BMI1

胆管细胞癌(CCA)是一种高度恶性的肿瘤，预后极差，其病因和发病机制尚不清楚。根据解剖位置，CCA又分为肝内CCA(ICCA)、肝门周围CCA(PCCA)和远端CCA(DCCA)三种亚型。 胆管细胞癌(CCA)是一种高度恶性的肿瘤，预后极差，其病因和发病机制尚不清楚。根据解剖位置，CCA又分为肝内CCA(ICCA)、肝门周围CCA(PCCA)和远端CCA(DCCA)三种亚型。在过去的几十年里，全球CCA的发病率一直在上升。目前公认的CCA靶向药物很少，大多数靶向药物的效果并不令人满意。 图片来源: https://doi.org/10.1007/s00018-022-04500-1 近日，来自山东大学的研究者们在Cellular and Molecular Life Sciences杂志上发表了题为“BMI1 promotes cholangiocarcinoma progression and correlates with antitumor immunity in an exosome‑dependent manner”的文章，该研究描述了BMI1在外体介导的CCA肿瘤发生和转移中的一个新功能。此外，BMI1抑制可能通过激活CCA的细胞内源性免疫而增强免疫检查点的阻断，从而抑制肿瘤的进展。 胆管细胞癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤。由于早期诊断困难，治疗有限，CCA预后极差。BMI1在许多人类恶性肿瘤中表达失调。然而，BMI1在胆管细胞癌中的预后意义和致癌作用尚不清楚。 在这项研究中，研究者研究了它的临床重要性和在CCA进展中的潜在机制。研究者在一个大的CCA队列中检测到BMI1的表达。研究者证明BMI1在CCA组织中显著上调，并被确认为CCA的独立预后生物标志物。此外，BMI1的过表达促进了CCA的增殖、迁移和侵袭。 BMI1基因敲除对CCA的增殖和转移有抑制作用，并能抑制CCA的增殖和转移。有趣的是，研究者发现CCA来源的外切体含有BMI1蛋白，可以在CCA细胞之间转移BMI1。独特的含有BMI1的外切体通过自分泌/旁分泌机制促进CCA的增殖和转移。此外，研究者还证明了BMI1通过促进CCA细胞中抑制性的H_2A泛素化来抑制CD8+T细胞募集趋化因子。 CCA细胞中BMI1潜在机制的示意图 图片来源: https://doi.org/10.1007/s00018-022-04500-1 总之，本研究表明，BMI1是iCCA、pCCA和DCCA的预后生物标志物，并预测不良预后。通过体外和体内实验，BMI1在CCA的增殖和转移中发挥调节作用。从机制上讲，本研究首次证明外体BMI1是CCA细胞增殖和转移的细胞间信使。 更重要的是，研究者指出BMI1通过抑制CCA细胞的内部免疫而导致肿瘤进展。因此，本研究揭示了CCA发生的潜在机制，并提供了一种抑制CCA增殖和转移的新的联合治疗策略。（生物谷 Bioon.com） 参考文献 Zengli Liu et al. BMI1 promotes cholangiocarcinoma progression and correlates with antitumor immunity in an exosome‑dependent manner. Cell Mol Life Sci. 2022 Aug 6;79(9):469. doi: 10.1007/s00018-022-04500-1.

