AChE x NMDA receptor

来源：药渡 撰文：踏雪     编辑：维他命 近日，礼来宣布其治疗阿尔茨海默病的药物donanemab（多奈单抗）已在日本获批，日本是donanemab获得批准的第二个主要市场，此前已在美国以Kisunla的品牌名称上市，礼来的阿尔兹海默病药物版图全球化进程加速。 阿尔茨海默病（AD）是全球医药界面临的一大挑战，也是最常见的痴呆症类型。其病因极为复杂，涉及衰老、遗传和环境等多种因素的共同作用。科学界提出了多种病理机制假说，包括胆碱能功能失调、淀粉样蛋白积累、tau蛋白异常、炎症反应、氧化应激、金属离子失衡、谷氨酸兴奋毒性、微生物-肠-脑轴紊乱以及异常自噬等。然而，这些病理因素之间的相互作用仍未完全解明，导致AD的主要诱因依然是个谜。 尽管过去几十年里科学家们进行了大量药物开发的尝试，但由于疗效不足或副作用较多，大多数药物都未能成功。以往获批的治疗药物大多只能暂时缓解症状，且常伴随副作用。最近FDA批准了三种新药——aducanumab、lecanemab和donanemab，它们显示出清除Aβ斑块并减缓认知衰退的潜力，但其长期疗效和安全性仍需进一步验证。 随着研究的深入，尤其是在免疫治疗领域的突破，AD治疗正从传统的单一靶点策略逐渐向小分子治疗模式转变。新一代AD小分子药物通过多种机制，如选择性靶向、双靶点、变构调节、共价结合、PROTACs技术以及蛋白-蛋白相互作用（PPI）调控，来优化药物特性、安全性和疗效。这种多维度的创新正在加速AD药物的开发进程，并减少相关挑战，为患者带来新的希望。 PART. 01 AD的发病机制 可谓是错综复杂的谜团 阿尔茨海默病（AD）的发病机制至今仍未完全明确，是一个复杂且充满谜团的领域。 Aβ的积累是AD的一个标志性病理特征，它源于淀粉样前体蛋白（APP）的逐步裂解，而APP的加工受到许多因素的调控。同时，Aβ的积累与载脂蛋白E（APOE）密切相关，特别是APOEε4等位基因，它是AD最强的遗传风险因素之一。 此外，tau蛋白作为神经原纤维缠结（NFTs）的主要成分，与AD的临床症状密切相关。 除了关键的β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白外，乙酰胆碱缺乏、神经炎症、氧化应激、金属离子失衡、谷氨酸失调、胰岛素抵抗、肠道微生物群异常、胆固醇稳态破坏、线粒体功能障碍和自噬异常等多种因素也可能在其中扮演重要角色（图1）。 图1. AD发病机制示意图 这些病理机制并非独立存在，而是彼此交互，构成了AD发展的复杂网络。理解这些复杂的相互作用，不仅有助于揭示AD的根本原因，也为开发更有效的治疗方法提供了重要线索。 PART. 02 信号通路与AD发病机制的关联 神经炎症信号通路 AD中的多种病理因素，如Aβ、促炎细胞因子和氧化应激，可激活小胶质细胞，启动下游信号通路，如MAPK、NF-κB和PI3K/Akt。这些通路的激活进一步促进小胶质细胞的活化和炎症介质的产生，加剧神经毒性。 溶酶体功能障碍 溶酶体在维持细胞内环境稳定中起着关键作用，其功能障碍与AD的发展密切相关。AD中溶酶体酸化缺陷可能削弱Aβ的清除，导致细胞外Aβ斑块的积累。 胆固醇代谢异常 胆固醇在AD中也扮演着重要角色。胆固醇的合成、运输、代谢和清除失衡可能通过介导Aβ、tau、炎症等病理变化促进AD的进展。 线粒体功能障碍 线粒体是细胞能量的主要来源，其功能障碍在AD中表现为能量代谢缺陷、氧化应激增加、钙离子失衡和线粒体动力学异常等，可导致神经元功能障碍甚至凋亡。 钙信号通路 钙信号在AD中也受到干扰。细胞内钙浓度的升高和钙信号通路的异常可影响内质网、线粒体和溶酶体等细胞器的功能，导致神经退行性疾病的发生。 胰岛素信号通路 胰岛素信号通路与AD密切相关。在AD大脑中，胰岛素信号通路受损，导致糖原合成酶激酶-3（GSK-3）活性增加，tau蛋白磷酸化和Aβ产生增加。 神经营养信号通路失调 神经营养因子在AD中减少，导致神经元的生存、生长和分化受到影响，突触可塑性和神经元信号功能减弱。 血脑屏障功能障碍 血脑屏障的破坏与AD的发展密切相关。血脑屏障的完整性受损、运输功能改变、脑血流量减少和神经炎症等都可能导致AD的病理变化。 PART. 03 AD的诊断标志物： 寻找疾病的线索   影像学标志物 磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）等分子成像技术可用于检测AD 患者的脑部结构和功能变化。 结构MRI可评估海马和内嗅皮层萎缩； 18FDG-PET可检测后扣带回和颞顶叶的葡萄糖代谢降低； PET成像可显示Aβ和tau沉积。 然而，这些方法在诊断AD时存在局限性，不能准确区分AD与其他具有相似病理的神经退行性疾病。 脑脊液标志物 脑脊液中的Aβ42、磷酸化tau（P-tau）和总tau（T-tau）等是AD的重要标志物。