Cholinesterase x AChE

去年看着《我爱你》电影中，梁家辉强忍泪水给身患“阿尔茨海默症”的叶童喂饭时，我们只顾着感动，却何曾想过我们的未来，会不会是相同。 也许，电影中讲述的“阿尔茨海默症”远比我们想象中的近。 据世界卫生组织报告显示，中国60岁及以上老年人口比例预计将从2010年的12.4%增长到2040年的28%，老年人口数量将从1.68亿增长到4.02亿。 而随着全球老年化的加速，阿尔茨海默病这一神经退行性疾病正在成为中国老年患者的最大威胁，根据《柳叶刀》最新报告，预计到2050年，全球痴呆症人数将翻2倍，相比于2019年的5700万痴呆症患者，这一数字将增加到1.53亿。 面对如此庞大的患者群体和日益沉重的疾病负担，避免电影中的悲惨故事持续发生，研发出能有效治疗AD的药物成为全球人民的重点关注。 01 困难：基于疾病流派的治疗格局 所谓阿尔茨海默病(AD)，是一种起病隐匿的以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变，其广泛流行给社会带来极大的社会负担，长期以来，AD都被认为是一种不治之症。 多年以来，其确切发病原因仍未完全探究清楚，但基于多年的疾病研究，对于其发病机制目前存在6种主要的疾病假说，分别是Aβ假说，Tau蛋白假说，胆碱能假说，神经炎症假说，线粒体功能障碍氧化应激假说。 数据来源：公开数据整理 而在上述系列疾病假说之上，也就构建了如今临床上对AD治疗的主要格局： 传统治疗方面，临床上应用的主要是FDA早期批注的系列AD治疗药物，主要为胆碱能假说与神经递质类药物，只能用于临时改善症状，根本上却不能改变疾病病程，代表产品为多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚等。 创新疗法方面，近年来FDA获批的AD新药都是从更新的疾病假说机制入手（Aβ假说与tau蛋白假说），试图改变引起症状的脑内变化，去除脑内淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ），减轻早期AD患者的认知功能损害和日常功能损害，虽仍不能实现治愈，但疾病进展方面有了较明显的进步。代表疗法有ADucanumab、Lecanemab与Donanemab三者。 但同时，无论是传统治疗还是创新治疗，其在临床上的局限性却已经存在，据《中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告》显示，尽管91.36%受访患者感受到治疗带来的益处，但主动停药的问题普遍存在，用药超过1年的比例仅占65.03%。 整体来说，阿尔茨海默病受访患者认为市场现有治疗药物存在的主要痛点是价格昂贵（64.87%）、疗效不佳（63.79%）、副作用较多（34.74%）。这就说明，至少我国领域患者的治疗规范性存在明显不足，临床上迫切需要一系列解决上述痛点的创新药。 但事实证明，AD创新药的研发并没有想象中那么容易。 02 现实：MNC纷纷折戟于阿尔茨海默症 据美国国立卫生研究院（NIH）的官网信息披露，其实从2015年开始NIH对AD的资助费用就已经在急剧增加。从2015年到2023年，NIH对AD方面的经费投入占比从1.94%增加到7.12%，绝对金额上增加了近6倍。 NIH对各类疾病研究的投入经费 图片来源：阿尔茨海默病及相关病杂志（公众号） 而在另一项研究数据中，美国药物生产与研发协会表示，全球累计在阿尔茨海默病上的研发投入超过6000亿美元，失败的临床药物超300种，失败率超99%。绝大多数药企布局的AD新药都纷纷折戟，MNC正是主力军之一。 回顾过去10余年，全球性制药企业中没有一家公司不曾向阿尔茨海默病发起过挑战，不过他们中的绝大多数都以失败告终。 >>2012年，强生/辉瑞的单抗药物bapineuzumabIII期临床试验失败； >>2014年，罗氏宣告gantenerumab的III期临床试验失败； >>2016年，礼来宣告III期临床药物Solanezumab没有达到主要临床终点； >>2017年，默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物verubecestat。 >>2018年，强生宣布其终止了BACE抑制剂atabecestat II/III期临床试验。 其中，以罗氏的gantenerumab为例，从2010年开始临床试验，到2014年宣布试验失败，到2017年再启临床试验，再到2020年再次宣布失败，最后2021年6月最终宣布可以改善一部分阿尔茨海默病患者病情，过程中可谓艰难坎坷不断。 03 趋势：Aβ假说与tau蛋白假说为主导 随着近年来，多种新机制与新靶点药物进入临床试验，针对Aβ、Tau和炎症免疫类药物成为目前AD新药研发进展较快的靶点。 但由于科研界对于AD的发病机制不太清晰，这也导致β淀粉样蛋白假说与Tau蛋白假说两者在新药研究领域争吵不断。 近年随着全球各大药企围绕“β淀粉样蛋白假说”的开发失败案例越来越多，继而导致tau蛋白的药物研发反而逐渐增多，同时越来越多证据表明，tau蛋白病理与AD认知功能下降的关系比Aβ更密切，这使得长期被忽视的tau蛋白假说重新活跃了起来。 在Aβ单抗方面，作为一直以来全球制药企业集中发力的地方，多家医药领域巨头的Aβ单抗进入了临床试验阶段，但其中绝大多数疗法在Ⅲ期临床试验中未能显示出良好治疗效果，仅有ADucanumab、Lecanemab与Donanemab三款成功突围。 图片来源：《阿尔茨海默病药物研发最新进展》-中国药科大学学报 有关人士分析，尽管同为Aβ单抗，但众多疗法之间优先结合的Aβ形式却存在不同，临床表现较好的三款单抗与Aβ单体结合偏弱，与相对分子质量更大的纤维和斑块结合更好，这或许是其临床表现优异的原因之一。 但尽管如此，科学界对于Aβ单抗的探索仍处于初级阶段，获批上市的Aβ单抗也存在不小的问题，未来随着技术与认知的进步，或许还能诞生更多优势疗法。 在抗Tau蛋白免疫疗法上，其临床进度较Aβ单抗稍有落后，多数疗法集中于临床II期，虽然目前失败案例较少，但作为AD临床药物研发中最受关注且最有潜力的方向，或许真正的困难还将在后面。 图片来源：《阿尔茨海默病药物研发最新进展》-中国药科大学学报 从类别上看，现阶段的抗Tau蛋白免疫疗法主要分为主动免疫与被动免疫两类，前者主要代表有ACI-35与AADvac-1，均为疫苗品类，目前在临床阶段均展现出良好的安全性和耐受性，未来可期；被动免疫相较前者，在安全性方面优势更大，其研究方向也更为热点，但目前领域内疗法推进较慢，部分直接抑制病理性Tau蛋白形成的相关临床研究大都以失败告终，推进较快的代表疗法有JNJ-63733657与UCB0107。 04 希望：12款新药国内进入临床 鉴于中国较大人口基数，且老年化水平日益增长，国内已毫无疑问是未来全球最大的AD潜在市场，越来越多AD在研新药管线选择在中国持续推进临床，目前除了已获批上市的AD药物外，初步统计有12款阿尔茨海默病在研新药正在中国开展临床研究，有望及早惠及国内病患群体。 表1 部分国内临床阶段的AD新药 数据来源：药智数据 目前，中国AD适应症临床阶段为III期的新药共有4款，其分别为长春华洋的琥珀八氢氨吖啶、礼来制药的remternetug、诺和诺德的司美格鲁肽、BMS与Karuna的KarXT。其中除司美格鲁肽外，其余三款药物知名度虽不大，但其对AD的临床却不可忽视。 Remternetug，作为礼来除donanemab之外的另一款在研β-淀粉样蛋白的免疫疗法药物新药，其靶点同样是N3pG的淀粉样蛋白亚型，目前正在中国开展3期临床，预计2025年3月完成研究，以评估其对早期症状性阿尔茨海默病（AD）患者的安全性和有效性。 