Bharat Biotech International Ltd.

New Delhi: Indian vaccine giant Bharat Biotech International has announced the launch of a newly established, Hyderabad-based Contract Research Development and Manufacturing Organisation ( CRDMO ): ‘ Nucelion ’ for cell and gene therapies . The newly launched entity is a wholly owned subsidiary of Bharat Biotech and is built over a 30,000 sq ft piece in Genome Valley . Details regarding the capital invested in the facility have not been made public. The CRDMO has commissioned a GMP facility to develop and manufacture plasmids, viral and non-viral vectors , and cell therapies for rare diseases , cancer and autoimmune disorders. “The future of pharmaceutical innovation will be biological; CGTs are a key vector and our vision is to integrate advanced therapy platforms into solutions for complex and rare diseases,” said Dr. Krishna Ella, Executive Chairman, Bharat Biotech and Non-Executive Director, Nucelion. By Online Bureau ,

引言1952年，坦桑尼亚南部丛林里分离到一株后来被命名为“CHIKV”的甲病毒。七十年来，它始终只有一个血清型，却凭借极少的遗传调整，完成了从非洲森林循环到席卷119个国家的跨越。2025年7月，广东省报告了近5000例的输入-本地混合病例，此次疫情的暴发再次提醒我们，基孔肯雅病毒的每一次关键突变，都在改写全球公共卫生版图。病原学基孔肯雅热（Chikungunya fever）是一种由基孔肯雅病毒（Chikungunya virus, CHIKV）引起、经媒介伊蚊叮咬吸血传播的急性传染病。CHIKV属于披膜病毒科甲病毒属成员，病毒基因组长度约为 11~12 kb，主要编码3个结构蛋白（衣壳蛋白C、包膜蛋白E1和E2）和4个非结构蛋白（nsP1、nsP2、nsP3和 nsP4），编码顺序为5′-NS1-NS2-NS3-NS4-C-E2 E1-3′。RNA病毒突变率高，导致病毒在复制过程中易发生突变。在高突变率积累下，病毒基因组发生变异（基因组非编码区及结构蛋白编码区的核苷酸替换），逐渐分化为3个基因型（西非型、东-中-南非型、亚洲型）。突变后蚊媒适应性的改变让不同基因型表现出不同的传播特性，其中东-中-南非型病毒突变形成的印度洋分支(IOL)病毒株，更易于经白纹伊蚊叮咬传播。三大基因型与关键突变E1-226基孔肯雅病毒的早期分化有三种，西非型（WA）：1950–1960年代在西非人群和城市伊蚊间循环，E1-226位点保持丙氨酸（A），传播效率低，疫势局限。亚洲型（Asian）：1958年泰国首次记录，长期徘徊于东南亚城市循环，同样携带E1-226A，疫情呈地方性散发。东/中/南非型（ECSA）：1980年代前后在东非-中非-南非丛林-城市交替循环，E1-226亦为A，但已具备更高的人类适应性。2004年，肯尼亚分离株出现E1-226V（丙氨酸→缬氨酸）。该替换降低E1-E2异源三聚体pH触发融合能障，使病毒在温度较低的亚洲白纹伊蚊中肠高效复制，从而摆脱对埃及伊蚊的单一依赖。ECSA-V自此成为印度洋-南亚大流行的“引擎”。随后几年，CHIKV蔓延至印度洋、印度次大陆、东南亚，甚至传播到欧洲（法国和意大利），导致数百万人感染发病。2005-2007年，印度洋岛屿感染大于270万人。2007-2014年，ECSA-V借白纹伊蚊抵达意大利、法国等温带边缘，完成欧洲首疫。2013年，加勒比海输入ECSA-V，美洲暴发。由于埃及伊蚊和白纹伊蚊分布不断扩大以及白纹伊蚊对CHIKV的适应性增强，加剧了基孔肯雅热的传播流行。近10多年本病仍在亚洲、非洲、美洲及太平洋印度洋地区广泛流行。E1-226V因此被称为“全球化突变”。它后续微进化成E2-I211T、E1-K211E等。为适应不同伊蚊遗传背景，ECSA-V在E2、nsP1、nsP3区域累积5-7个协同突变，形成多个亚支（Indian Ocean lineage、Asian ECSA等）。值得注意的是，这些突变大多不改变血清型，但显著提升传播力或免疫逃逸，使病毒能在不同气候带“落地生根”。国内病毒进化的发展我国大陆CHIKV流行株氨基酸位点研究表明，部分输入性病例或本地病例的CHIKVE1-A226V位点发生了变异。