P- tau181浓度是区分AD与非AD痴呆的最准确指标。 虽然amyloid和tau PET以及脑脊液标志物可特异性指示AD相关病理，但它们之间并不完全等同。研究表明，amyloid PET与脑脊液结果高度负相关，而脑脊液P-tau 与tau PET结果不一致。 血液标志物 血液标志物为AD的诊断提供了一种经济、方便、微创且高度可及的选择。许多脑脊液标志物（如Aβ、P-tau、NfL、GFAP）在血液中也有应用，随着高灵敏度分析平台和检测技术的进步，血液标志物的诊断精度和可靠性不断提高。 PART. 04 传统AD药物的探索之路 传统的阿尔茨海默病（AD）治疗药物主要包括乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂（图2）。 图2. FDA/中国批准的AD治疗药物 AChEIs家族中，最早被批准用于AD治疗的药物是他克林。该药物通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，增加乙酰胆碱的浓度和作用时间，进而提升患者的认知和行为能力。然而，由于他克林的肝毒性问题，它虽在1993年获批，但最终在2013年被市场撤回。尽管如此，他克林在多靶点配体研究中仍具备潜力。 在AChEIs中，后续开发的多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏被称为第二代药物。这些药物不仅在选择性方面更为优越，副作用更少，且药代动力学特性更好，因而成为AD治疗的一线药物。 美金刚是NMDA受体拮抗剂中唯一被FDA批准用于中度至重度AD治疗的药物。美金刚通过调节谷氨酸传递和多巴胺受体的活性，在一定程度上改善了患者的认知功能、日常生活能力和行为表现。此外，美金刚与多奈哌齐的固定剂量组合药物Namzaric，为中度至重度AD患者提供了另一种治疗选择。尽管这些药物在调节神经递质方面表现出色，但它们无法改变疾病的进程，这为新药的设计提供了重要参考。 近年来，研究者们提出了“疾病修饰治疗”的概念，旨在通过干预AD的基本生物机制，阻止疾病进展，并为患者提供持久的治疗益处。2019年，中国有条件批准了一种从海藻中提取的寡糖盐GV-971作为AD的治疗药物。GV-971的作用机制被认为是通过抑制肠道菌群失调引发的神经炎症，并破坏Aβ纤维的形成来抵抗AD。研究显示，GV-971能够依赖性别改变肠道微生物群的组成和丰度，调节微生物代谢和外周炎症，从而减少神经炎症和淀粉样病变。目前，GV-971的两个四期临床试验正在进行中，预计将持续到2025年。 在AD治疗领域，单克隆抗体如Aducanumab、Lecanemab和Donanemab也取得了一定进展。这些抗体主要针对Aβ蛋白，显示出不同的疗效和副作用。Aducanumab在2021年获得FDA加速批准，虽然备受争议，但其清除Aβ斑块和减缓认知衰退的能力不容忽视。随后，Lecanemab在2023年获得批准，Donanemab也于2024年获批。然而，这些药物的使用也伴随着显著的影像学异常风险和高昂的治疗费用。 此外，新兴药物Brexpiprazole也显示出对AD症状的缓解效果。Brexpiprazole原本用于治疗抑郁症和精神分裂症，通过作用于5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素受体，能够有效减轻AD患者的焦虑症状。随着研究的深入，这些新药为AD的治疗提供了多样化的靶点选择，并为阻止或逆转AD的进展带来了新的希望。 PART. 05 突破传统： 下一代AD治疗的潜在药物 传统AD药物的疗效有限，而且在临床试验中失败率较高，主要原因在于疗效不足或副作用过大。这些问题促使新一代AD药物的开发标准不断提高，目标是为患者提供多样化且精准的治疗方案，能够根据个人的独特病理过程量身定制。随着对疾病机制的深入理解和药物开发技术的进步，创新性AD药物的开发正逐步成为现实（表1）。 表1. 下一代的AD治疗药物 选择性抑制剂 随着对病理蛋白质生理功能的理解加深，选择性抑制剂的开发取得了显著进展。这些抑制剂能够特异性地靶向特定的蛋白类别、亚型或结构域，从而在疗效、安全性和耐受性方面提供更显著的优势。 例如，从五味子果实中提取的Kadsuranin和gomisin N分别是五味子素B的两种立体异构体，能够有效抑制GSK-3β。选择性GSK-3β抑制剂OCM-51在减少tau蛋白磷酸化的同时，能够防止β-连环蛋白信号通路的过度激活。 然而，开发选择性抑制剂面临诸多挑战，特别是在高度保守或同源的结合口袋中设计出高选择性的抑制剂。为此，发现目标酶上的额外口袋、优化目标、以及使用计算工具可能成为解决这一难题的新策略。 双靶点抑制剂 由于AD的多因素性质和单靶点药物效果有限，寻找有效的双靶点或多靶点抑制剂成为新的研究方向。这些抑制剂能够对一个或多个靶点产生相加或协同作用，从而提高疗效、延长治疗效果、减少副作用并降低药物剂量。 