以目前披露的数据来看，其作为Aβ第二代免疫疗法，其不仅采用了不同的给药途径（静脉注射和皮下注射），试图寻找如胰岛素笔那样实用便捷的用药方式。更关键的是，其初步临床数据显示，其相较多纳单抗在清除β-淀粉样蛋白方面表现更加优秀，仅6个月治疗，41名受试者中有75%的人大脑中β-淀粉样蛋白被清除（多纳单抗需要18个月达到72%的清除率）。 琥珀八氢氨吖啶，作为一款AD传统机制疗法，属于胆碱酯酶抑制剂，但不同于传统治疗药物多奈哌齐，其是一种双重胆碱酯酶抑制剂，不仅抑制乙酰胆碱酯酶，还抑制丁酰胆碱酯酶。这使得它在治疗效果上优于一般的AChE抑制剂。并且其不良事件的发生率低于多奈哌齐，副作用也相对较少，一旦其成功获批，很大程度上将改变现有AD的整体治疗格局。 KarXT，作为Karuna开发的一款口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，目前其关于治疗“阿尔茨海默病相关的精神行为”的国际多中心（含中国）3期临床研究正在开展，其主要目的是根据神经精神问卷-临床医生等级评定量表（NPI-C）中的幻觉和妄想评分，评价KarXT相较于安慰剂治疗阿尔茨海默病相关的精神行为症状受试者的有效性。 当然，除了上述在中国推进III期临床的创新疗法外，也有不少处于临床I、II期的创新疗法值得关注，比如恒瑞医药的Aβ单抗SHR-1707、卓凯生物的50561片、博芮健制药的BrAD-R13、康诺亚的CM-383等等。 05 结语 很明显，随着全球老年化加剧，就算明知阿尔茨海默病大概率将成为未来新药市场的主要方向之一，但受限于科学界对其研究的不足，就算全球制药企业争相布局，也很难从根本上快速满足AD患者的临床需求。 新药研发折戟或许并不一定是过去式，现在与未来的AD新药或许也仍难改其最终结果。虽道阻且长，但新药研发的最终使命不可弃，唯有不断克服困难，才能寻求到新的突破。 正如修仙小说中那句“修炼之路，本就逆天而行，在诸天万劫下寻求一线生机，超脱天地，若是畏惧劫难，如何能成道”。 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

8月29日，根据CDE最新公示，通化金马药业申报的琥珀八氢氨吖啶片1类新药上市申请已获得受理。 琥珀八氢氨吖啶片是通化金马开发的一款小分子乙酰胆碱酯酶抑制剂，可以同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，主要开发用于治疗轻中度阿尔茨海默病。 主要药效学研究结果表明，琥珀八氢氨吖啶片对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶均表现出较强的抑制能力，通过抑制胆碱酯酶，提高脑内乙酰胆碱含量，治疗轻、中度阿尔茨海默病。 关于临床开发 本次琥珀八氢氨吖啶片的上市申请主要基于一项III期注册临床试验。即琥珀八氢氨吖啶片治疗轻、中度阿尔茨海默病的26周双盲、双模拟、随机、安慰剂/阳性药平行对照暨延至54周单臂、多中心III期临床试验研究。 该项III期临床研究的主要疗效终点达到了预定的改善目标，试验结果显示：主要疗效指标（ADAS-Cog12量表）评分较基线变化值，试验组、安慰剂组和阳性药组分别为3.98±5.82分、0.84±7.03 分、3.18±5.26分，三组间差异具有统计学意义。 此外与安慰剂比较，琥珀八氢氨吖啶片12mg/d治疗轻、中度AD患者26周后，次要疗效指标临床医生面谈的整体印象（CIBIC-Plus）和ADAC-ADL也具有显著改善，两组间差异均有统计学意义。 进入延长期后，随着治疗时间的持续，试验组药物对ADAS-Cog12评分具有持续的改善作用，治疗后54周ADAS-Cog12评分与基线相比，试验组降低3.6±5.24分。 安全性方面，琥珀八氢氨吖啶片治疗26周，不良事件的发生率与安慰剂组和阳性药组比较，无统计学差异。