如2019年云南省的缅甸输入性病例10株ECSA基因型 E1蛋白的K211E、E2蛋白V264A位点以及G60D和 I211T 位点发生突变，另 1 株（YN0627）的 E1 D284E、K211E 以及E2 V264A、I211T位点也发生突变；2018年福建省的菲律宾输入性病例亚洲基因型E1 K211E位点突变；2023年浙江温州蚊虫中西非基因型E1三个非保守位点（D45H、70H和V290D）突变，这些变化对该病毒感染蚊虫的意义有待进一步研究。2009~2010年台湾由印度尼西亚输入的病例中检测到6 株CHIKV E1-226V变异体及结构蛋白相关氨基酸变化，对防控本病有重要意义。本次广东疫情发生后，广东省疾控中心对首批病例E1-E2片段测序显示，病毒属于ECSA-V亚支，E1-226V固定存在，并携带E2-I211T、nsP3-S259P两处“印度洋-东南亚”特征突变，与2023年斯里兰卡游客分离株亲缘最近。结合入境航班数据，可判定输入来源为南亚-东南亚航线。基孔肯雅热疫苗研发进展疫苗接种是预防基孔肯雅热、提供持久免疫的有效策略。首个疫苗（Ixchiq）于2023年11月获FDA许可。此前研发管线有超35种候选疫苗。本文聚焦截至2024年9月处于临床试验阶段的5种（除Ixchiq外），同时介绍中国同一健康（One Health）LJH团队利用多价、耐热型自组装纳米颗粒平台进行CHIKV-ZIKA 病毒的双联疫苗研发。（一）减毒活疫苗：VLA1553 (Ixchiq) -- ValnevaValneva在CEPI支持下开发。2018/2021年获FDA快速通道/突破性疗法认定，2020年获EMA优先药物资格。2023年11月获FDA、2024年5月获EMA、2024年6月获加拿大卫生部批准上市（商品名Ixchiq）。为单价减毒活疫苗（基于ECSA留尼汪株，删除nsP3基因多个氨基酸），单剂肌注，适用≥18岁人群。I期（120名18-45岁成人）显示接种后14天血清转化率达100%，13个月随访免疫原性维持100%。III期（4115名≥18岁）证实1个月和6个月时血清保护率（μPRNT50≥150）分别达98.9%和96.3%，远超预设70%阈值。5年随访（363人）显示99%在12个月时抗体稳定。2024年5月报告青少年III期数据，拟扩展至12-17岁，已启动1-11岁儿童II期试验。为促进中低收入国家（LMICs）获取，Valneva与巴西Butantan研究所签署技术转让协议。2024年CEPI追加4130万美元支持LMICs获取。ANVISA（巴西）正在审评上市申请。（二）灭活疫苗：BBV87 -- BBIL巴拉特生物技术国际有限公司（BBIL）开发的β-丙内酯灭活全病毒颗粒疫苗（毒株：CHIK/03/06，ECSA基因型，Vero细胞培养），含0.25mg铝佐剂（0.5mL/剂）。I期（印度）评估10-40μg单剂量递增方案，显示安全、耐受、免疫原性良好。联合IVI、CEPI推进全球临床开发计划（GCCDP），在哥伦比亚、巴拿马、泰国等开展II/III期试验。旨在开发可负担、WHO预认证疫苗。II/III期采用两剂（间隔28天），评估20μg和40μg剂量（II期选定40μg）。II期侧重剂量选择与安全（A/B部分），II/III期（C部分，约3000名12-65岁）评估免疫原性（确立保护替代指标）及安全性（III期）。（三）病毒载体疫苗MV-CHIK -- Themis (Merck)：基于减毒麻疹病毒（施瓦茨株）载体平台，插入ECSA留尼汪株结构基因。平台安全有记录。I期（奥地利，42名成人）剂量递增，中剂量组血清转化率最高，加强后达100%。II期（263名18-55岁，奥/德）确认最佳剂量，所有组达中和抗体主要终点。ChAdOx1 Chik -- 牛津大学: 黑猩猩腺病毒载体疫苗，含全长结构多蛋白。临床前（小鼠）提供完全保护，诱导交叉中和抗体（四种谱系），单剂后PRNT50达100%。I期（120名18-50岁）测试三剂量（5×10⁹至5×10¹⁰病毒颗粒），均安全耐受，诱导IgG和T细胞反应（高剂量反应原性更强）。需注意ChAdOx1 nCoV-19疫苗相关血栓风险对平台应用的潜在影响（基孔肯雅热病死率低）。（四）病毒样颗粒疫苗：PXVX0317 -- Bavarian Nordic最初由NIAID开发（VRC-CHKVLP059--00-VP），含塞内加尔37997株E1/E2/衣壳蛋白的铝佐剂VLP。2018年获FDA快速通道，2019年获EMA优先药物资格。Bavarian Nordic于2023年初收购该资产。恒河猴模型显示高免疫原性。II期（50名成人）单剂40μg后2年，中和抗体滴度较基线增19倍。III期（3254名12-65岁）于2023年8月完成，接种后22天98%产生强中和抗体，达所有主要终点（滴度超阈值）。6个月后86%维持抗体。另一III期（413名≥65岁）显示类似安全/免疫原性。计划2024年向FDA/EMA递交申请，预计2025年上市。（五）核酸疫苗：mRNA-1388 (VAL-181388) -- ModernamRNA疫苗，编码西非基因型全长结构多蛋白，脂质纳米颗粒递送。I期（60名成人）评估25μg, 50μg, 100μg两剂方案（间隔28天）。中和/结合抗体滴度呈剂量依赖性上升，100μg组第二剂后血清转化率达100%。