例如，抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BuChE）的双靶点药物不仅能通过增加乙酰胆碱水平缓解AD患者的认知障碍，还可以延缓Aβ斑块的形成。Ladostigil是一种AChE/MAO-B抑制剂，在II期临床试验中表现出良好的耐受性和安全性。 虽然多靶点药物对单个靶点的活性可能低于单靶点药物，但通过多靶点调节的协同效应可以获得更好的疗效和更少的不良反应。 变构调节剂 变构调节剂通过与受体的正构位点不同的区域结合，诱导构象变化来调节正构配体的亲和力和/或效力，或直接调节受体活性。这些药物可以产生正、负或中性效应。例如，γ-分泌酶的变构调节剂可促进产生较短、毒性较小的Aβ亚型，而选择性正变构调节剂（PAMs）则靶向α7烟碱乙酰胆碱受体（α7 nAChR）亚型，减缓遗忘小鼠模型中的情景/工作记忆衰退。 变构调节剂在AD药物开发中具有巨大的潜力，但同时也面临挑战，需要更多的体外和体内研究来评估化合物的功能效果和影响其特性的因素。 共价抑制剂 共价抑制剂通过与目标蛋白形成共价键，展现出卓越的效力、选择性和作用持续时间。例如，具有丙烯酰胺弹头的化合物59能够与GSK-3β共价结合，显著降低AD小鼠海马中的APP和p-tau蛋白的表达，并改善其空间学习和记忆能力。 尽管共价抑制剂可能存在潜在的毒性问题，但通过优化亲电试剂的反应性和可逆性、设计非共价支架、调整剂量等方式，可以提高其选择性并降低毒性。 PROTACs（蛋白降解靶向嵌合体） PROTACs利用泛素-蛋白酶体系统精确靶向并降解特定蛋白质，从而提高药物的作用准确性和速度。在AD药物开发中，PROTACs可以靶向tau蛋白、磷酸激酶GSK-3β、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）、BET蛋白和转甲状腺素蛋白（TTR）-Aβ相互作用等。然而，PROTACs也面临挑战，如E3连接酶的选择有限、化合物分子量较大导致血脑屏障穿透性差等。 靶向PPI网络 蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）在维持细胞功能中起着至关重要的作用，而异常的蛋白质相互作用与许多疾病的发病机制密切相关。在AD中，Aβ和tau蛋白的错误折叠和聚集涉及复杂的PPI网络。例如，Aβ与白细胞免疫球蛋白样受体B2（LilrB2）的相互作用会负向调节突触和记忆，而Aβ与转甲状腺素蛋白（TTR）的相互作用则可以减少Aβ聚集和毒性。通过阻断或调节这些相互作用，小分子抑制剂有望减轻AD的病理过程。 小 结 总之，AD的发病机制极为复杂，目前仍存在诸多未解之谜。然而，在药物研发等方面却不断涌现新的进展。鉴于此，我们必须继续深入研究阿尔茨海默病的发病机制，致力于开发更加安全、有效的药物，以便为AD患者提供更好的治疗选择。 未来，随着科学技术的持续进步，我们坚信一定能够攻克阿尔茨海默病这个难题，为患者及其家庭带来崭新的希望。 参考资料： 1. Recent advances in Alzheimer’s disease: Mechanisms, clinical trials and new drug development strategies. 2. Perspectives and challenges in patient stratification in Alzheimer’s disease. 3. New approaches to symptomatic treatments for Alzheimer’s disease. 4. Alzheimer’s disease clinical spectrum: diagnosis and management. *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 重磅！这5款mRNA疫苗"即将问世"，谁将率先撞线? 礼来能否反超诺和诺德？后来者将居上乎？ 药企裁员风波持续 | 九月汇总

ORLANDO, Fla.--( BUSINESS WIRE )--Researchers from Hesperos and the University of Central Florida have developed a groundbreaking model using human induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived cortical neurons to better understand and combat Alzheimer’s disease (AD). Their study, “ A functional aged human iPSC-cortical neuron