更新于：2024-11-01

TSLP x IL-11

更新于：2024-11-01

基本信息

关联

项与 TSLP x IL-11 相关的药物

HB0056

靶点

IL-11 x TSLP

作用机制

IL-11 modulators [+1]

在研机构

上海华奥泰生物药业股份有限公司

原研机构

上海华奥泰生物药业股份有限公司

在研适应症-

非在研适应症-

最高研发阶段临床1期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 TSLP x IL-11 相关的临床试验

NCT06612970 / Not yet recruiting临床1期

A Phase 1a, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Single Dose-escalation Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of HB0056 in Adult Healthy Subjects.

The aim of this study is to investigate the safety and tolerability of HB0056 in healthy subjects following single-dose.

开始日期2024-11-01

申办/合作机构

上海华奥泰生物药业股份有限公司

100 项与 TSLP x IL-11 相关的临床结果

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100 项与 TSLP x IL-11 相关的转化医学

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0 项与 TSLP x IL-11 相关的专利（医药）

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项与 TSLP x IL-11 相关的文献（医药）

2024-06-01·Neuropsychopharmacology Reports

Search for cerebrospinal fluid biomarkers in patients with major psychiatric disorders: Multiplex immunoassay findings and proximity extension assay prospects

Review

作者: Hidese, Shinsuke

AbstractMultiplex immunoassays have been developed to detect multiple proteins simultaneously and are used to search for biomarkers, including those present in major psychiatric disorders. This study aimed to review multiplex immunoassay studies on cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers in patients with schizophrenia, bipolar disorder (BD), and major depressive disorder (MDD) and examine future research directions using improved proteomic techniques. According to the results of previous multiplex immunoassay studies, increased CSF IFN‐β, IL‐8, MCP‐2, MMP‐2, PAI‐1, sICAM‐1, and sVCAM‐1 and decreased CSF ACE, APP, fibrinogen, and GDNF were observed in patients with schizophrenia, while CSF HGF and S100B were positively correlated with psychotic symptom and CSF IL‐11, IL‐29/IFN‐λ1, and TSLP were negatively correlated. Increased CSF IFN‐β and IL‐1β and decreased CSF Aβ42, APP, IL‐6, and NCAM‐1 were observed, while CSF S100B was positively correlated with manic symptom in patients with BD. Increased CSF IL‐4, MCP‐1, MIP‐1β, and MMP‐2 were observed in patients with MDD, while CSF HGF and MMP‐2 were positively correlated with depressive symptom and CSF IL‐15 and MCP‐1 were negatively correlated. However, signal cross‐talk and cross‐reactivity problems have been observed in previous studies using multiplex immunoassay. The proximity extension assay can be used to overcome cross‐reactivity and enable ultrasensitive multiplexed detection and quantification of more than 1000 target proteins. However, proteomic studies using proximity extension assay technology in patients with schizophrenia, BD, or MDD are still scarce. Therefore, future high‐quality proteomic studies are required to identify CSF biomarkers for larger sets of target proteins in patients with major psychiatric disorders.

2012-03-22·Journal of Allergy

Function of the Airway Epithelium in Asthma

Article

作者: Woodruff, Prescott G. ; Holgate, Stephen T. ; Knight, Darryl A. ; Hallstrand, Teal S.