需进一步评估交叉保护及持久性（初步随访显示1年内持久反应，但需更长期数据，参考新冠mRNA疫苗抗体衰减）。防控重心基孔肯雅病毒未来的监测重心应该在E1-226与E2-211双位点，荧光RT-PCR结合Sanger测序可快速诊断CHIKV，应将E1-226V、E2-211T设为哨兵突变，一旦在中国境内伊蚊分离株中出现，即触发二级预警。E2-E1融合肽及E2-A域在三大谱系中高度保守，是广谱疫苗和单抗首选靶点。陆家海团队的双表位纳米抗体已验证跨型中和活性，为后续人源化抗体和重组蛋白疫苗提供骨架。白纹伊蚊对E1-226V株的适应性优势，提示传统埃及伊蚊控制策略必须升级。广东已启动Wolbachia带菌蚊释放计划，利用共生菌抑制病毒在蚊体内复制，降低突变株的种群扩散速率。结语从E1-226A到E1-226V，仅一个氨基酸的替换，便让基孔肯雅病毒走出非洲丛林、跨过印度洋、登上跨洲际航班，最终在2025年的岭南点燃新的疫情。CHIKV的进化史告诉我们：单一血清型并不等于单一威胁，病毒只要找到合适的突变-媒介-人群组合，就能迅速“出圈”。在陆家海团队等中国科研力量的技术储备之上，建立以关键突变监测、广谱抗体诊断与共生菌媒介干预为核心的“三位一体”防线，方能真正将下一次突变遏制于萌芽。参考文献[1] Li Q, Zhang F, Lu Y et al. Highly potent multivalent VHH antibodies against Chikungunya isolated from an alpaca naïve phage display library. J Nanobiotechnology. 2022 May 14;20(1): 231.[2] Li Q, Dai J, Shi Y et al. IgM-specific linear epitopes on the E2 protein for serodiagnosis of Chikungunya. Virus Res. 2024 Jan 2;339: 199292.[3] Li Q, Zhang J, Deng Q et al. A Divalent Chikungunya and Zika Nano vaccine with Thermostable Self-Assembly Multivalent Scaffold LS-SUMO. Adv Healthc Mater. 2024 May;13(13): e2303619.[4] 冯云,张海林.中国基孔肯雅热流行病学和病原生物学研究进展[J].中国热带医学,2025,25(05):582-587.[5] Nasif MAO, Haider N, Muntasir I et al. The reappearance of Chikungunya virus in Bangladesh, 2024. IJID Reg. 2025 May 8;16:100664.文献原文链接：Highly potent multivalent VHH antibodies against Chikungunya isolated from an alpaca naïve phage display library.pdfIgM-specific linear epitopes on the E2 protein for serodiagnosis of Chikungunya.pdfA Divalent Chikungunya and Zika Nanovaccine withThermostable SelfAssembly Multivalent Scaffold LS-SUMO.pdf中国基孔肯雅热流行病学和病原生物学研究进展_冯云.pdfThe reappearance of Chikungunya virus in Bangladesh, 2024.pdf文章来源：同一健康OneHealth识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！

摘要：基孔肯雅热作为一种被忽视的热带疾病，自 2004 年以来已在亚洲、非洲、美洲、欧洲和大洋洲的 114 多个国家爆发，给公共卫生带来了日益严峻的挑战。目前，针对基孔肯雅病毒感染尚无特效抗病毒治疗方法，疫苗研发成为防控该疾病的关键。本文将详细介绍基孔肯雅热的基本情况、疫苗研发管线、监管考量以及实现公共卫生影响的路径，剖析疫苗研发、许可、获取和普及过程中面临的挑战，并探讨全球合作应对这些挑战的可能性，旨在让读者全面了解基孔肯雅热疫苗相关领域的现状与未来方向。扫描右方二维码，请注明“公司-研究方向”，添加后符合要求，方可一起来学习《Chikungunya Virus》，期待您的加入！一、基孔肯雅热概述（一）病毒与传播基孔肯雅热是由基孔肯雅病毒引起的蚊媒疾病，该病毒属于披膜病毒科甲病毒属，是一种单链正链 RNA 病毒。其主要传播媒介为埃及伊蚊和白纹伊蚊，在亚洲、非洲、美洲、欧洲和大洋洲广泛传播。埃及伊蚊起源于非洲，随着全球海上贸易开始向世界热带和亚热带地区扩散；白纹伊蚊起源于亚洲，自 20 世纪 60 年代以来也在全球范围内扩张，原本是一种森林嗜动物物种，与埃及伊蚊类似。气候变化导致的全球气温升高以及流行区与非流行区之间日益频繁的人员流动，是推动埃及伊蚊和白纹伊蚊等病毒媒介全球传播的两个主要因素。