model recapitulates Alzheimer’s disease, senescence, and the response to therapeutics ," has been published in the prestigious journal Alzheimer's & Dementia ® : The Journal of the Alzheimer's Association. doi.org/10.1002/alz.14044 AD affects an estimated 6.2 million Americans aged 65 and older, with projections suggesting this number could reach 14 million by 2050. Current treatments, such as acetylcholinesterase inhibitors and NMDA receptor antagonists, provide only temporary relief. The high failure rate of AD clinical trials highlights the need for a better understanding of the pathophysiology and drug mechanisms. The study addresses a critical challenge in Alzheimer’s research: the degeneration of cortical layers associated with cognitive decline. Despite substantial efforts to date, few current AD therapies are not disease-modifying. The team accurately reproduced key biological aspects of aging and senescence in a multi-cellular microphysiological system (MPS), also known as a Human-on-a-Chip. This new approach reveals how cellular aging, also known as senescence, contributes to disease progression and therapy resistance, providing researchers with an accurate, human platform to further understand the disease and potential therapeutics in a living context. Further, since other platforms at Hesperos, based on neurodegenerative diseases, have been accepted by the Food and Drug Administration (FDA) for efficacy data, it provides a new method to accelerate development and regulatory submissions of new treatments. This model provides an invaluable tool for real-time measurement of neuronal activity and aging biomarkers, facilitating drug screening and the development of AD therapies. It also reveals complex disease mechanisms, such as the role of inflammatory factors in neuronal senescence and how it differs from non-disease age-related controls, offering new targets for intervention. Researchers cultured human iPSC-derived cortical neurons on patterned microelectrode arrays to measure long-term potentiation (LTP) noninvasively. LTP, a quantifiable metric