在26周的双盲治疗期和延长至54周的开放治疗期未发现琥珀八氢氨吖啶片存在重要的已知和潜在风险，耐受性和安全性良好。 延长期观察结果支持琥珀八氢氨吖啶片12mg/d治疗54周的长期有效性和安全性。 关于阿尔茨海默病 阿尔茨海默病作为最常见的神经退行性疾病之一，俗称“老年痴呆症”。其发病率随年龄增长而迅速增加， 严重影响着全球人民的健康与生活质量。中国阿尔茨海默病患者数量庞大，且随着人口老龄化的不断加剧，患病率正在急速增高。 日前，在美国已有3款阿尔茨海默病新药上市，分别为卫材/渤健的Leqembi、礼来开发的Kisunla，以及Alpha Cognition的Zunvey。 在国内，今年1月，卫材宣布Leqembi已经获得NMPA批准，正式进入中国，用于治疗由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。国内对于有效疗法的需求仍然急切。 参考资料 通化金马公告

欢迎关注凯莱英药闻 近日，根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，有两款作用于乙酰胆碱受体（AChR）的药物提交上市申请获受理，分别是：通化金马用于治疗轻中度阿尔茨海默病的琥珀八氢氨吖啶片、以及优时比用于AChR抗体阳性的全身型重症肌无力（gMG）成年患者的泽勒普肽注射液。 一 AChR抑制剂在AD的应用 Part.1 关于通化金马八氢氨吖啶 八氢氨吖啶是通化金马开发的小分子乙酰胆碱酯酶抑制剂，可以同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，主要用于治疗轻中度阿尔茨海默病。 体外试验表明，琥珀八氢氨吖啶片对乙、丁两种胆碱酯酶的抑制能力分别是常规一线用药的数倍，故有更好的临床治疗效果，同时I 期、II 期临床也验证了其临床效果；且琥珀八氢氨吖啶片的安全性相对更可靠、更安全。 2023年9月，公司公告称，八氢氨吖啶用于治疗轻、中度阿尔茨海默病的III期临床试验已完成揭盲和主要数据的统计分析，达到主要终点。该III期试验是一项26周双盲、双模拟、随机、安慰剂/阳性药（盐酸多奈哌齐片）平行对照暨延至54周单臂、多中心研究，开始于2017年1月，以上海精神卫生中心为组长单位，在全国34家临床试验中心开展，研究结果显示：试验药物对定量表认知部分（ADAS-cog）的改善具有明显的临床意义；与安慰剂组比较，结果具有显著的统计学意义（P<0.001）。在安全性上，试验药物的不良事件及不良反应的发生率均低于两个对照组。 Part.2 AChR AD研发进展 AD是一种常见于老年人的神经退行性疾病；痴呆可分为变性病痴呆和非变性病痴呆，据WHO统计，阿尔茨海默症是变性病性痴呆最常见形式，约占总痴呆病例数的60%-70%。其主要病理变化是大脑皮质弥散性萎缩、神经原纤维缠结和神经细胞间大量老年斑形成等，主要症状为进行性认知障碍和记忆功能减退等。 人口老龄化背景下痴呆及轻度认知损害患者数将持续增加，截至2018年全球约3310万人患有痴呆，2050年这一数字将增至2.42亿。 2016-2030E全球阿尔茨海默症发病人数 AD病理变化复杂多样，确切发病机制尚不明确，通常认为是老化、遗传和环境多种因素的共同结果。患者中普遍存在神经元丢失、突触障碍、胞外Aβ沉积形成淀粉样斑块、异常磷酸化Tau蛋白形成胞内神经元纤维缠结。目前致病机制主要存在三大主流假说：Aβ类淀粉样蛋白级联假说、Tau蛋白异常磷酸化假说、以及胆碱能假说。 胆碱能假说认为AD产生是由于患者脑内的神经递质存在缺陷，导致胆碱能神经元受到损伤。乙酰胆碱酯酶(AChE)和乙酰胆碱转移酶(ChAT)的活性下降是乙酰胆碱(Ach)浓度下降、胆碱能活性下降的主要原因。目前胆碱能学说主要应用药物有胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂等，代表产品包括有多奈哌齐、卡巴拉汀和美金刚等。 