▲限时免费参会名额倒计时🔥，1700+已报名 1罗氏停止ASO药物Tominersen的III期临床给药 3月22日，罗氏宣布 终止Tominersen治疗显性亨廷顿氏病（HD）的III期GENERATION HD1临床的给药 工作。 该决定是基于非盲独立数据监测委员会（iDMC）对III期临床研究数据进行审查后得出的。Tominersen（IONIS-HTTRx,RG6042）最初由Ionis研发，是一款 反义核酸类（ASO） 药物。ASO是一种 单链寡核苷酸分子 ，可以在核糖核酸酶H1的作用下通过碱基互补配对原则与其互补的靶mRNA结合，抑制靶基因的表达。基于这一原理， Tominersen可靶向mHTT mRNA以防止蛋白质产生。 2贝达速度：EGFR /c-Met 双抗即将启动临床 3月17日，贝达药业宣布收到NMPA签发的《药物临床试验批准通知书》，公司申报的 MCLA-129 注射液用于治疗晚期实体瘤 的药品临床试验申请已获得NMPA批准。MCLA-129 是一款针对 EGFR 和 c-Met 双靶点的双特异性抗体，拟用于 EGFR 或 MET 异常的晚期实体瘤患者的治疗。 3 强生S1P1受体调节剂Ponesimod获得FDA批准 3月19日，强生旗下杨森宣布FDA批准了其 S1P1受体调节剂PONVORY™ (ponesimod)，用于治疗成人多发性硬化症（MS） ，包括临床孤立综合征（CIS），复发缓和型多发性硬化症（RRMS）和活动性继发性多发性硬化症（SPMS） 。PONVORY是一种口服鞘氨醇-1-磷酸受体1（S1P1）调节剂，可功能性抑制S1P蛋白的活性，并将淋巴细胞束缚在淋巴结内，减少穿过血脑屏障的循环淋巴细胞的数量。 S1PRs调节剂在中枢神经系统中的潜在作用位点 4击败最佳标准疗法，诺华放射配体疗法Ⅲ期临床成功 3月23日，诺华宣布其 放射配体疗法（RLT）177Lu-PSMA-617在晚期前列腺癌患者的Ⅲ期临床试验（VISION） 达到了两个主要终点。结果显示：相比最佳标准护理， 177Lu-PSMA-617显著改善了前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性转移去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的总生存期（OS）和影像学无进展生存期(rPFS) 。177Lu-PSMA-617是一种 靶向PSMA的放射配体疗法 ，通过PSMA的小分子靶向药PSMA-617与放射性同位素镥177偶联。177Lu-PSMA-617通过PSMA分子定位前列腺癌细胞群，在不殃及周边细胞的情况下，把放射源传递到前列腺癌细胞，进行精准辐射。 5首款防复发癌症免疫疗法——罗氏的Tecentriq延长肺癌患者的无病生存期 3月21日，罗氏宣布其 PD-L1抑制剂Tecentriq（atezolizumab，阿替利珠单抗） 在IMpower010 III期临床试验中达到主要终点，与最佳支持治疗（BSC）相比，接受PD-L1抑制剂Tecentriq治疗的NSCLC患者寿命更长，且病情没有复发。PD-L1阳性人群有明显获益。 Tecentriq是一种抗PD-L1单克隆抗体 ，该药物和肿瘤细胞表面以及肿瘤浸润免疫细胞表面的PD-L1蛋白结合，不仅可以阻碍 PD-L1与PD-1受体的结合，还可阻止PD-L1和B7.1受体结合 。通过抑制PD-L1，Tecentriq可以激活人体免疫系统的T细胞攻击肿瘤细胞。 6贝达药业/ Agenus PD-1抗体巴替利单抗注射液临床申请获NMPA受理 3月24日，贝达PD-1抗体巴替利单抗（Balstilimab）注射液临床申请获得NMPA受理。Balstilimab是一种高亲和力的新型全人源IgG4抗体，被设计用于阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的相互作用。 7首次！LAG-3抗体3期临床达到主要终点 3月26日， 癌症免疫疗法热门靶点LAG-3 迎来重大研究进展！