An increasingly strong body of evidence implicates the airway epithelium as a critical regulator of airway inflammation and remodeling relevant to the pathogenesis of asthma. The evidence implicating the epithelium includes in vivo studies in humans and in murine models as well as in vitro studies conducted with primary epithelial cells. The purpose of this special issue is to provide a forum to integrate new knowledge about the nature of epithelial dysfunction in asthma and examine the role of the epithelium as a regulator of immune function. The articles contained within this special issue expound upon human studies examining epithelial gene expression, alterations in epithelial structure, as well as in vitro studies investigating epithelial function relevant to asthma. This special issue contains 3 original research articles and 4 review articles including some that delineate larger bodies of work by well-established research labs. The review articles focus on mechanisms related to the epithelium including the response to fungal allergens, epithelial apoptosis, production of mediators involved in remodeling of the matrix, and the important role of epithelial injury and the production of IL-25 in the induction phase of asthma. Two of the research articles highlight pathways of epithelial activation leading to inflammation that diverges from the traditional Th2 paradigm. In the final research article, the authors examine the utility of in vitro epithelial models. In the paper entitled “Mechanisms of remodeling in asthmatic airways,” A. Shifren et al. from the group at Washington University including Dr. Mario Castro and others present an overview of structural changes that occur in patients with asthma and are particularly prominent in patients with severe asthma. In particular, their review outlines several mechanisms of epithelial activation leading to these structural changes in the subepithelial matrix as well as mucous cell alterations leading to further airflow obstruction. The roles of various therapies that may target remodeling are discussed. In the paper “Apoptosis and the airway epithelium,” S. R. White from the University of Chicago presents a thorough overview of the function of epithelial apoptosis in health and disease states focusing on asthma, but also extending to other pulmonary diseases. The article has an outstanding overview of the function of apoptosis in the epithelium in contrast to immune cells and the basic mechanisms that regulate apoptosis in the epithelium. The article clearly delineates alterations in apoptosis that have been identified in human studies and in vivo animal models and the reasons that these alterations in the epithelium may play a pathogenic role in asthma and other lung diseases involving the epithelium. In the paper “Responses of airway epithelium to environmental injury: role in the induction phase of childhood asthma,” R. K. Kumar and others from the University of New South Wales along with P. Foster and others from the University of Newcastle present a detailed picture of the factors involving the epithelium that may initiate airway inflammation. In particular, the response of the epithelium to viral infection and environmental pollutants such as diesel exhaust particles are presented as common triggers that occur in the epithelium leading to the generation of important epithelial factors including interleukin 25 (IL-25) and thymic stromal lymphopoietin (TSLP). The authors present evidence from their own work and others using studies in epithelial model systems as well as in vivo studies. The final review article “Immunopathology and immunogenetics of allergic bronchopulmonary aspergillosis,” was written by A. P. Knutsen from the Department of Pediatrics at Saint Louis University. The review focuses on the pathogenesis of allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA), a disease characterized by fungal hypersensitivity associated with central bronchiectasis and markedly elevated IgE. By relating a significant body of work relating to the epithelial response to aspergillus and other mold antigens, the author presents compelling evidence that the epithelium plays a key role in the pathogenesis of ABPA by regulating lymphocyte trafficking and activation. In the original research article titled, “Immunolocalization of NLRP3 inflammasome in normal murine airway epithelium and changes following induction of ovalbumin-induced airway inflammation,” H. B. Tran et al. from the University of Adelaide use the murine model of ovalbumin-induced airway inflammation to examine the activation of the NLRP3 inflammasome in the airway epithelium. Little is known about the activation of this aspect of the innate immune system in asthma or model systems of asthma. In the epithelium, the authors found evidence of active caspase-1 and a redistribution of caspase-1, IL-1β, and IL 18 towards the luminal surface following sensitization and challenge with ovalbumin. These intriguing results should spur more research into triggers of asthma that may lead to inflammasome activation and the specific role of the inflammasome in models of asthma. In the research paper “IL-17F induces CCL20 in bronchial epithelial cells,” K. Nozato et al. examine the regulation of CCL20 expression by IL-17F in bronchial epithelial cells. The authors demonstrate that IL-17F modulates CCL20 expression through a mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway leading to the activation of the cyclic AMP response element-binding (CREB) transcription factor. This paper adds to other evidence by this investigative team demonstrating that IL-17F induces CXC chemokines, GM-CSF, IP-10, IL-11, and IGF-1 through this pathway. In the final research paper “Evaluation of differentiated human bronchial epithelial cell culture systems for asthma research,” C. F. Stewart et al. from the University of Nottingham working with I. Sayers evaluated differences between in vitro models of the epithelium. The investigators used primary human bronchial epithelial cells as well as several cell lines including a lung adenocarcinoma cells line (Calu-3) and SV-40-transformed human bronchial epithelial cells (BEAS-2B). Using these cells they found that there were differences in markers of differentiation such as mucous cell differentiation between the cultured cells, as well as differences between the junction proteins. Although the basis of the differences are is know in detail, the research found that there were differences between primary epithelial cells donor as well as between cultures that originated from the same donor raising important questions about the variability of these model systems. Taken together, these articles provide yet further evidence that in asthma the epithelium takes center stage in orchestrating responses to the inhaled environment through pathways influencing inflammation as well as aberrant repair. In addition, the epithelium provides a platform for identifying novel therapeutic targets linked to increasing the resistance of the airways to environmental injury. We are exceedingly grateful to the many leaders in the field of epithelial biology and asthma who have contributed to this special issue. The strong response to this call for papers by well-recognized researchers in this field provides additional evidence of the emerging importance of the field of epithelial biology to the understanding of asthma. Teal S. Hallstrand Prescott G. Woodruff Stephen T. Holgate Darryl A. Knight

2011-11-01·Allergy1区 · 医学

Distinct eosinophil cytokine expression patterns in skin diseases – the possible existence of functionally different eosinophil subpopulations

1区 · 医学

Article

作者: H.-U. Simon ; S. Hösli ; N. Roth ; S. Städler ; M. Lemann ; D. Simon

To cite this article: Roth N, Städler S, Lemann M, Hösli S, Simon H‐U, Simon D. Distinct eosinophil cytokine expression patterns in skin diseases – the possible existence of functionally different eosinophil subpopulations. Allergy 2011; 66: 1477–1486.AbstractBackground: The function of eosinophils has been attributed to host defense, immunomodulation, and fibrosis. Although eosinophils are found among infiltrating cells in a broad spectrum of skin diseases, their pathogenic role remains uncertain. This study aimed to analyze the cytokine expression by eosinophils in different skin diseases.Methods: Skin specimens from different skin diseases [allergic/reactive, infectious, autoimmune, and tumors/lymphomas (LY)] were stained by antibodies directed to eosinophil cationic protein, cytokines [tumor necrosis factor (TNF)‐α, interleukin (IL)‐5, IL‐6, IL‐10, IL‐11, IL‐13, IL‐17, IL‐25, IL‐33, interferon‐γ, transforming growth factor (TGF)‐β, and thymic stromal lymphopoietin], eotaxins (CCL11, CCL24, and CCL26), metalloproteinase (MMP)‐9 as well as extracellular matrix proteins (tenascin‐C and procollagen‐3) and then analyzed by laser scanning microscopy.Results: The number of eosinophils varied considerably in and between disease groups and did not correlate with the numbers of accompanying inflammatory cells. The expression of IL‐5, IL‐6, IL‐11, TGF‐β, CCL24, and MMP‐9 by eosinophils significantly differed between disease groups. Eosinophils in tumors/LY predominantly expressed IL‐6, TGF‐β, and CCL24, but not IL‐11. On the other hand, in autoimmune diseases, eosinophils largely contributed to MMP‐9 production. IL‐5‐generating eosinophils were particularly obvious in allergic and infectious diseases.Conclusion: In skin diseases, eosinophil expresses a broad spectrum of cytokines. The different cytokine expression patterns suggest distinct functional roles of eosinophils in these diseases that might be related to host defense, immunomodulation, fibrosis, and/or tumor development.