for learning and memory, is directly impacted by central nervous system neurodegeneration. By treating these neurons with pathogenic amyloid-β (Aβ), a peptide that plays a central role in development of AD, to mimic disease pathophysiology, the team was able to analyze senescence and therapeutic responses. The study demonstrates that this novel human iPSC-cortical neuron model of aging, cultured in serum-free, defined conditions, accurately recapitulates hallmarks of AD showing the following: Pathological Insights : Aβ42 induced synaptic damage, accelerated neuronal senescence, impaired mitochondrial potential, and increased reactive oxygen species (ROS), leading to oxidative stress and inflammation. Therapeutic Responses : Drugs such as memantine, rolipram, saracatinib, and donepezil improved neuronal function and viability, though they did not completely halt Aβ42-driven senescence. The study underscores the potential of biomimetic MPS systems in translational research. By integrating clinically relevant neuronal function with proteome responses, this platform is poised to accelerate the discovery of novel neuroprotective compounds for AD and other neurological disorders. “This marks a significant step forward in Alzheimer's research by providing a deeper understanding of AD pathophysiology in a human aged MPS platform. We are excited about the potential of this model to transform drug discovery in AD, providing hope for patients,” said J. Hickman, PhD, co-founder and Chief Scientist of Hesperos and Professor of Chemistry at UCF. This research was supported by grants from the National Institutes of Health (R44TR001326, R44AG058330). Research Article : doi.org/10.1002/alz.14044 Nanoscience Technology Center (NSTC) at the University of Central Florida (UCF) The mission of the NSTC is to establish a cutting-edge research program in materials and nanotechnology, provide high quality training for students and facilitate the advance of innovations to solve real world technology challenges. https://nanoscience.ucf.edu/ Hesperos, Inc. Hesperos is a global contract research organization (CRO) providing drug development services using its Human-on-a-Chip ® platform - the most advanced, multi-organ microphysiological systems available today. https://hesperosinc.com

