤改善项目的临床试验入组圆满完成。 该产品主要适用于注射至皮肤真皮层，起到保湿、改善皮肤光泽、弹性、细纹等皮肤状态的作用。注射以后可以改善皮肤质地，提亮肤色，紧致皮肤，刺激自身胶原蛋白再生。 图源：艾佰瑞ABR ●　2024年05月16日，艾佰瑞旗下“胶原纤维填充剂－Ⅲ”已完成临床试验入组，由中国医学院整形外科医院牵头，联合多家知名三甲临床中心同步开展的临床试验入组圆满结束。 截至目前，临床结果显示该产品生物相容性良好，无过敏、感染等不良反应出现，临床试验受试者随访脸部塑形效果显著。 产品采用专利技术提取高纯度猪源性I型胶原蛋白，并运用交联工艺，形成稳定的三维结构，显著提升产品稳定性和持久性，维持时间可达9-12个月。 产品通过去除免疫原性端肽减少注射后的不良反应，加入利多卡因提升注射舒适度，并具有刺激胶原蛋白再生、改善肤质的多效功能。适用于面部深层注射，纠正各类皱纹和塑形。 6 江苏吴中 江苏吴中成立于1994年，先后历经纺服、贵金属加工、房地产、化工业务转型，之后围绕医药大健康产业布局，同时把医疗美容上游产品端等作为新兴大健康子行业重点培育，与现有医药产业形成协同和互补。 ৹　2019年，江苏吴中确定“医药+医美”的发展方向； ৹　2021年，公司成立医美事业部；战略控股尚礼汇美，取得韩国Humedix最新一款玻尿酸产品中国区独家代理权；收购达透医疗51%的股权，获得AestheFill在中国大陆地区的独家销售代理权； ৹　2022年，吴中美学（香港）有限公司成立，启动重组胶原蛋白相关产品的研发工作。 ●　2024年1月，江苏吴中旗下再生针剂AestheFill获NMPA批准上市。这是国内首款进口“童颜针”（一种再生注射剂）。 2020年以来，公司形成以“医药+医美”为核心的发展战略，但是截至2023年底，其医美业务的营收贡献仅占总营收的0.34%，公司2023年净亏损7194.52万元。 AestheFill艾塑菲也成了江苏吴中业绩增长的最大看点，被视为最有可能帮助江苏吴中扭亏为盈的产品。 ●　2024年2月2日，江苏吴中全资子公司吴中美学宣布与上药康德乐达成战略合作，成功完成签约仪式，签约的战略合作内容主要为商业配送。 据悉，上药康德乐还是目前国内再生类份额第一"少女针"的全国一级配送商。 7 康哲药业 康哲药业成立于1992年，是一家全球创新驱动，聚焦中国市场的专业医药企业。2023年，公司营业收入80.13亿元，同比下跌12.4%，毛利润61.09亿元，同比下跌13.2%，净利润23.84亿元，同比下跌26.3%。其中皮肤和医美收入5.69亿元，同比增长20%，占比6%。 2020年，康哲药业就开始布局医美：2020年6月，康哲药业与Gelesis就基于口服水凝胶技术平台减肥产品Plenity签订许可协议； 2021年2月，康哲药业通过其全资子公司收购了皮肤线专业公司Luqa Ventures Co.,Limited（简称"卢凯"）的全部已发行股份。通过这次收购，卢凯成为了康哲药业的全资附属公司，其业绩、资产和负债将合并入康哲药业的账目内。 卢凯的产品线涵盖了处方药、医疗器械和医学美容护肤产品，核心产品主要来自西班牙权威医美品牌美斯蒂克（Mesoestetic）的医美系列产品，包括水光针系列美塑优和抗衰老解决方案密可莱；以及来自瑞士的知名玻尿酸填充剂品牌诺美雅（Neauvia）系列产品。 此次收购对康哲药业而言意义重大，不仅有助于公司在皮肤管理领域的进一步扩张，还开辟了医美领域的第二增长曲线。 2024年1月16日，康哲药业通过附属公司——皮肤医美业务公司"康哲美丽"与江苏西宏生物医药有限公司（"西宏医药"）就两款轻医美注射类产品——注射用聚己内酯微球填充剂（"少女针"）及注射用羟基磷灰石微球填充剂（"微晶瓷"）订立独占许可协议。根据许可协议，康哲美丽获得上述两款产品在中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区及台湾地区独占的推广、销售及商业化产品的权利。 8 复星医药 复星医药通过控股子公司复锐医疗科技进行医疗美容器械研发生产，并控股投资重庆星荣整形外科医院以布局医美服务端。 