值得注意的是，由于基孔肯雅病毒 E1 基因的突变，其对白纹伊蚊的感染性大幅增强，使得在该蚊种流行的地区，病毒能够高效传播。目前，这两种蚊子在世界大部分地区都有分布，且都表现出嗜人行为。在泰国，由于蚊子与人类在家庭周围的叮咬接触频繁，在存在多种宿主的情况下，这两种媒介都更倾向于叮咬人类。（二）疾病历史与命名1952 年以前，关于人类群体中基孔肯雅热感染的数据有限。当年，在坦桑尼亚南部出现了一种 “被遗忘的疾病”，其特征为发热综合征和剧烈关节疼痛。由于这种疾病会导致患者出现 debilitating 的关节疼痛，并迫使身体处于弯曲姿势，因此采用了 “基孔肯雅” 这一名称，该词来源于基马孔德语，意为 “扭曲”。（三）流行情况在 2004 年肯尼亚（近 50 万病例）、2005 年留尼汪岛（超过 26.6 万病例）和 2006 年印度（140 万病例）再次出现之前，与其他虫媒病毒疾病相比，基孔肯雅热在流行病学和临床方面一直未受到足够重视。自 2004 年以来，基孔肯雅热疫情开始广泛蔓延，在亚洲、非洲、美洲、欧洲和大洋洲的 114 个国家都发现了基孔肯雅病毒。一项系统综述估计，2010-2019 年期间，基孔肯雅热每年发病 52,774-328,943 例，每年造成 106,000 伤残调整寿命年（DALYs）。估计范围较广的原因是疫情的爆发具有散发性，可能影响三分之一至三分之二的高危人群。虽然基孔肯雅热的病死率为 0.07%（0.012%-1.8%），但 42.5%（7.0%-89.7%）的病例会出现慢性或永久性残疾。在易出现严重症状的人群中，新生儿和老年人占比较高，年龄是一个重要的风险因素，此外，患有基础疾病的人也属于高危人群。对 1 亿巴西人群的队列研究估计，2015-2018 年期间记录了 15 万例基孔肯雅热感染，并推断受感染者的死亡风险是未暴露者的 8 倍，在感染后三个月因并发症死亡的风险是未暴露者的 2 倍 。（四）临床症状与诊断基孔肯雅热感染最常见的症状是发热和关节痛，其他症状包括头痛、肌痛、恶心和皮疹。在经实验室确认的有症状的基孔肯雅热患者中，约有一半在感染后会出现慢性残疾，4% 需要住院治疗。近几十年来，随着对虫媒病毒的关注度不断提高，病例和监测报告中也出现了一些不太常见的非典型基孔肯雅热感染表现，如格林 - 巴利综合征、脑炎、癫痫、意识模糊和中风等神经系统症状，这些症状可能与心肺衰竭、消化和肝脏疾病、肾脏疾病以及肌肉损伤有关。由于基孔肯雅热的临床特征与其他蚊媒疾病相似，仅根据临床表现进行诊断较为困难。目前的诊断工具包括病毒分离、聚合酶链反应（PCR）和抗体检测试验。鉴别诊断包括其他伴有关节痛、肌痛和发热的传染病，如钩端螺旋体病、寨卡病毒病、登革热、疟疾、脑膜炎和风湿热。基孔肯雅热的临床表现在不同环境中存在差异。2005 年在大科摩罗岛爆发疫情期间，近 80% 的血清阳性者出现临床症状，需要入院治疗或平均卧床休息 6 天 。一项针对 2014-2018 年肯尼亚患神经系统疾病儿童中基孔肯雅热感染 incidence 的队列研究发现，在 3980 名患者中，9% 确诊为基孔肯雅热感染，其中 84% 年龄在 5 岁以下。（五）疾病影响与防控基孔肯雅热的高发病率及其较高的流行潜力使其成为公共卫生的优先事项。与登革热、寨卡病毒病或黄热病等其他蚊媒病毒不同，基孔肯雅热通常会引起有症状的感染，导致疫情的攻击率较高。基孔肯雅热的症状，如关节痛，以及乏力和情绪变化，通常在感染后不久出现。然而，一旦患者进入疾病的慢性阶段，这些症状可能会持续很长时间，这会对健康相关的生活质量和经济生产力造成重大损失。关于 2013-2015 年美洲基孔肯雅热疫情的经济负担评估初步研究显示，其社会成本为 1850 亿美元，远超同期其他流行的虫媒病毒。一项针对 2014-2015 年美属维尔京群岛基孔肯雅热疫情的研究估计，其成本在 1480 万至 3340 万美元之间，与 2005-2006 年留尼汪岛疫情的成本估计相近。目前仍需要进一步开展工作，以获得国家、区域和全球层面基孔肯雅热疾病成本和经济负担的可靠估计。此外，基孔肯雅热的平均负担率并未反映出疫情期间报告病例的高峰，而这些高峰会给当地卫生系统带来巨大压力，并对低收入人群造成不成比例的影响。2015 年，世界卫生组织（WHO）发布了一份可能导致重大疫情的新兴疾病清单。最初需要紧急研发的优先疾病清单中并未包括基孔肯雅热。然而，基孔肯雅热被列为 “严重” 疾病，需要尽早采取行动促进研发。WHO 认识到基孔肯雅热疫情的风险，并为报告疫情的国家提供支持。这种支持包括有效的疫情管理技术指导、审查包括杀虫剂产品和应用技术在内的新工具的开发、制定循证策略、政策和疫情管理计划，还包括制定改进的监测、报告和临床管理系统，以及制定病媒控制指南、手册和发布指南。基孔肯雅病毒有一个血清型和四个主要谱系 —— 西非谱系、亚洲谱系、东/中/南非（ECSA）谱系和印度洋谱系（IOL），基孔肯雅热疫苗将能预防所有四个谱系的感染。尽管基孔肯雅热在全球的传播构成了重大的公共卫生威胁，但目前尚无特效抗病毒治疗方法。第一种基孔肯雅热疫苗（Ixchiq–VLA1553）于 2023 年 11 月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，2024 年 5 月获得欧洲药品管理局（EMA）批准。由于这一批准时间较近，预防措施主要集中在病媒控制上。