据Frost & Sullivan数据，2020年中国AD患者数为1250万人，预计中国AD患者在2025-2030年增至1950万人，年复合增长率达4.7%。1990年AD的死亡顺位处于第10位，20年后已跃升至第5位。 2016-2030年中国阿尔茨海默病患病人数与CAGR 二 AChR在gMG的作用 Part.1 关于优时比泽勒普肽 泽勒普肽（Zilucoplan）是一款新型大环肽类C5补体抑制剂，通过抑制末端补体途径激活和膜攻击复合物（MAC）下游组装的双重作用机制，进而防止它们破坏离子通道传导和神经肌肉信号传递。 2023年10月，FDA批准zilucoplan（商品名：Zilbrysq）的新药上市申请，用于治疗AChR抗体阳性的gMG成年患者。该药物是目前唯一一个每日一次抗AChR 抗体阳性gMG 成年患者的自我给药的靶向疗法，减少了往返医院的时间，提高了患者用药的独立性，此外，与单克隆抗体C5抑制剂不同，该产品作为一种肽，可与静脉注射免疫球蛋白和血浆置换同时使用，无需补充给药。 Zilucoplan的批准主要基于III期RAISE 研究结果；RAISE 是一项随机双盲、安慰剂对照的多中心III 期临床，旨在评估zilucoplan 在AChR 抗体阳性gMG 患者中的疗效、安全性和耐受性。受试者按照1：1 的比例随机分组，接受每日皮下注射0.3mg/kg zilucoplan 或安慰剂治疗，持续12 周，结果显示： 主要终点方面，与安慰剂相比，第12 周时zilucoplan组患者重症肌无力-日常生活活动能力量表(MG-ADL)总评分较基线有统计学意义上的改善。 次要终点方面，与安慰剂组相比，第12 周时，zilucoplan 组的重症肌无力定量评分(QMG)、重症肌无力复合评分(MGC)和改良的15 项重症肌无力生活质量(MG-QoL15r）评分较基线均有显著改善。 据《Front Neurol》杂志数据，中国大约有17 万全身型重症肌无力患者，其中85%为乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性。Zilbrysq具有较大市场潜力，根据漫路药研社预测，最高销售额约为7.3 亿美元。 Part.2 AChR gMG研发进展 重症肌无力（MG）是一种慢性自身免疫性疾病，因自身抗体破坏神经肌肉接头的突触后膜，导致神经肌肉接头发生传递功能障碍，从而出现肌肉无力。根据累及的肌肉不同，可出现极易疲劳、眼睑下垂、复视、抬头、抬手困难、吞咽困难等症状，严重者累及呼吸肌造成呼吸衰竭，一旦发生肌无力危象，患者死亡率较高。 2016-2020 年，全球及中国重症肌无力患者人数增长保持相对稳定趋势。根据弗若斯特沙利文数据显示，2020 年，全球重症肌无力患者人数达到109.1 万人，其中中国约20.6 万人；预计2030 年全球重症肌无力患者总数将于达到119.7 万人，中国约22.3 万人。 MG的治疗方法主要包括对症治疗药物乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂和免疫抑制剂，其中后者包括糖皮质激素、非类固醇免疫抑制剂疗法（NSIST）及新型生物制剂。此外，MG恶化时可进行静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和血浆置换（PE）。尽管有多种治疗方法，这些选择仍然无法满足一些患者的治疗需求。 目前，全球有多款重症肌无力生物疗法获批，AChE抑制剂包括斯的明、石杉碱甲，生物疗法包括艾加莫德、依库珠单抗，罗泽利昔珠单抗和瑞利珠单抗等。 全球已获批的重症肌无力疗法 参考资料 1、各公司官网 2、国金证券、中银证券、民生证券、国盛证券、西南证券 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下