点击蓝字 关注我们 本周，关于新药上市的热点不多，但其他热点值得看一看。先看审评审批方面，氘代芦可替尼在美获批上市，80%头发可再生；再看研发方面，多个药临床试验取得积极结果，很值得关注的是正大天晴安罗替尼又一项Ⅲ期研究结果积极，一线治疗软组织肉瘤；最后看交易及投融资方面，三迭纪与BioNTech公司共同开发口服RNA药物，总交易额超12亿美元。 本周盘点包括审评审批、研发、交易及投融资以及上市四大版块，统计时间为7.22-7.26，包含32条信息。  审评审批 NMPA 上市 批准 1、7月23日，NMPA官网显示，康哲生物等联合申请的熊去氧胆酸口服混悬液新适应症获批，预测用于治疗胆囊胆固醇结石（必须是X射线能穿透的结石，同时胆囊收缩功能须正常）、胆汁淤积性肝病和胆汁反流性胃炎。熊去氧胆酸口服混悬液于在中国获批首个适应症，用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）。 申请 2、7月24日，CDE官网显示，通化金马的琥珀八氢氨吖啶申报上市，用于治疗轻中度阿尔茨海默病。琥珀八氢氨吖啶片是通化金马开发的一款小分子乙酰胆碱酯酶抑制剂，可以同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，2023年9月，通化金马宣布琥珀八氢氨吖啶片治疗轻中度阿尔茨海默病的Ⅲ期研究顺利完成。 临床 批准        3、7月22日，CDE官网显示，锐正基因（Accuredit）的1类新药ART001注射液获批临床，拟用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）。ART001注射液由锐正基因研发，通过脂质纳米颗粒（LNP）将CRISPR基因组编辑组件递送到肝脏，对TTR基因进行编辑，从而阻断TTR蛋白的表达，从根源上避免产生淀粉样物质异常沉积。 4、7月23日，CDE官网显示，荣昌生物的泰它西普注射液（RC18，商品名：泰爱）获批临床，用于治疗原发性膜性肾病成人患者。泰它西普是由荣昌生物自主研发的一款BLyS/APRIL双靶点融合蛋白新药，2021年3月其系统性红斑狼疮（SLE）适应症国内率先获批上市。 5、7月23日，CDE官网显示，拜耳（Bayer）的1类新药BAY3375968获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。BAY3375968是一款新型Fc优化抗CCR8抗体，该产品可与位于Tregs表面的CCR8蛋白质结合，导致调节性T细胞的减少，并进一步抑制其免疫抑制活性，加强对癌症的免疫反应。 6、7月23日，CDE官网显示，正大天晴的1类新药NTQ3617片获批临床，拟用于MTAP缺失的晚期恶性实体肿瘤患者。NTQ3617片是一款小分子新药。MTAP缺失是肺癌、食道癌、膀胱癌、胰腺癌、胃癌等癌症中常见基因缺失之一，与患者预后不良相关。有研究数据表明，MTAP缺失患者群体估计占所有实体瘤的15%。 7、7月23日，CDE官网显示，信达生物的1类新药IBI3003获批临床，拟用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者。IBI3003是一款GPRC5D/BCMA/CD3三抗产品，信达生物已经在澳大利亚启动了IBI3003的Ⅰ/Ⅱ期首次人体临床研究，评估其治疗多发性骨髓瘤的初步疗效和安全性，同时确定IBI3003的最大耐受剂量（MTD）/推荐Ⅱ期剂量（RP2D）。 8、7月23日，CDE官网显示，豪森药业/翰森制药申报的1类新药HS-10380获批两项临床申请，拟治疗双相I型障碍躁狂发作。HS-10380是一款D2、D3受体和5-HT1A部分受体多靶点激动剂，对5-HT2A受体具显著拮抗作用，有望改善精神疾病患者的症状。 9、7月23日，CDE官网显示，微芯生物1类新药西达本胺的Ⅲ临床试验获批，联合信迪利单抗和贝伐珠单抗治疗结直肠癌。西达本胺（chidamide）是一款可口服的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，已经在中国获批外周T细胞淋巴瘤、乳腺癌、弥漫大B细胞淋巴瘤3个适应症。 10、7月25日，CDE官网显示，海思科申报的1类新药HSK39004吸入混悬液获批两项临床试验，拟用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）的治疗。