项与 TSLP x IL-11 相关的新闻（医药）

2024-05-13

·生物制品圈

吸入性生物制剂在哮喘疾病中的开发进展及前景

摘要：全球超过3亿人饱受哮喘困扰，且发病率逐年增加，作为最常见的慢性疾病之一，哮喘激发机制复杂，异质性强，是一类免疫介导的炎症疾病。随着基于生理、病理等机制深入研究，陆续推出的治疗性小分子和激素药物已实现对大多数患者的控制和治疗，但仍有5%~10%的患者为难控制、难治疗性哮喘，即重度哮喘。近十年来，得益于生物医药的迅猛发展，蛋白、抗体类药物凭借高有效性、高特异性、高安全性成为关键的重度哮喘治疗药物，然而由于生物制剂通常经注射给药，不可无创、快速地递送药物直接入肺迅速吸收起效，故而临床中亟需起效快、便捷、经济、安全的吸入式生物制剂。本综述通过对哮喘发病机制的阐释，概括现行的小分子、激素类和生物类治疗药物，并总结吸入式哮喘生物制剂的研发历程，对其未来前景进行分析，旨在加深对大分子吸入药物研究方向的认知，更新该领域前沿动态，以期为更多吸入式生物制剂的开发提供参考。关键词：哮喘；给药途径；吸入给药；生物制剂_正文_支气管哮喘简称哮喘，以呼吸急促、咳嗽和胸闷等多种症状为特征，与慢性气道炎症，广泛、可逆性呼气性气流阻塞和气道高反应性等症状有关[1]。全球超过3亿人饱受哮喘困扰，且发病率逐年增加。根据全球哮喘指南全球哮喘防治创议（global initiative for asthma，GINA）建议，需对患者采用阶梯式治疗方案，尤其推荐个性化治疗方案。随着生物制剂的发展，抗体类生物制剂已成功应用至哮喘治疗，为中重度哮喘患者带来了更有效、更安全的药物选择，但其注射的给药方式，缓慢的起效速度，频繁的入院用药、高昂的用药成本在很大程度上限制了药物的推广，故而吸入式抗体药物的临床呼声日益高涨。本综述对哮喘机制、现有治疗药物及吸入抗体药物的开发历程进行了调查研究，以期加深对哮喘发病机制及治疗药物的全面认识，同时对吸入式抗体药物的开发必要性、开发难度、研发现状进行汇总更新。1哮喘发病机制哮喘传统上被分为两类，外源性哮喘和内源性哮喘，外源性哮喘又被称为过敏性哮喘，由过敏原引起，主要归因于异常的辅助性T细胞（helper T lymphocyte，Th）2型炎症。内源性哮喘是由多种因素引发的，如阿司匹林、肺部感染、运动、寒冷、压力、肥胖等[2]。根据Th2炎症的状态，哮喘疾病又被分为高Th2和低Th2哮喘[3]。高Th2哮喘的特征是嗜酸性气道炎症，这与血液中嗜酸性粒细胞数目的增加或呼出一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）分数升高有关，而低Th2哮喘包括中性粒细胞哮喘和寡粒细胞性哮喘。哮喘的病理机制是复杂的，新研究表明，哮喘的发病机制也可不依赖于非免疫应答/炎症发生，但相关研究有限[4]。2哮喘标志物由于丰富的异质性外源、内源表型特征，哮喘非常适合精准治疗方案，因而非侵入性生物标志物的鉴别将有助于其诊断和治疗。Th2和2型固有淋巴细胞（innate lymphoid cells，ILC2）通路的激活是2型炎症哮喘发生的核心，Th2型细胞因子主要有一系列白介素（interleukin，IL），如IL-4、IL-5、IL-9、IL-13、IL-31，而ILC2s产生的2型细胞因子主要有IL-5、IL-9和IL-13，上述因子均为哮喘有效标志物。嗜酸性粒（eosinophil，EOS）细胞、免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E、表达ILC2s的循环趋化因子受体（cyclic chemokine receptor，CCR）10、血浆CCL（CC chemokine ligand）27水平和Fe-NO是哮喘诊断和预后的常见生物标志物。此外，如图1所示，IgE、IgG亚族，血清IgE抑制活性，嗜碱性粒细胞活化，趋化因子和细胞因子，调节性T（regulatory T，Treg）细胞，调节性B（regulatory B，Breg）细胞和树突状细胞等标记物已被推荐作为跟踪过敏原耐受诱导治疗的生物标记物[5]。3哮喘现有小分子、激素治疗药物GINA指南推荐使用药物种类包括糖皮质激素、β2-受体激动剂、胆碱能受体阻断药物、茶碱类药物、白三烯受体拮抗剂和生物靶向制剂[6]。除上述药物外，基于创新机制的新型小分子药物研发处于临床研究不同阶段，如正大天晴的前列腺素D2受体拮抗剂（又称为CRTH2拮抗剂）TQC3564正在中国临床I期研究阶段；针对磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂的NCT04108377正处于临床I期患者招募阶段。此外，基于蛋白激酶抑制剂（NCT00676572）、选择性糖皮质激素受体调节剂（AZD7594）、他汀类药物（NCT02433535）均以控制哮喘为目标并处于临床开发中[7]。新型小分子哮喘治疗药物的有效开发离不开对哮喘机制以及哮喘的不同表型和内型的理解，但从临床效果上看，针对中重度哮喘，生物制剂展现出更加明确的应用前景，因此在另一方向上，生物靶向药物的发展也在高歌猛进，力求在新维度上实现哮喘疾病的控制及治疗。