WHO 指南包括四项主要预防策略，以尽量减少疾病传播：向家庭成员进行风险沟通、减少病媒数量、减少病媒与患者的接触以及及时向最近的卫生机构报告 。治疗方法包括对症治疗，如止痛药、退烧药和非甾体抗炎药，以及卧床休息 。评估广谱抗病毒药物（利巴韦林、干扰素 -α 和法匹拉韦）抗基孔肯雅热感染疗效的体外研究显示出了有希望的结果，但尚未进行临床试验。2018 年在巴西开展了一项药物筛选计划，评估了几种已知化合物，包括干扰素 α-2（INFα2A）、索非布韦、达卡他韦、雷迪帕韦、巴佛洛霉素 A1、氯喹、5 - 氟尿嘧啶和霉酚酸对基孔肯雅热的有效性，以期实现药物的重新利用。这项研究表明，丙肝药物索非布韦表现出较高的抗基孔肯雅病毒活性。这反映了目前基孔肯雅热抗病毒药物研发的空白，并凸显了需要安全有效的药物来治疗有症状的基孔肯雅热感染。二、基孔肯雅热疫苗接种疫苗是预防基孔肯雅热感染的一种策略，有望产生持久的免疫力。第一种基孔肯雅热疫苗（Ixchiq）于 2023 年 11 月获得美国食品药品监督管理局（FDA）许可。在此之前，基孔肯雅热疫苗研发管线中有 35 多种候选疫苗处于不同的开发阶段。由于已有文献对基孔肯雅热疫苗的历史研发管线进行了综述，本文将介绍除最近获得许可的疫苗 Ixchiq 外，截至 2024 年 9 月已进入临床试验且正在积极开发的五种候选疫苗（图 1）。（一）减毒活疫苗VLA1553 – Valneva由 Valneva SE 公司在流行病防范创新联盟（CEPI）的支持下开发的 VLA1553，通过加速审批途径，于 2023 年 11 月获得美国 FDA 批准，2024 年 5 月获得 EMA 批准，2024 年 6 月获得加拿大卫生部批准，商品名为 Ixchiq 。2018 年和 2021 年，它分别获得了美国 FDA 的快速通道和突破性疗法认定，2020 年获得了欧洲药品管理局（EMA）的优先药物资格。这是一种单价减毒活疫苗，通过单剂肌肉注射给药，适用于 18 岁及以上人群。这种减毒疫苗是在 ECSA 的留尼汪岛株基础上开发的，该毒株的 nsP3 基因中多个氨基酸被删除。2019 年进行的 I 期临床试验显示，在 120 名 18-45 岁的成年参与者中，血清转化率较高。单剂疫苗接种后第 14 天，血清转化率达到 100%。对参与者进行了首次接种后 13 个月的随访，结果显示 12 个月后免疫原性仍保持 100%。在美国开展的一项针对 4115 名 18 岁及以上参与者的 III 期研究结果证实了这些发现，在 1 个月和 6 个月时，血清保护率分别高达 98.9% 和 96.3%（免疫原性终点为 μPRNT50≥150）。血清保护水平超过了根据与美国 FDA 在加速审批途径下达成的保护替代指标所确定的 70% 阈值。此外，在 5 年的长期随访中保留的 363 名参与者中，99% 在接种后 12 个月时抗体水平稳定。此外，2024 年 5 月报告了在青少年中进行的关键 III 期数据，有望将标签扩展至 12-17 岁青少年使用，并且已启动针对 1-11 岁儿童的 II 期儿科试验。为了促进低收入和中等收入国家（LMICs）获得该疫苗，Valneva 已与 Butantan 研究所签署协议，转让其基孔肯雅热疫苗技术，并在获得许可后在低收入和中等收入国家商业化该疫苗。2024 年，CEPI 扩大了与 Valneva 的合作，提供 4130 万美元赠款，以支持在低收入和中等收入国家更广泛地获得 Ixchiq。这家巴西研究所还将开展额外的临床试验和 IV 期观察性研究。巴西国家卫生监督局（ANVISA）正在审查额外的上市申请，预计 2024 年可能获得批准。（二）灭活疫苗BBV87–BBIL基孔肯雅热候选疫苗 BBV87 是一种 β- 丙内酯灭活的全病毒颗粒疫苗，使用的毒株为 CHIK/03/06，该毒株来源于 2006 年印度爆发的 ECSA 基因型分离株，并在 Vero 细胞上培养。巴拉特生物技术国际有限公司（BBIL）在印度开展了一项 I 期临床试验，评估这种基孔肯雅热候选疫苗在健康成人中的安全性、耐受性和免疫原性。该疫苗含有 0.25mg 氢氧化铝佐剂，每剂 0.5mL 肌肉注射。试验中测试了 10 至 40μg/人单剂量（SHD）的递增剂量，结果表明 BBV87 在人体中是安全、耐受性良好且具有免疫原性的。通过 BBIL、国际疫苗研究所（IVI）和 CEPI 的联合努力，疫苗的进一步开发得以继续，启动了全球基孔肯雅热疫苗临床开发计划（GCCDP）。目前正在哥伦比亚、巴拿马、泰国、危地马拉和哥斯达黎加开展 II/III 期临床试验。额外的非人灵长类动物概念验证试验将显示 BBV87 和接种疫苗的人类志愿者的血浆是否能预防感染。GCCDP 还旨在开发和生产一种负担得起的基孔肯雅热疫苗，并获得 WHO 预认证，以实现在低收入和中等收入国家的公平和公正分配。正在进行的 II/III 期临床试验旨在选择 20μg 和 40μg 之间的安全且具有免疫原性的剂量，分两剂给药，间隔 28 天。II 期结果已公布，选定的剂量为 40μg。该研究结合了 II 期和 III 期临床试验的主要目标，在 A 部分和 B 部分（II 期）优先考虑剂量选择和安全性，在 II/III 期研究的 C 部分，在约 3000 名 12-65 岁的参与者队列中，通过评估免疫原性来确定保护替代指标并确认其安全性特征（III 期）。