根据百时美施贵宝（BMS）公司最新消息，其 抗LAG-3抗体relatlimab与抗PD-1抗体Opdivo（纳武利尤单抗）组合疗法 ，在治疗 转移性或不可切除的黑色素瘤初治患者 的2/3期临床试验中，达到无进展生存期（PFS）的主要终点。根据新闻稿，这是全球首个报告抗LAG-3抗体疗效的3期临床试验。 LAG-3全称为淋巴细胞激活基因-3 ，是一种在效应T细胞和调节性T细胞（Tregs）表面表达的免疫检查点蛋白，它能够调控T淋巴细胞和抗原呈递细胞（APCs）的信号通路，在适应性免疫反应中起到重要作用。 研究表明，抑制LAG-3能够让T细胞重新获得细胞毒性活性，降低调节T细胞抑制免疫反应的功能，从而增强对肿瘤的杀伤效果。 8亚盛医药MDM2-p53抑制剂研究取得新突破 3月26日，亚盛医药宣布，公司在研新药 MDM2-p53抑制剂APG-115 的临床前研究成果 《Nature Immunology》 发表， 揭示了鼠双微体同源基因2（MDM2）在CD8+T细胞介导免疫中的作用 。 通过系列生化、遗传和功能研究，研究人员已证实 MDM2在维持T细胞稳定性、存活和抗肿瘤免疫中发挥着关键生物学作用 。这一发现可为靶向MDM2的药物如APG-115和肿瘤免疫治疗间的协同作用奠定一定的生物学基础。 9葛兰素史克IBAT抑制剂在华申报临床 据CDE网站最新公示，葛兰素史克（GSK）已申报1类新药 linerixibat片 的临床试验申请，并获得受理。Linerixibat是一种 回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）抑制剂 ，正在被开发用于原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者治疗胆汁淤积性瘙痒，已在全球进展至3期临床。Linerixibat以口服片剂形式给药，它通过阻断小肠中胆汁酸的吸收，减少循环中瘙痒性胆汁酸，从而达到缓解瘙痒的目的。 10信达生物引进的PI3Kδ抑制剂拟纳入突破性治疗品种 3月22日，CDE最新公示，信达生物和Incyte联合申报的 parsaclisib片 已被纳入拟突破性治疗品种，拟定适应症为 复发性或难治性滤泡性淋巴瘤 。 Parsaclisib是由Incyte发现和开发的一款强效、高选择性、新一代磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）口服抑制剂。 公开资料显示，作为一款针对PI3Kδ的新型口服抑制剂，parsaclisib对于抑制PI3Kδ在恶性B细胞淋巴瘤的生长、存活中起到重要作用。 11亚盛医药第三代BCR-ABL抑制剂拟纳入突破性治疗品种 据CDE最新公示，亚盛医药全资子公司顺健生物的1类新药 耐克替尼片（HQP1351，又称奥瑞巴替尼） 拟纳入突破性治疗品种，拟定适应症为： 用于治疗一代和二代酪氨酸激酶抑制剂耐药和/或不耐受的慢性期慢性髓性白血病（CML）患者 。HQP1351是亚盛医药开发的一种 第三代BCR-ABL抑制剂 ，已在中国递交新药上市申请并被纳入优先审评，它还获得了FDA快速通道资格及孤儿药资格。 110分钟恢复血糖水平！FDA批准速效低血糖症新药 3月22日，Zealand Pharma宣布FDA批准 Zegalogue (dasiglucagon) 0.6mg/0.6mL皮下注射剂 上市，用于 治疗6岁以上儿童及成人糖尿病患者的严重低血糖症 。Zegalogue 是一种首创的 水溶性胰高血糖素类似物 ，在生理pH下的溶解度超过25mg/ml，且具有长期稳定性，预装在随时可用的HypoPal®急救笔中，临床使用时皮下注射即可，具有极大的便利。 2再鼎医药「瑞派替尼片」即将获批上市 3月19日,国家药监局官网显示，再鼎医药 瑞派替尼片 上市申请，已处于“在审批”阶段，用于治疗 已接受过包括伊马替尼在内的3种或更多种激酶抑制剂治疗的晚期胃肠道间质瘤（GIST）成人患者 。瑞普替尼（Ripretinib）是一种 酪氨酸激酶开关控制抑制剂 ，通过使用独特的双重作用机制来调节激酶开关和激活环，从而广泛抑制KIT和PDGFRα突变激酶。Ripretinib抑制参与GIST的外显子9、11、13、14、17和18中的起始和继发性KIT突变，以及参与SM的主要外显子17 D816V突变。