4哮喘现有靶向治疗药物随着病情严重，在以糖皮质激素为基础治疗后仍会出现控制不佳、反复重症发作等情况，此时患者即可被认定是重度患者，高达10%的成人和2.5%的儿童哮喘群体患有重度哮喘，因固定气流受限、病情恶化、常年就医、住院和死亡风险的增加等因素致使生活质量严重下降。因此，在整个哮喘患者谱系中，重症哮喘患者是临床中最迫切的未满足医疗需求群体，目前推荐的有效控制方案是生物制剂添加疗法。目前共6款针对Th2通路的哮喘治疗性单克隆抗体获批，包括靶向IgE的奥马珠单抗（omali-zumab）、靶向IL-5的瑞替珠单抗（reslizumab）、IL-5受体药物贝那利珠单抗（benralizumab）、针对IL-4Rα的度普利尤单抗（dupilumab）以及靶向TSLP的特泽鲁单抗（tezepelumab）。目前针对低Th2型、中性粒细胞为主的重度哮喘发病机制相关分子靶点的试验性药物非常稀缺，因此，针对不同表型基础生物学机制的深入研究将对临床有关重度哮喘治疗方案的开发起到关键性驱动作用[8]。抗体类生物制剂的获批为重度哮喘病人带来了更新、更安全、更有效的治疗方式，表1对Th2通路相关靶点哮喘治疗药物关键信息进行统计，以期对哮喘生物制品有更为系统的理解。上述靶向药物已在临床试验及疾病用药过程中验证了有效性和安全性，多种潜在疾病治疗靶点药物研发正在进展中，包括细胞因子、膜分子和细胞内信号通路，如IL-37、IL-11，基质相互作用分子1（STIM1），CD200R、OX40L和CD30L、HMGB等[9]。5吸入式大分子哮喘治疗药物发展现状5.1 药物通过吸入途径递送的优势吸入给药（肺给药）可快速、无创地输送至呼吸道并传导至肺部，肺内巨大的表面积和广泛的血管分布能使药物快速吸收并发挥治疗效果，其剂量对身体其他部位的暴露量较低，可最大限度地减少全身性不良反应。吸入给药是一种无创的局部和全身给药方式，在治疗多种疾病方面具有巨大的潜力，已应用于包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病、呼吸道病毒感染和糖尿病、囊性纤维化等多种疾病领域[10]。吸入给药作为治疗呼吸系统疾病优选的给药方案，可满足如下几项对给药方式的特殊需求[11]：（1）药物通过系统性给药在肺内很难达到有效富集的药物浓度，生物利用度低，而吸入给药具有肺内高浓度的优势。（2）当以达到肺部有效治疗浓度为目标给药时，药物剂量通常较大并呈现全身性毒性，吸入给药用药量低，规避胃肠降解作用和肝脏首过效应，安全性更好。（3）需要快速起效的肺部疾病治疗药物，吸入给药可快速实现肺部药物沉降，并由于肺部表面积大、血管化丰富、组织通透性好，药物可以快速吸收并起效。（4）在确保肺部疾病治疗药物药效的同时，若对用药成本关注，亦通过吸入给药的方式改进。5.2 吸入制剂的临床应用吸入型产品可分为雾化溶液吸入、干粉吸入和软雾吸入三大种类，吸入制剂被广泛应用于多种呼吸系统疾病领域[11]：如（1）糖皮质激素、β2受体激动剂、毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂等激素和小分子类吸入制剂（组合）用于哮喘和慢性阻塞性肺疾病治疗。（2）妥布霉素、氨曲南赖氨酸盐、左氧氟沙星、阿米卡星、多粘菌素、神经氨酸酶抑制剂、利巴韦林、喷他脒等吸入制剂在抗感染领域的应用。（3）吸入重组人脱氧核糖核酸酶在囊性纤维化适应症的治疗应用。（4）吸入甘露醇在气道黏液清除、囊性纤维化及支气管扩张中的应用。（5）吸入前列腺环素发挥血管扩张机制用于肺动脉高压的治疗。（6）吸入肺表面活性剂用于呼吸窘迫综合征的治疗。（7）吸入核酸药物如重组新型冠状疫苗在抗病毒感染领域的开发应用。吸入制剂主要应用在呼吸系统疾病领域，但从口鼻吸入通过呼吸道将药物递送至肺部并交换进入体循环，也为系统性疾病的治疗提供了创新性的方案[11]。在中枢神经系统领域，尼古丁吸入剂（器）已在尼古丁替代疗法中得到成功应用以减轻或摆脱尼古丁依赖。全球首款左旋多巴吸入粉雾剂INBRIJA®已在美国和欧盟获批上市用于帕金森的吸入治疗。糖尿病领域，辉瑞与Mannkind曾先后获批两种吸入胰岛素药物Exu-bera®与Afrezza®，为糖尿病治疗提供了新的治疗选择。5.3 吸入大分子药物在哮喘治疗领域的开发现状抗体具有高特异性、高亲和力和高安全性等优势，已被广泛用于治疗肺部疾病，如肺癌和严重哮喘。目前共有6款针对重度哮喘的单克隆抗体上市，并取得了优异的临床治疗效果。然而，已上市产品均以皮下注射或静脉输注方式递送，其局限性包括侵入性、系统毒性（如细胞因子风暴），需专业医师操作等因素使得大量患者难以院外治疗。因此，吸入给药凭借直接呼吸道给药，无创、局部效应增强、全身暴露最小和易于自我给药等优点，已在多个吸入性单克隆抗体及其衍生物在临床试验中得到治疗潜力的评估[12]，表2汇总了吸入式生物制剂在哮喘领域的简要总结。5.3.1 吸入单克隆抗体/片段诺和诺德及诺华曾在轻度过敏性哮喘患者中开展了奥马珠单抗自我雾化给药疗效研究，虽然33名受试者在分别连续雾化用药2周和8周后血清中均检测到奥马珠单抗，但血清IgE水平无明显变化，变应原诱导的气道反应不受抑制，推测无效的原因是肺组织中覆盖IgE效应细胞的奥马珠单抗浓度不足，无法中和肺部产生的IgE。此外，一名受试者产生了抗奥马珠单抗抗体，这也令人担心吸入单抗可能比注射给药免疫原性更强[13]。