（三）病毒载体疫苗MV-CHIK – Themis BioscienceThemis Bioscience 公司（现隶属于默克公司）开发的减毒活疫苗候选物使用了施瓦茨株麻疹病毒载体平台。基孔肯雅热重组麻疹疫苗（MV-CHIK）在诱导免疫反应、细胞质复制和抗原表达方面与麻疹病毒株相似，并且生产效率具有成本效益。来源于留尼汪岛临床分离株的 ECSA 基因型基孔肯雅病毒的结构基因被插入到麻疹病毒基因组的抗原区域。该平台在之前针对其他病原体（如 SARS-CoV-2 和西尼罗河病毒）的应用中已被表征，并显示出良好的安全性特征，尽管 MV-CHIK 疫苗尚未获得批准。MV-CHIK 有可能诱导针对异源基孔肯雅病毒株的交叉中和抗体，即使是单一基因谱系的疫苗抗原也是如此。这种疫苗还能引发针对麻疹的免疫反应，表现为麻疹特异性 IgG 滴度显著增加，从而增强对麻疹的免疫力。2015 年在奥地利对 42 名健康成人进行了一项 I 期临床试验，采用剂量递增方法测试这种疫苗候选物，并在第 28 天或第 90 天进行加强注射。所有队列都产生了中和抗体，中剂量组的血清转化率最高。加强注射后，所有组的血清转化率均达到 100%。随后开展了一系列 II 期研究，包括一项在奥地利和德国的四个研究中心对 263 名 18-55 岁参与者进行的评估，以确认关于免疫原性、安全性和耐受性的最佳剂量。所有疫苗干预组都产生了中和抗体，达到了主要终点。ChAdOx1 Chik – 牛津大学重组 chimpanzee 腺病毒载体疫苗 ChAdOx1 Chik 是通过将基孔肯雅病毒的全长结构多蛋白序列（包括衣壳、E3、E2、6k 和 E1）添加到牛津大学的 ChAdOx1 病毒载体（chimpanzee 腺病毒分离株 Y25 亚群 E）中开发而成。这种新型平台被用于设计针对基孔肯雅热、寨卡病毒病、中东呼吸综合征（MERS）、埃博拉病毒病和 COVID-19 的疫苗。在 A129 小鼠中进行的临床前研究表明，ChAdOx1 Chik 疫苗可提供对致死性攻击的完全保护。由于腺病毒表达基孔肯雅病毒的大部分抗原性多蛋白，该疫苗诱导了针对四种 CHIKV 谱系的中和抗体，单剂量注射后 PRNT50 血清转化率达到 100%。I 期临床试验招募了 120 名 18 至 50 岁的参与者，以测试三种不同剂量（5×10⁹、2.5×10¹⁰或 5×10¹⁰病毒颗粒）的 ChAdOx1 Chik 疫苗的耐受性、安全性和免疫原性，采用单剂肌肉注射方式。不同剂量的疫苗都是安全且耐受性良好的，并诱导了针对基孔肯雅病毒五种结构抗原（E1、E2、E3、衣壳、6K）的 IgG 和 T 细胞反应，最高剂量的反应原性更高 。2021 年，在报告了 ChAdOx1 nCoV-19 疫苗接种后出现血栓形成和血小板减少症病例后，使用 ChAdOx1 平台进行疫苗开发引发了一些安全担忧。ChAdOx1 nCoV-19 这种罕见但可能危及生命的不良反应的风险超过了该疫苗在降低 COVID-19 死亡率和发病率方面的益处。然而，鉴于基孔肯雅热的病死率相对较低，此类严重不良反应的报告可能会对未来 ChAdOx1 Chik 疫苗开发中使用 ChAdOx1 平台的意愿产生负面影响。（四）病毒样颗粒疫苗PXVX0317 / VRC-CHKVLP059–00-VP – Bavarian NordicPXVX0317 候选疫苗是一种氢氧化铝佐剂的单一病毒样颗粒（VLP），含有来自塞内加尔 37997 株的 E1、E2 和衣壳蛋白。这种疫苗最初由美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）开发，名为 VRC-CHKVLP059–00-VP。在 2018 年 5 月获得美国 FDA 快速通道认定和 2019 年 9 月获得 EMA PRIME（优先药物）认定后，Emergent BioSolutions 公司、NIAID 和沃尔特里德陆军研究所继续进行进一步开发。2023 年初，Bavarian Nordic 从 Emergent BioSolutions 公司收购了基孔肯雅热疫苗组合，以继续开发。来自塞内加尔 37997 株的多蛋白结构的表达产生了 VLPs，其缺乏病毒遗传物质且不能复制，但在恒河猴模型中显示出较高的免疫原性潜力。在 50 名健康成人参与者的 II 期临床试验中，单剂 40μg 剂量接种两年后，抗基孔肯雅热血清中和抗体滴度比基线增加了 19 倍。在流行地区开展的其他 II 期研究也证实了这些积极结果。旨在评估 3254 名 12 至 65 岁健康参与者的安全性、免疫原性和批间一致性的 III 期临床试验于 2023 年 8 月完成。接种后第 22 天的结果显示，在健康青少年和成人中具有高度免疫原性，98% 的接种者产生了强烈的基孔肯雅热中和抗体诱导。这项研究达到了所有主要研究终点，中和抗体滴度达到或超过了与当局商定的血清保护标志物阈值。此外，PXVX0317 在接种后 2 周时在 97% 的受试者中诱导出显著的中和抗体，6 个月后仍有 86% 的受试者保留这种抗体。在另一项针对 413 名 65 岁以上成人的 III 期安慰剂对照研究中，也发现了类似的安全性和免疫原性结果。Bavarian Nordic 将于 2024 年寻求美国 FDA 和 EMA 的批准，预计 2025 年推出疫苗。