Ripretinib还抑制GIST子集有关的外显子12、14和18中的主要PDGFRα突变，包括外显子18 D842V突变。 3全球首款治疗鼻咽癌免疫药物正式上市，来自君实生物的PD-1 3月20日，君实生物宣布，旗下 PD-1特瑞普利单抗鼻咽癌适应证 正式在全国上市，由此成为 全球首款 治疗鼻咽癌的免疫药物。 4布罗索尤单抗新适应症在中国获批 3月25日，NMPA发布最新药品批准证明文件，协和发酵麒麟（中国）制药的 布罗索尤单抗注射液 新适应症上市申请已获得批准。根据CDE优先审评公示，该申请针对的适应症为 肿瘤相关骨软化症 。布罗索尤单抗是以 成纤维细胞生长因子23（FGF23）抗原 为靶点的一种重组全人源IgG1单克隆抗体，可结合并抑制FGF23活性从而使血清磷水平增加。 4 新型抗生素！云顶新耀在中国递交首个药品上市申请 3 月22日，云顶新耀（Everest Medicines）宣布NMPA已受理 Xerava（依拉环素，eravacycline）用于治疗成人复杂性腹腔内感染（cIAI） 的药品上市许可申请。根据新闻稿， Xerava是一种新型、全合成、广谱、含氟四环素类、静脉注射用抗生素 ，可作为包括在中国常见的革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌感染在内的多重耐药菌感染的一线经验性单药治疗。 1BMI1基因通过抑制神经元中四链DNA的产生，预防阿尔兹海默症 3月23日，加拿 大蒙特 利尔大学的研究人员在 Nature Communications 期刊发表了研究论文，该研究发现 人类细胞或小鼠中的BMI1基因失活会导致异染色质松弛并诱导G-四链体结构出现 。而神经退行性疾病中往往会出现神经元中异染色质松弛，阿尔兹海默症患者大脑中神经元会出现 G-四链体结构 的累积。该研究发现了 BMI1基因的新功能 ： 防止大脑神经元中DNA形成G-四链体的混乱结构，从而起到预防阿尔兹海默症和抑制大脑衰老的作用。 这项研究增加了我们对阿尔兹海默症基本机制的认识，让我们朝着深入了解阿尔兹海默症再进一步。 健康神经元（左），阿尔茨海默症神经元（右）：绿色为阿尔茨海默症神经元中G4结构积累 论文链接： https://www.nature.com/articles/s41467-021-22129-9 2肠道菌群通过代谢产物促进抗癌药物疗效的新机制 抗 肿瘤免疫中， CD8+ T  细胞发挥核心作用，肿瘤中浸润的CD8+ T细胞的数目和功能与临床生存期显著相关。3月23日，清华大学医学院免疫所 郭晓欢课题组 在  Cell Metabolism  在线发表了研究论文，该研究揭示了 肠道菌群代谢产物丁酸盐可通过ID2依赖的方式，增强CD8+ T 细胞的免疫应答从而提高抗肿瘤药物的疗效。 肠道菌群通过其代谢产物短链脂肪酸丁酸，提高CD8+ T细胞中ID2的表达，增强CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫应答，从而改善抗肿瘤治疗的效果。 首先， 郭晓欢课题组 研究人员发现在小鼠肿瘤模型下， 抗生素的使用破坏了肠道菌群并进而影响了CD8+ T细胞抗肿瘤免疫应答和化疗药奥沙利铂的疗效 ，而回输肠道菌群代谢物可恢复抗肿瘤免疫与奥沙利铂疗效。后续的研究发现， 丁酸盐可以促进CD8+ T细胞中ID2的表达 ，而ID2 是免疫细胞分化活化过程中的关键转录调节因子。最后，研究人员还采用不同的小鼠肿瘤模型 （皮下肿瘤模型和自发肠炎相关结肠癌模型） ，通过不同给药方式 （含丁酸饮用水、含丁酸饲料或腹腔注射） ，发现丁酸盐均能促进抗肿瘤药物（奥沙利铂和PD-L1抗体）的治疗效果。 论文链接： https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00109-1 来源：药融圈，生物制药小编，BioArt，创药圈，医药观澜，医药魔方，抗体圈，生物世界等公众号 【关于药融圈】药融圈围绕我国生物医药产业链，针对生物医药大数据、技术和资本投资、药融园(产业园)等开展系列系统性工作，促进我国生物医药产业健康发展，完善产业链，共同面对全球合作和竞争。 点分享 点点赞点在看