2014年，来自比利时的研究团队发表了关于雾化吸入抗原结合片段（fragment of antigen binding，Fab）在哮喘小鼠模型（NMRI）中的研究结果[14]，该研究通过聚乙二醇化延长了IL-17A Fab2和IL-13Fab双抗在呼吸道局部停留时间，肺内聚乙二醇化抗体含量在给药后4h达到平台期，而未成功偶联聚乙二醇的抗体则入肺后就开始清除，研究阐释了聚乙二醇化修饰对治疗性蛋白局部递送到肺部后的长效具有显著效果。此后，该团队又相继针对不同分子量聚乙二醇分别对IL-17A Fab和IL-13Fab长效后肺部沉积进行了探索，上述研究主要聚焦肺部药物长效化机制研究，并未对抗体靶点组合的药效及成效性进行深入探索，但初步论证了吸入抗体给药途径的可行性。比利时布鲁塞尔的优时比制药（UCB Pharma）在食蟹猴过敏性哮喘模型中布局了针对雾化吸入IL-13靶点Fab抗体CDP7766的研究，该研究发现通过振动网筛雾化器产生的气溶胶仍保持优异的分子活性及纯度，没有明显的降解和聚体产生，并且在动物模型中表现出良好的耐受性，未观察到局部刺激相关的不良反应，并显著抑制了肺泡灌洗液中过敏原诱导的细胞因子和趋化因子的上调，临床上可快速持久地抑制FeNO，健康和哮喘受试者均表现出良好的耐受性（NCT02473939），证明了吸入性抗IL-13抗体片段药物治疗过敏性哮喘的潜力[15]。Faghihi等通过喷雾干燥将肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα，TNFα）单克隆抗体Infliximab开发成干燥粉剂，用于局部炎症性哮喘治疗，探讨通过吸入给药途径抑制肺部分泌TNFα的可行性，但其粉剂分子与TNFα结合降低了21%，在卵清蛋白刺激小鼠哮喘模型中表现出的TNFα分子抑制活性相对于单抗降低了2个数量级，虽然抗体干粉开发成功与否主要取决于喷雾干燥条件、配方成分及抗体雾化稳定性，但该研究初步提示了单克隆抗体并不合适用于吸入制剂开发[16]。CSJ117是诺华布局的一款针对TSLP靶点的Fab拮抗剂（Ecleralimab），CSJ117采用粉雾剂药物开发方式用以治疗成人轻度特应性哮喘，在其I期临床研究（NCT03138811）中，CSJ117耐受性良好，并减轻过敏原激发后的支气管收缩[17]。2020年诺华启动了一项II期试验，目的是研究CSJ117治疗未得到控制的重度哮喘的药效和安全性研究（NCT04410523），II期临床研究已完成，但暂未数据揭盲，并且由于诺华产业战略调整，该项目暂停了后续开发，正在积极寻求合作转让。安进及阿斯利康在携手成功推出TSLP单克隆抗体Tez-epelumab商业化上市后，快速对上市药物分子进行工程化改造将单克隆抗体皮下注射液开发成为Fab干粉吸入剂型，项目代码为AMG104/AZD8630，该项目已于2022年启动临床I期研究，以评估安全性、耐受性和药代动力学（NCT05110976）。5.3.2 吸入纳米抗体除了单克隆抗体及抗体片段外，诸如Nanobodies®、Anticalin®、Affibody®等新型蛋白骨架类型在基于蛋白质的吸入治疗领域引起了轰动。与全长单克隆抗体相比，新型蛋白骨架体积较小、结构简单，更容易结合隐蔽结合位点、组织渗透面积更大、药物聚集更方便、热稳定性更强[18]。纳米抗体是由驼科动物体内重链抗体（95kDa）可变区扩增而来的单域抗体，又称为VHH抗体（variable domain of heavy chain of heavy-chain antibody，VHH），从属于基因工程抗体范畴。纳米抗体晶体尺寸直径2.5nm，长4nm，是目前可与抗原结合的最小片段。2018年，首创的Nano-body®caplacizumab（Cablivi®）获得欧洲药品管理局的首个上市许可，用于治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜，虽然caplacizumab是肠外用药，但吸入型Nanobody®平台及产品一直在临床开发中。吸入型抗合胞病毒纳米抗体药物ALX-0171的安全性和耐受性已在一项首次婴儿I/IIa期临床试验中得到证实，并观察到抗病毒活性[19]。尽管IIb期剂量范围研究已经完成（NCT02979431），但在下呼吸道感染和炎症发生的基础上，继续雾化ALX-0171并不能改善临床治疗结果，所以该项目未达预期而被搁置研究，但该研究表明ALX-0171在早期的使用干预可产生重要的临床抗病毒作用。随着新冠疫情爆发，许多纳米抗体也被开发成吸入制剂以对抗SARS-CoV-2感染，如洛启生物的Nb11-59表现出强效的体外真病毒中和活性[20]。在哮喘类领域，目前有两款来自洛启生物的纳米抗体吸入产品处于中国临床I期开发阶段，洛启生物靶向IL-4Rα的LQ036产品适应症为嗜酸性粒细胞哮喘，LQ043H靶向TSLP，其适应症为非嗜酸性粒细胞哮喘。LQ036与LQ043H是目前全球推进速度最快的同靶点吸入纳米抗体产品。LQ036及LQ043H均具有优异的体外阻断活性，并按照吸入制剂开发标准进行了完整的空气动力学研究，具有雾化后粒径均匀、生物活性完整保留、药物纯度稳定等优势，同时两款产品均采用毕赤酵母生产系统表达，产量高，工艺简单，药物成本优势明显。