（五）核酸疫苗mRNA-1388 / VAL-181388 – Moderna由 Moderna 公司开发的基于 mRNA 的候选疫苗 mRNA-1388（也称为 VAL-181388）编码西非基因型基孔肯雅病毒的全长结构多蛋白，包括衣壳和包膜蛋白 E3、E2、6k/TF 和 E1。mRNA 被包裹在脂质纳米颗粒递送系统中。甚至在 COVID-19 疫苗取得成功之前，人们就已经探索了 mRNA 技术用于基孔肯雅热疫苗的潜力，该技术具有易于生产、制造速度快和抗原设计灵活性等优势。开展了一项 I 期首次人体剂量范围研究，以评估 mRNA-1388 在健康成人中的安全性和免疫原性。该试验评估了三种不同的剂量水平：25μg、50μg 和 100μg。60 名入组参与者被随机分配到三个剂量组中的一个或安慰剂组，并在 28 天间隔内接种两剂疫苗。结果显示，所有剂量组的中和抗体和结合抗体滴度都呈剂量依赖性增加，接种第二剂后显著增强。接受 100μg mRNA-1388 的参与者在第二剂后血清转化率达到 100%。还需要进一步的研究来在更大的人群中评估该疫苗，并确定该疫苗是否能对不同的基孔肯雅热谱系提供交叉保护。在菲律宾开展的一项为期 1 年的纵向自然感染研究表明，mRNA-1388 在健康成人中诱导了持久的中和抗体反应。这表明该疫苗可以产生持久的免疫反应。然而，鉴于观察到的 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗的峰值抗体反应迅速下降，需要进一步的纵向研究来评估一年以上的抗体反应持久性。三、监管考量（一）美国食品药品监督管理局（FDA）2019 年，在 FDA 的疫苗和相关生物制品咨询委员会（VRBPAC）会议上，强调了基孔肯雅热疫苗 efficacy 试验规划面临的挑战，包括疫情的不规则性和不可预测性以及缺乏足够的基孔肯雅热监测基础设施。会议达成了一项普遍共识，即结合血清流行病学和非人灵长类动物（NHP）研究的数据作为疫苗 efficacy 的标志物，以替代传统的 III 期 efficacy 试验。通过授予基孔肯雅热候选疫苗 PaxVax（PXVX0317）和 VLA1553 快速通道认定，美国 FDA 在通往可能批准的道路上提供了额外的监管支持。两种疫苗的临床试验主要终点都基于免疫原性结果。2023 年 11 月基于这些终点批准 Ixchiq，证实了监管机构愿意基于免疫原性结果批准基孔肯雅热疫苗。（二）欧洲药品管理局（EMA）和其他监管机构基于 EMA 就基孔肯雅热 VLP（病毒样颗粒）疫苗的儿科研究计划达成的协议，该计划包括四项基于替代免疫原性标志物预测有效性的研究，欧洲监管机构与美国 FDA 的立场一致，接受免疫原性标志物作为针对基孔肯雅热的保护替代指标。EMA 于 2024 年 5 月批准了 Ixchiq 基孔肯雅热疫苗，并建议授予上市许可。其他监管机构，如最近批准 Valneva 的候选疫苗在青少年中开展以免疫原性和安全性为终点的 III 期研究的巴西卫生监管局（ANVISA），以及批准 BBIL 在印度开展 II/III 期试验的中央药品标准控制组织（CDSCO），表明全球范围内对这种方法的接受度正在提高。总体而言，监管机构理解基孔肯雅热疫苗开发相关的困难和挑战，严格的监管机构正在采取初步措施加速基孔肯雅热疫苗的可及性。2022 年，首份 WHO 基孔肯雅热病毒抗体国际标准发布，为疫苗开发者之间的数据比较提供了关键工具。令人担忧的是，上市后研究的实施仍然是监测疫苗有效性和设计疫苗引入策略的关键部分。由于基孔肯雅热的爆发性质，开展此类研究需要强大的监测系统和临床站点，而低收入和中等收入国家并不总是具备这些条件。四、实现公共卫生影响的路径基孔肯雅热疫苗倡议的发展应采取多学科方法，纳入监管指南，并组建由科学家、免疫学家、病毒学家和疫苗开发专家组成的研究团队。与疟疾疫苗不同，疟疾疫苗得益于全球伙伴关系（如遏制疟疾伙伴关系（RBM）），该伙伴关系涉及社区卫生工作者、研究人员、国际组织和制药公司之间的合作，而基孔肯雅热疫苗的开发由于人们认为其紧迫性较低且认知有限而滞后。全球疫苗和免疫研究论坛（GVIRF）汇集了 WHO、NIAID、比尔及梅琳达・盖茨基金会等国际利益相关者，以及公共卫生、学术界、政府、民间社会和私营部门，共同应对疟疾疫苗开发和部署方面的挑战。尽管 CEPI 已开始投资以加速流行地区获得基孔肯雅热疫苗，但与疟疾、登革热和伤寒等具有新获批疫苗的疾病相比，它缺乏优先关注。合作对于全面的数据分析至关重要，有助于全面了解候选疫苗的效力。由于与疫苗开发的科学障碍相比，财政、政治和经济因素在新疫苗引入决策中的权重相同甚至更高，因此生成不仅关于疫苗效力，还关于疾病负担、公共卫生和经济影响的有力证据非常重要。（一）政策WHO 在为全球、区域和国家层面的决策者提供指导以及（未来）基孔肯雅热候选疫苗的预认证方面发挥着至关重要的作用。WHO 的建议对于通过低收入和中等收入国家的国家免疫技术咨询小组（NITAGs）为国家层面的政策讨论提供信息至关重要。全球疫苗免疫联盟（Gavi）在为低收入和中等收入国家的疫苗采购和供应提供资金方面发挥着关键作用。这需要关于基孔肯雅热疫苗的疾病负担、公共卫生影响和经济影响的有力证据，这将有助于决策是否将基孔肯雅热疫苗纳入 Gavi 的疫苗投资战略。（二）疫苗全价值评估虽然基孔肯雅热疫苗价值概况对开发管线中的疫苗的潜在公共卫生、经济和社会价值进行了高水平、全面的评估，但迫切需要对基孔肯雅热疫苗的全部健康、经济和社会效益进行定性和定量评估。