HSK39004是海思科药业自主研发的靶向小分子抑制剂，拟开发治疗以气道阻力为特征的阻塞性肺病（例如COPD、哮喘等）。 11、7月25日，CDE官网显示，博安生物申报的1类新药注射用BA1302获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。这是博安生物自主研发的一款创新型CD228抗体偶联药物（ADC），有望成为“first-in-class”靶向CD228的ADC。 12、7月25日，CDE官网显示，兴齐眼药申报的1类新药SQ-22031滴眼液获批多项临床，拟用于治疗神经营养性角膜炎、干眼。SQ-22031滴眼液是其开发的一款治疗用生物制品1类新药。 13、7月26日，CDE官网显示，人福医药控股子公司宜昌人福药业申报的注射用RFUS-250获批两项临床试验，拟用于瘙痒症和急慢性疼痛的治疗。RFUS-250是一款小分子阿片受体激动剂。 申请 14、7月23日，CDE官网显示，Bicycle Therapeutics的BT8009申报临床。BT8009是BicycleTherapeutics公司研发的第二代双环肽偶联毒素在研疗法，靶向Nectin-4。双环肽是由9-20个氨基酸组成的多肽，能以高亲和性和选择性与靶标结合，具有高肿瘤渗透性特性并可通过健康器官快速排出。 优先审评 15、7月25日，CDE官网显示，信念医药和武田（Takeda）的BBM-H901注射液拟纳入优先审评，用于治疗血友病B成年患者。BBM-H901注射液属于重组腺相关病毒（AAV）基因治疗药物。该产品以静脉给药的方式将人凝血因子Ⅸ（FIX）基因导入血友病B患者体内持续表达，提高并长期维持患者的凝血因子水平，用于预防血友病B成年患者出血。 突破性疗法 16、7月22日，CDE官网显示，广东香雪精准医疗技术有限公司申报的TAEST16001注射液拟纳入突破性治疗品种，拟用于治疗组织基因型为HLA-A*02:01，肿瘤抗原NY-ESO-1表达为阳性的软组织肉瘤。TAEST16001注射液是一款TCR-T细胞免疫治疗产品。 17、7月22日，CDE官网显示，海朗昇生物科技有限公司申报的LX101注射液拟纳入突破性治疗品种，拟用于治疗RPE65双等位基因突变相关的遗传性视网膜营养不良（IRD）患者。LX101注射液是一款AAV基因治疗药物。 FDA 上市 批准 18、7月25日，FDA官网显示，印度药企太阳制药的氘代芦可替尼（Deuruxolitinib、商品名：Leqselvi）8mg获批上市，用于治疗中重度斑秃。氘代芦可替尼是Concert Pharmaceuticals开发的一款口服JAK1/JAK2抑制剂。2023年3月，太阳制药以5.76亿美元的总交易额收购ConcertPharmaceuticals，获得该产品的所有权益。 申请 19、7月22日，FDA官网显示，三星生物的依库珠单抗生物类似药（eculizumab-aagh、商品名：Epysqli）递交生物制品许可申请（BLA），用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）和非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）。依库珠单抗是一种C5补体抑制剂，原研由阿斯利康旗下Alexion公司开发，商品名Soliris。 20、7月22日，FDA官网显示，强生的盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂（esketamine、商品名：Spravato）递交补充新药申请（sNDA），用于治疗成人难治性抑郁症（TRD）。Spravato是一种N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，已获FDA批准，用于与口服抗抑郁药联合使用，治疗成人难治性抑郁症、重度抑郁症成人患者的抑郁症状，尤其是伴有急性自杀意念或行为的患者。 21、7月23日，FDA官网显示，Arcutis Biotherapeutics的罗氟司特泡沫（0.3%，每日1次）递交补充新药申请（sNDA），用于治疗头皮银屑病和全身银屑病。罗氟司特是一种磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，罗氟司特（0.3%）泡沫是Arcutis开发的一种改良型新药，于2023年12月在美国获批上市，用于治疗脂溢性皮炎。 孤儿药资格 22、7月26日，FDA官网显示，苏州康宁杰瑞的组织因子途径抑制物（TFPI）单克隆抗体KN057被授予孤儿药资格，用于血友病B的治疗。KN057注射液是康宁杰瑞自主研发的一种单克隆抗体，通过特异性靶向组织因子途径抑制物（TFPI），中和TFPI对FXa以及TF/FVIIa复合物的抑制作用，维持凝血酶水平，达到预防出血的作用。 