LQ036已完成针对安全性、耐受性、免疫原性和药代动力学的澳洲临床I期研究（NCT04993443），安全性、耐受性优异，无药物相关免疫原性发生；目前该项目正处于中国临床I期开发阶段，评价雾化经口吸入LQ036在中国健康受试者体内的耐受性、安全性、免疫原性和药代动力学（CTR20223011）。洛启LQ043H项目同期处于中国临床I期研究阶段，评价LQ043H单域抗体雾化液在中国健康受试者中单次给药后的耐受性、安全性、药代动力学和免疫原性（CTR20230092）。此外，LQ036的慢性阻塞性肺疾病适应症IND申请获得国家药监局药品审评中心（CDE）受理（受理号：CXSL2300435）。LQ036和LQ043H的顺利推进将为纳米抗体在吸入给药方向上的临床应用提供有力支持，并创新性地为哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者提供更有效、更安全、更便捷、更经济的治疗方案。5.3.3 吸入类抗体骨架蛋白Anticalin®是Astra Zeneca与Pieris公司蛋白研发平台推出的一类基于丰富血浆及体液来源脂质运载蛋白骨架修饰开发而成的工程化蛋白，通过对脂质运载蛋白1进行定向蛋白质突变，经过系统性修饰推出了Elarekibep项目（PRS-060），Elarekibep是一款靶向IL-4Rα的高亲和力、缓慢解离、长效拮抗剂，用于治疗中度至重度哮喘。Elarekibep的小尺寸和稳定性使其可以被直接吸入肺部，其临床I期以雾化液方式开展，试验显示轻度哮喘患者的FeNO水平显著降低（NCT03384290，NCT03574805）。在其干粉吸入制剂临床II期向3mg及1mg更低剂量组进行药效探索时，其非人类灵长类动物长期毒性研究出现了非药物剂量依赖的炎症介导的肺组织损伤，随即其合作方阿斯利康终止了该项目后续临床开发（NCT04643158）。该项目的失败原因更多指向于Anticalin®平台分子自身结构毒性问题，这一结论为类抗体支架蛋白Anticalin®的未来研发应用蒙上了阴影[21]。Affibody®是Affibody公司推出的一类新型抗体模拟物，该类药物是由58个氨基酸残基组成的新型亲和配体，相对分子质量约为6500，由3个螺旋结构组成，功能与抗体相似，但具备相对分子质量小、折叠速度快、选择性和亲和力高、结构稳定等优势。Affibody最近宣布接受Chiesi投资，使用Affibody专有技术布局开发呼吸系统疾病吸入性创新疗法，根据公司最新官网更新，ABY-062作为一种靶向TSLP的候选药物，很有可能是按照吸入式治疗药物方向开发，这也意味着吸入大分子药物开发行列迎来了新抗体骨架Affibody®的加入，我们期待其在吸入性创新疗法上的表现。5.3.4 吸入重组蛋白除吸入抗体类药物之外，重组蛋白也曾尝试开发成吸入制剂。拜耳医药曾尝试过IL-4蛋白突变体雾化吸入开发方向，Pitrakinra（AER-001，BAY-16-9996）是IL-4蛋白的变体，具有2个氨基酸变化，使其能够结合IL-4Rα链并抑制IL-4Rα与γC或IL-13Rα1的相互作用。在Pitrakinra的一项II期临床研究中，吸入Pitrakinra可减弱过敏原激发后哮喘受试者的晚期哮喘反应和气道炎症，但对哮喘患者应对过敏原挑战的肺功能没有显著影响[22]。虽然在一项药物遗传学研究中，在携带IL-4Rα基因特异性单核苷酸多态性的患者中，Pitrakinra显著降低哮喘急性发作的频率，但最终其临床III期不明原因并未继续推进。Altrakincept是一款通过雾化给药开发的竞争性重组人可溶性IL-4Rα蛋白，已在临床试验中进行了测试，并证明可预防中重度哮喘患者因停用皮质类固醇而导致的肺功能恶化，但进一步的长期研究结果令人失望，该项目也未再进一步推进[23]。6小结在过去的15年里，生物制剂的开发和临床应用显著扩大，但这些药物的给药途径仍主要以局部或系统性注射为主，吸入抗体是一种明显的无创替代方案，为多种疾病的局部治疗提供了机会，尤其对于呼吸系统疾病治疗，同时也尝试应用于系统性疾病的治疗。但由于抗体三维结构复杂，三级结构是其作用的核心，在吸入给药过程中遭受各种应力下容易产生降解和聚体，这种结构的破坏严重影响产品有效性和安全性等性能的评估，所以维持其结构完整性和生物活性对于成功开发吸入性生物制剂至关重要，这无疑对分子特性、配方设计、辅料选择、加工工艺和吸入装置等方面提出了系统性挑战。后续基础研究对上皮细胞转运机制的理解，辅助抗体稳定性、吸收和雾化性能的相容性赋形剂的开发，适配性更高、便携性更好、操作更便捷吸入装置的开发等都会对吸入抗体药物的开发提供更坚实的开发基础。并且随着纳米抗体、抗体片段、抗体骨架等新形式生物制剂的诞生为更多创新药物的开发提供了保障，未来我们期待更多吸入相关创新技术的诞生。总而言之，吸入型生物制剂的开发是一个系统过程，需要全面、充分考虑发病机理、患者群体、药物分子类型选择及其与肺内生物屏障的相互作用等因素，并合理地选择制剂、赋形剂和装置，同时也涉及上述学科和领域的共同发展。我们希望未来会有治疗效果更佳、安全数据更好、自行用药更便捷、药物价格更低廉的吸入生物制剂产品的诞生以满足日渐复杂、日益壮大的临床未满足需求。参考文献详见《中国临床药理学与治疗学》 2024 Apr; 29(4)识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