2023 年开展的一项利益相关者调查确定了证据到建议标准方面的主要差距，强调了诸如疾病负担未知、诊断挑战、疾病监测不特异、疫苗目标人群不明确以及疾病优先级低等问题。解决这些差距需要利益相关者参与疫苗开发和推广的所有阶段，同时进行风险评估。这可以通过疫苗全价值评估（FVVA）和国家主导的免疫优先事项评估（CAPACITI）决策支持框架来解决，该框架不仅考虑疫苗接种的健康和经济影响，还考虑更广泛的社会效益以及特定疫苗在免疫规划中的定位。此外，FVVA 将有助于协调关键利益相关者，促进基孔肯雅热疫苗的引入和可持续实施。（三）宣传倡导为确保基孔肯雅热疫苗接种的成功引入和可持续实施，必须提高公众对基孔肯雅热疫苗的卫生意识和需求。有必要开展关于当前人群认知的额外研究，并开发适当的宣传工具。在登革热疫苗引入的背景下开展的研究表明，除了对疾病的具体了解外，提高对疫苗接种的认识和接受度对于确保成功引入至关重要。这将要求在新疫苗引入之前调动用于沟通活动的资源，包括宣传材料和培训活动。2023 年 12 月在巴拿马举行的全球基孔肯雅热会议上，来自不同地区的多学科组织齐聚一堂，强调了机构间卫生监测系统和组织社区论坛对提高公众对基孔肯雅热的卫生意识的重要性。此外，在一项利益相关者调查中，多个利益相关者主张提高社区对基孔肯雅热的认识，称社区参与有限是当前的障碍，也是证据到建议标准方面的另一个差距。（四）融资、疫苗采购和公平获取2019 年，CEPI 在 “地平线欧洲” 资助计划的支持下，启动了一项 4800 万美元的基金，以推进基孔肯雅热候选疫苗的开发。然而，基孔肯雅热的疾病负担数据和流行病学理解有限，阻碍了更广泛的资金和资源动员。一些基孔肯雅热负担较高的国家（特别是拉丁美洲国家）目前没有资格获得 Gavi 支持，因此需要全球利益相关者商定可持续的融资机制，以便在不同地理环境中向高危人群公平获取和公平分配疫苗。在国家层面，特别是在包括基孔肯雅热在内的蚊媒疾病的主要流行地区，引入新疫苗带来了额外的财政挑战。在美洲，疫苗的可负担性和财政空间等因素（包括支付意愿和决策者的支持）在新疫苗引入中至关重要。有效的采购机制，如联合采购和多边贷款，需要全球对疫苗效力的支持和信心。没有这些机制，可能会局限于私人采购，这将阻碍基孔肯雅热疫苗的公平分配和公平获取以及大规模生产。此外，阐明疫苗交付方式、库存策略以及量化疫情应对疫苗接种在各种情况下的影响至关重要。为改善基孔肯雅热疫苗的公平和公正获取，通过联合规划加强协调、增强区域团结和建立全球伙伴关系至关重要。泛美卫生组织的区域循环基金（RRF）就是一个典范，确保及时获取疫苗和基本 supplies，包括冷藏箱和注射器。尽管基孔肯雅热疫苗开发管线状况良好，但全球市场上应提供多种疫苗，以克服疫苗库存短缺问题。向低收入和中等收入国家的疫苗制造商转让技术将有助于以可负担、可持续和可靠的方式获取基孔肯雅热疫苗。在这方面，CEPI 促进了 Valneva 公司将第一种基孔肯雅热疫苗（VLA1553）的技术转让给巴西的 Butantan 研究所，该研究所将在当地生产，同时也向低收入和中等收入国家销售该疫苗。（五）监管协调以 Ixchiq 为代表的加速疫苗批准途径可能适用于其他流行病学不可预测的病原体，在这些情况下，在免疫学上 naive 的人群中开展设计良好的临床疗效试验可能并不可行。不同国家监管机构之间在中和抗体测量和许可指南方面的协调对于加快各国对基孔肯雅热疫苗以及一般疫情和大流行疫苗的批准过程至关重要。（六）全球基孔肯雅热疫苗联盟迫切需要建立一个全球基孔肯雅热疫苗联盟，以简化议程，在流行和疫情环境中成功引入和可持续实施基孔肯雅热疫苗接种。该联盟将协调流行和疫情环境中的政策、融资、疫苗采购和公平获取；开展疫苗全价值评估，以解决关键证据差距；并开发宣传材料，用于社会动员运动，提高对基孔肯雅热的认识并提高对新基孔肯雅热疫苗的接受度。已有一些成功的全球疫苗联盟案例，这些联盟旨在满足未得到满足的公共卫生需求并在全球范围内应对被忽视的传染病。霍乱控制全球工作队（GTFCC）就是这样一项倡议，由 WHO、GAVI、比尔及梅琳达・盖茨基金会以及其他参与霍乱预防和控制的组织牵头。2013-2018 年，这项倡议在疫苗 uptake 方面取得了重大进展，在 22 个国家开展了 104 次疫苗接种运动，分发了超过 3300 万剂霍乱疫苗。2016 年，伤寒疫苗加速联盟成立，这是马里兰大学医学院疫苗开发中心、牛津大学牛津疫苗小组和 PATH 之间的合作伙伴关系。在比尔及梅琳达・盖茨基金会的支持下，它促进了伤寒结合疫苗在津巴布韦、巴基斯坦、利比里亚和其他国家的紧急和规划环境中的成功引入。COVID-19 进一步凸显了伙伴关系在促进疫苗开发（包括生产）和通过 ACT 加速计划和 COVAX 机制实现公平获取方面的力量。然而，与基孔肯雅热相比，这些倡议针对的是死亡率更高的疾病。总之，随着 Ixchiq 获得美国 FDA、EMA 和加拿大卫生部的许可，以及更多基孔肯雅热候选疫苗即将获得许可，全球基孔肯雅热利益相关者社区应参与创新的伙伴关系模式和参与策略，以获取资源，促进基孔肯雅热疫苗的引入和可持续实施。具体而言，本文主张成立一个包括监管机构、政策制定者、赞助商和制造商在内的全球基孔肯雅热疫苗联盟，以帮助克服基孔肯雅热疫苗许可、政策、融资、需求生成以及向高危人群提供等方面的全球和地方挑战。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。