研发 临床状态 23、7月24日，中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，艾伯维（AbbVie）在中国启动了ABBV-383输注用溶液的国际多中心（含中国）Ⅲ期临床研究，针对适应症为3线及以上复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。ABBV-383是艾伯维临床管线中的一款靶向BCMA和CD3的双特异性抗体。在该研究中，ABBV-383为静脉输注，每4周一次。 临床数据 24、7月22日，正大天晴宣布，口服新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂盐酸安罗替尼胶囊联合化疗用于晚期不可切除或转移性软组织肉瘤一线治疗的Ⅲ期临床研究（ALTN-Ⅲ-04）取得阳性结果。结果显示，相较于对照组，该药联合化疗一线治疗晚期软组织肉瘤可显著降低患者的疾病进展或死亡风险，同时在客观缓解率（ORR）、总生存时间（OS）等次要终点中展现出获益趋势。 25、7月22日，信达生物宣布，GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽（IBI362）在中国2型糖尿病受试者中开展的Ⅲ期临床研究（DREAMS-1）达成首要终点和全部关键次要终点。基于疗效估计目标，第24周时，玛仕度肽4mg组和6mg组HbA1c较基线平均降幅分别为1.57%和2.15%，均优效于安慰剂组（0.14%）（P值均＜0.0001），达到首要终点。玛仕度肽组的HbA1c降幅疗效维持至第48周。 26、7月23日，CellectarBiosciences宣布，其放射性药物iopofosineI-131治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者的关键CLOVERWaM研究取得了积极结果。结果显示，截至2024年5月31日，主要缓解率（MRR）为56.4%（95%CI,0.42-0.67），超过了预设的主要终点，即MRR达到20%。IopofosineI-131是一种放射性磷脂偶联药物（Phospholipid Drug Conjugates），由磷脂醚（PLE）与I-131连接组成。 27、7月24日，辉瑞宣布，基因疗法giroctocogenefitel parvovec治疗中度至重度血友病A成人患者的Ⅲ期AFFINE研究（NCT04370054）取得了积极结果。结果显示，AFFINE研究达到了主要终点，在输注后第12周开始至少15个月的随访期间，患者的总年化出血率（ABR）低于常规凝血因子VⅢ（FVⅢ）替代治疗。在单次给予giroctocogenefitelparvovec后，患者的ABR显著降低（1.24vs4.73；单侧p值=0.0040）。 交易及投融资 28、7月21日，华东医药与荃信生物联合宣布，就QX005N签署合作开发及市场推广服务协议。根据协议，杭州中美华东将参与QX005N在授权区域（中国大陆、中国香港、中国澳门及中国台湾地区）内的后续临床开发并承担相关适应症50%的Ⅲ期临床开发及后续注册费用；同时，中美华东将获在授权区域内的独家市场推广选择权。QX005N是一款以人IL-4Rα为靶点的人源化单克隆抗体。 29、7月23日，三迭纪宣布，与BioNTech达成研究合作与平台技术许可协议。根据协议，双方将基于3D打印药物技术开发口服RNA药物。根据协议，三迭纪将获得1000万美元的首付款，并有望获得总金额超过12亿美元的产品开发、注册和商业化里程碑付款，以及未来潜在的分级销售特许使用费。 30、7月23日，微光基因与濒湖生物宣布，就探索新型DNA编辑工具在iPSC细胞领域的应用及产品开发达成专利许可协议。根据协议，濒湖生物获得微光基因自主研发的enCas12Ultra编辑蛋白在全球范围内商业化使用的非独家许可，用于iPSC细胞药物的开发及生产。 31、7月25日，Pinetree Therapeutics宣布，与阿斯利康达成了一项独家选择权和全球许可协议。根据协议，阿斯利康将获得独家选择Pinetree的临床前泛表皮生长因子受体（EGFR）蛋白降解剂进行全球开发和商业化的权利。Pinetree将获得高达4500万美元的预付款和近期付款，并有资格获得额外的开发和商业里程碑款项，总计超过5亿美元。 上市 32、7月22日，港交所官网公示，同源康医药IPO申请已经通过聆讯。自2017年成立以来，同源康医药已建立由11款候选药物组成的管线，包括处于Ⅲ期关键临床阶段的核心产品TY-9591（第三代EGFR-TKI）、其他6款临床阶段产品及4款临床前阶段产品。 END 【智药研习社抗体系列直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~