复锐医疗是复星医药医疗器械板块主要成员企业之一，设立于2013年，现已成为医美领域龙头企业，并于2017年9月19日在中国香港上市，是第一家在香港联合交易所主板上市的以色列公司。 在成立同年，复锐收购了以色列Alma Lasers（飞顿激光）95.2%的股权，并于2016年完成全部股权收购。Alma Lasers从1999年成立以来，一直都是医美光电设备行业的龙头企业，同时也是中国市场排名第一、全球市场排名前五的能量源医疗美容器械供应商，目前为复锐医疗的业务主体。 自2018年开始，复锐医疗先后切入注射填充赛道，牙科及个护领域，逐步全方位布局医美行业。目前公司旗下拥有全面的医疗美容器械组合，主要包括能量源医美设备、注射填充、美容及数字牙科和个人护理等四大业务板块。 2023年4月，复星医药控股子公司上海复星医药产业发展有限公司引入的A型肉毒杆菌毒素产品RT002用于暂时性改善成人因皱眉肌/或降眉间肌活动引起的中度至重度皱眉纹的药品注册获国家药品监督管理局审评受理，这也意味着，复星医药半只脚踏进了肉毒素领域。2024年5月29日完成审评，进入审批的最后阶段，距离其正式上市更进一步。 9 云南白药 2021年底，云南白药宣布直接持有上海云臻医疗科技有限公司100%的股权，标志着其正式进军医美领域。 2022年1月，云南白药宣布将跨界进军医美领域，并计划在2022年12月前投资5个亿在北京、上海两地开设8家医疗门诊部机构，押注医美服务端。 云南白药在美容业务方面早有布局。除推出采之汲面膜产品等举措外，云南白药与北京工商大学、北京科技大学联合组建了东亚肌肤健康研究中心。 2021年1月，云南白药正式启用云南白药上海有限公司，将在古北办公区打造研发中心和精准定制肌肤管理平台等；同年11月，云南白药与IBM和欧姆龙合作，发布云南白药首款AI肌肤个性化定制系统。 10 常山药业 常山药业是一家从事肝素原料药和肝素制剂药品研发、生产和销售的生化医药企业。常山药业现拥有多项肝素专有技术，自主研发了肝素钠原料药、肝素钠注射液、依诺肝素钠原料药、达肝素钠原料药、低分子量肝素钙原料药等多种肝素产品。 常山药业自成立以来一直以研发、生产和销售治疗心脑血管疾病药物为主，到了2017年底，公司为了打破当时业务的单一性，宣布与意大利的InnPharm SRL 签署《合作意向书》，双方拟共同成立中外合资公司，在中国市场销售透明质酸类产品。自此，常山药业开始涉足了医美行业。 常山药业在当时指出，合资公司的设立及运营，将充分发挥公司与InnPharm在透明质酸类产品的研发、生产、销售及市场上等多方面的优势，有利于公司在肝素系列产品之外积极培育新的产品，开发医疗美容等新的市场，为公司长远发展增添新的利润增长点。 — 未来展望 — 医药企业跨界发展医美产品有很多原因，有的是希望“背靠大树好乘凉”，自身的业绩不尽如人意，想要另辟赛道寻找增长点；而有的则是希望充分利用自己的技术和研发能力来分一杯羹。 医药企业跨界发展医美既有显著优势，也面临诸多挑战。 优势是药企拥有较为深厚的技术积累，强大的研发能力，严格的质量管理和生产标准，消费者对药企天然的信任感，成熟的市场推广经验，成熟的销售渠道、雄厚的资金实力等等。 而挑战则是包括但不限于以下几点： ●　医美市场竞争激烈，药企需要明确自身市场定位和差异化策略，避免同质化竞争； ●　医美行业的政策和监管环境不断变化，要密切关注政策动向，避免因政策变化带来的风险； ●　需要深入了解消费者需求和市场变化，及时调整产品策略，不断创新保持竞争力； ●　跨界进入医美领域需要整合原有业务和新业务，药企需要在管理、资源分配和市场推广等方面进行有效整合。 也有药企早已布局医美，却是“雷声大，雨点小”，并未如愿以偿借着医美这股东风扶摇直上；或者重代理、轻研发，随着市场竞争加剧，利润空间将被压缩。 无论结果如何，企业勇于尝试和创新的精神都值得肯定，而入局者除了考虑眼前的利润之外，还需将目光放到长远的发展战略上，入局只是第一步，如何保有一席之地甚至立于不败之地，是一直需要思考的问题。 【转载声明】本文转载自“探美医界”微信公众号。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