2023-05-28

·药明康德

CAR-T疗法初步总缓解率达100%；致命疾病潜在首款基因疗法早期临床结果亮眼... | 一周盘点

▎药明康德内容团队编辑本期看点1. 针对卡纳万（Canavan）病的基因疗法BBP-812公布1/2期临床试验的积极数据，与典型患者的自然史结果相比，接受治疗的患者在发育上表现出渐进式的改善。2. 靶向BCMA的自体CAR-T细胞疗法NXC-201用于治疗AL淀粉样变性，总缓解率高达100%。3. 英矽智能（Insilico Medicine）在生成式人工智能赋能下发现的小分子抑制剂ISM3091的IND申请已获美国FDA批准，该疗法靶向“合成致死”新靶点USP1。药明康德内容团队整理BBP-812：公布1/2期临床试验的新数据BridgeBio Pharma公司公布了其用于治疗卡纳万病的研究性静脉注射AAV9基因疗法BBP-812的1/2期临床试验的新数据。卡纳万病是一种由编码天冬氨酸酶的ASPA基因突变引起的超罕见、可致残或致命的疾病。大多数儿童无法爬行、行走、坐着或说话，在幼时就会面临死亡的威胁。天冬氨酸酶活性的缺乏会导致N-乙酰天冬氨酸（NAA）的积累，并最终导致对髓鞘的毒性。目前，该病尚无获批的疗法。BBP-812能够将ASPA基因的功能拷贝递送到全身并进入大脑，从而可能根治疾病。此次公布的数据显示，接受BBP-812治疗后，患者的脑脊液、脑白质及尿液中的NAA出现了快速而持久的下降，脑脊液中NAA相对于基线的下降百分比为70%-95%，尿液中为29%-88%，大脑中为8%-75%，最早使用该疗法的患者已观察到NAA下降持续1年。根据该公司的自然史数据和科学文献报告中的结果，患者的尿液NAA水平已下降至轻度卡纳万病患者的水平。脑磁共振成像（MRI）结果显示，患者脑干和小脑的髓鞘形成均有改善，这对大脑发育至关重要。没有患者在试验过程中发生功能丧失，这与典型卡纳万病患者的自然史截然不同，表明该疗法在患者的发育上有渐进的改善。研究人员还通过多项评估观察到患者接受治疗后，在坐姿能力和头部控制方面的积极变化。迄今为止，BBP-812已被证明具有良好的耐受性。新闻稿指出，如果该临床试验成功，BBP-812有望成为出生时患有卡纳万病的儿童的首个治疗选择。此前，BBP-812已被FDA授予快速通道资格、罕见儿科疾病认定和孤儿药资格。BBP-812还被欧洲药品管理局（EMA）授予孤儿药资格。NXC-201：公布1b/2a期临床试验的新数据Nexcella公司公布了其靶向BCMA的自体CAR-T细胞疗法NXC-201的1b/2a期临床试验的新数据。该研究旨在评估NXC-201用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤和轻链（AL）淀粉样变性的安全性和有效性。截至2023年5月11日的数据，NXC-201在复发/难治性AL淀粉样变性患者中表现出潜在有意义的疗效和持久的反应。在8名接受过达雷妥尤单抗治疗后复发或难治的AL淀粉样变性患者中，62%（5/8）在治疗前患有NYHA III级或IV级心力衰竭。在这些患者中观察到的总缓解率（ORR）为100%，完全缓解（CR）率为63%，器官缓解率为75%。最佳缓解者的缓解持续时间为16.5个月，目前缓解仍在持续。此外，NXC-201的耐受性良好，没有观察到4级细胞因子释放综合征（CRS）。ISM3091：IND申请获得FDA许可英矽智能宣布其自主研发的USP1小分子抑制剂ISM3091的IND申请已获得美国FDA许可，将在实体瘤患者中开展1期临床试验。新闻稿指出，这是该公司在生成式人工智能赋能下发现的首款进入临床阶段的抗肿瘤候选药物。ISM3091是一款口服高选择性小分子抑制剂，靶向调控DNA损伤和修复的新颖“合成致死”靶点——USP1。USP1抑制剂单药或者与PARP抑制剂联用均有望对抗PARP抑制剂的耐药性问题。临床前研究结果显示，ISM3091在多个肿瘤细胞系中显示出潜在疗效，并在BRCA基因突变的肿瘤细胞、同源重组修复模型中具有强效的抗增殖活性。此外，在临床前安全性实验中，ISM3091已表现出良好的耐受性和较大的安全治疗窗口。MLASC：公布1期临床试验数据Celularity公司公布了其胎盘衍生的间充质样贴壁基质细胞（MLASC）用于治疗克罗恩病（CD）的1期临床试验的数据。MLASC疗法是该公司利用通常不太会引发免疫反应的材料胎盘开发的同种异体细胞疗法，无需进行患者与供体匹配即可使用。此次公布的数据显示，MLASC治疗CD患者能够导致其与炎症和瘘管形成相关的基因和蛋白质特征发生改变。该分析表明血浆的基因和蛋白质谱可能有助于评估疾病的严重程度和治疗反应，而MLASC可能是一种潜在的治疗选择，既可以控制疾病，也可以限制瘘管形成。CAN-3110：公布1期临床试验的新数据Candel Therapeutics公司公布了其工程化单纯疱疹病毒（HSV）CAN-3110在复发性高级别胶质瘤患者中的1期临床试验的新数据。CAN-3110是一种具有复制能力的在研溶瘤病毒疗法，经过工程化设计，使得负责病毒复制的基因ICP34.5受Nestin特异性启动子的转录控制。Nestin在神经胶质瘤细胞和其他肿瘤组织中高表达，但不在健康成人的大脑中表达，故通过此设计可避免CAN-3110影响邻近的正常细胞。此次公布的数据显示，在队列A的41例复发性高级别胶质瘤患者中，单次注射CAN-3110后的中位总生存期为11.8个月，该数据在队列B（9名）的患者中得到了支持——磷酰胺预处理后接受单次注射CAN-3110治疗的患者的中位总生存期为12.0个月，而标准护理治疗方案的预期生存期不到6-9个月。截至目前，CAN-3110表现出良好的耐受性，未观察到剂量限制性毒性。该公司正在招募队列C的患者，以评估CAN-3110的重复给药方案（4个月内最多注射6次）。相关阅读：联手Carl June团队，这家新锐要用病毒帮助CAR-T疗法攻克实体瘤BT-001：公布1a期临床试验数据Transgene公司和BioInvent International公司公布了其共同开发的溶瘤病毒BT-001在1a期临床试验中的积极结果。BT-001基于Transgene公司的Invir.IO平台，编码BioInvent公司的CTLA-4抗体，可引发强烈而有效的抗肿瘤反应。此次公布的结果显示，所有18名接受BT-001单药治疗的实体肿瘤患者均没有报告安全性问题。