笔者根据美国FDA官网的公开信息[1]，解读2024年2月获FDA药物评估和研究中心（CDER）批准上市的药物。2024年2月FDA批准上市了2款药物：治疗复杂性尿路感染的Exblifep和肉毒杆菌毒素Letybo。以下文字内容大多参考自FDA官方的药物说明书，部分的数据除非特别引用，一般是参考维基百科和药企官方公告。2/22/2024: Exblifep (cefepime, enmetazobactam)基本信息：Exblifep是由Allecra Therapeutics开发的头孢吡肟（一种头孢菌素类抗菌药物）和恩美唑巴坦（一种β-内酰胺酶抑制剂）的组合疗法，用于治疗18岁及以上复杂性尿路感染 (cUTI) 患者，包括由指定敏感微生物引起的肾盂肾炎。为减少耐药菌的产生并维持exblifep和其他抗菌药物的有效性，Exblifep应仅用于治疗或预防已证实或强烈怀疑由敏感细菌引起的感染。恩美唑巴坦是一种广谱β-内酰胺酶抑制剂，最早由Orchid Pharma于2008年发现，随后授权给Allecra进行进一步开发。虽然Allecra拥有exblifep在美国的营销权，但它已向Advanz Pharma和上海海尼授予分别在欧盟和大中华区商业化该组合的独家许可。头孢吡肟则早于1994年就获批用于治疗多种耐药微生物引起的感染临床表现：Exblifep的疗效在随机、对照、双盲、全球III期ALLIUM试验中进行了评估，该试验将治疗与当前哌拉西林/他唑巴坦的治疗标准进行了比较。该研究的主要终点是治愈测试访视时的临床治愈和微生物根除的复合终点。Exblifep实现了该试验的主要结果：临床治愈和微生物根除，与哌拉西林/他唑巴坦相比具有非劣效性和优越性。该试验招募了1,041名革兰氏阴性尿路病原体引起的cUTI或急性肾盂肾炎的成人患者。患者被随机分配接受2 g头孢吡肟/0.5 g恩美唑巴坦或4 g哌拉西林/0.5 g他唑巴坦，每8小时输注2小时，持续7天。结果显示，服用exblifep的患者中有79.1%达到了主要终点，而对照组只有58.9%[2]。2/29/2024: Letybo(letibotulinumtoxinA-wlbg)基本信息：Letybo是由Hugel（韩国最大医美产品公司）开发的A型肉毒杆菌毒素，是一种乙酰胆碱释放抑制剂和神经肌肉阻滞剂，用于暂时改善与眉间肌和/或鼻直肌活动相关的中度至重度眉间纹的外观。Letybo通过抑制乙酰胆碱的释放，在神经肌肉接头处阻断胆碱能传导。在治疗剂量下肌肉内注射Letybo后，它被内化到神经末梢，转位到神经元胞质中，那里它会裂解SNAP25，这是神经突触膜对接和随后释放乙酰胆碱所必需的蛋白质，从而产生剂量依赖性的肌肉功能下降。由于神经毒素的降解和轴突芽的形成，肌肉功能是可以逐渐恢复的。肌肉再神经化发生，导致Letybo的药理效应逐渐逆转。Letybo已连续七年成为韩国领先的神经毒素品牌。Letybo已在澳大利亚、加拿大和欧洲等50多个国家/地区销售了超过2600万瓶。Letybo的标签还带有黑框警告，警告其毒素效应可能会在给药后数小时至数周内远距离扩散到其他身体部位。标签上写道：“吞咽和呼吸困难可能会危及生命，已有死亡报告。”临床表现：FDA对Letybo的批准得到了三项III期试验数据的支持，这些试验总共涉及美国和欧洲不同地点的1,200多名参与者。Letybo在三项研究中都取得显著的治疗成功（定义为无眉间纹或轻度眉间纹），并且与基线相比，眉间纹量表改善至少两个点[3]。参考文献：[1]https://www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2024[2]https://firstwordpharma.com/story/5830546[3]https://www.biospace.com/article/hugel-challenges-botox-with-fda-approval-for-neurotoxin-injection-for-frown-lines/