此外，11名患者接受过注射的病灶稳定，其中2名患者的病灶缩小超过50%。基于这些结果，独立的安全审查委员会（SRC）现已批准启动BT-001与PD-1抑制剂帕博利珠单坑联用的1b期临床试验，将于2023年下半年入组首位患者。KER-012：公布1期临床试验的初步数据Keros Therapeutics公司公布了其用于治疗肺动脉高压（PAH）和心血管疾病的候选疗法KER-012在健康绝经后妇女中的1期临床试验数据。KER-012是一款工程化的配体陷阱，它通过结合并抑制包括激活素（activin）A和激活素B在内的TGF-β配体的信号传导，从而具有增加骨骼质量的潜在疗效。KER-012对激活素A和激活素B的抑制也具有增加骨形态发生蛋白（BMP）通路信号传导的潜力，因此可以治疗由于BMP受体失活而导致BMP信号降低的疾病。此次公布的数据显示，与安慰剂相比，单次给予KER-012后，受试者中与炎症和结构重塑通路相关的血清蛋白发生了改变，例如纤维化标志物MMP-7和MMP-10减少、促炎细胞因子IL-6和IL-11减少、抗炎细胞因子IL-4和IL-35增加，以及巨噬细胞极化标志物MARCO和sCD163增加。此外，接受KER-012的受试者的心脏功能障碍生物标志物血清N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）也持续减少。PLG0206：公布1b期临床试验的中期数据Peptilogics公司公布了其在研广谱、抗菌和抗生物膜肽治疗药物PLG0206用于治疗假体周围感染（PJI）的早期临床试验数据。PLG0206通过独特的作用机制靶向并破坏细菌膜，可直接作用于难以被常规抗生素清除的细菌病原体。在体外和非临床动物研究中，PLG0206表现出卓越的广谱、高效杀菌活性，对包括世界卫生组织和疾病预防控制中心认定的具有重要、紧急或高优先级的各种病原体均有效，无论其耐药性表型如何。PLG0206已被美国FDA授予用于治疗PJI的孤儿药资格，并获得了快速通道资格。此次公布的结果显示，PLG0206在PJI患者中的应用显示出良好的安全性和有效性迹象。低剂量组患者未报告与治疗相关的不良事件。此外，接受PLG0206的患者在清创术后、抗生素和植入物保留（DAIR）手术后90天时的感染复发率为0，与历史对照组44%的感染复发率相比显著下降。NI006：公布1期临床试验数据Neurimmune公司公布了其在研人源化单克隆抗体NI006用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）的积极1期临床试验结果。ATTR-CM的特征是进行性的ATTR淀粉样蛋白沉积，会在诊断后四年内导致进行性心力衰竭，死亡率高。尽管该病近期已有疗法获批，但中度至重度ATTR-CM患者依然存在着大量未竟需求。NI006旨在通过消除心脏中的淀粉样蛋白纤维来靶向ATTR-CM的病理原因。该1期研究探究了NI006治疗12个月时的安全性、耐受性、药理学和疗效。结果显示，NI006的安全性在最高测试剂量下依然良好，未观察到明显的剂量限制毒性或与药物相关的严重不良反应。NI006的药代动力学特征与IgG抗体一致，未检测到抗药抗体。在至少10 mg/kg的剂量下，患者心脏淀粉样蛋白沉积（通过闪烁扫描仪或心脏磁共振成像检测）在12个月内显著减少。用于测量心脏压力的和心肌细胞死亡的生物标志物NT-proBNP和肌钙蛋白T的水平也有所降低。JK07：公布1b期临床试验的新数据Salubris Biotherapeutics于近日公布了其新药JK07在射血分数降低的心力衰竭患者中进行1b期临床试验的积极中期数据。JK07是一种重组融合蛋白，由完全人免疫球蛋白IgG1单克隆抗体和人生长因子神经调节蛋白（NRG-1）的活性多肽片段组成。NRG-1是一种经过临床验证的生长因子，在射血分数降低的心力衰竭中显示出有希望的活性，但也有不良副作用。研究表明，NRG-1通过与两种不同的受体HER3和HER4相互作用来诱导信号传导。HER4通路被认为能够负责心脏的再生作用，而HER3通路被认为主要负责重组NRG-1的安全性和耐受性限制。通过用抗体融合设计阻断HER3信号传导，JK07可以选择性地刺激HER4通路，具有良好的药代动力学特征。此次更新的数据显示，与安慰剂组相比，单次给药JK07后，所有剂量队列中的患者在第90天均观察到了射血分数（EF）的改善（见下图）。JK07在该研究中总体上具有良好的耐受性，大多数不良事件为轻度至中度。在最高剂量水平下，仅发生了一起严重不良事件（3级）。▲与安慰剂组相比，所有剂量组在左室射血分数（LVEF）上均发生了有意义的改善（图片来源：参考资料[5]）UPB-101：公布1期临床试验的初步数据Upstream Bio公布了其单克隆抗体UPB-101在健康受试者中的积极早期临床数据。UPB-101旨在阻断胸腺基质淋巴细胞生成素受体（TLSPR），从而抑制TSLP驱动的炎症。TSLP是一种细胞因子，也是哮喘和其他过敏性/炎症性疾病中炎症反应的关键驱动因素。由于TSLP是炎症级联反应的上游靶点，因此有机会在其他下游的疾病相关细胞因子（如IL-4、IL-5、IL-13、IL-17和IgE）产生影响之前从源头上治疗疾病。此次公布的数据显示，单次给药UPB-101在健康受试者中显示出良好的安全性和耐受性。此外，UPB-101皮下重复给药模拟试验表明，每隔至少12周进行一次给药就可使UPB-101的血清浓度维持在估计的治疗阈值之上。PMC-403：获得韩国食品药品安全部批准启动1期临床试验PMC-403是PharmAbcine公司开发的潜在“first-in-class”的新型抗体，可激活一种在血管内皮细胞中特异性表达的受体——TIE2。PMC-403一旦与TIE2受体结合，就会促进病理性渗漏血管的正常化和稳定化。在临床前的小鼠和猴子模型研究中，PMC-403控制视网膜渗漏的作用与市售对照药物（抗VEGF药物）相当，且在支持IND申请的临床前研究中，多个剂量的PMC-403均未发现安全性问题。近期，PMC-403针对新生血管性年龄相关性黄斑变性患者开展1期临床试验的IND申请获得韩国食品药品安全部的批准。Voruciclib：公布1期临床试验数据MEI Pharma公布了其口服CDK9抑制剂voruciclib单独和联合维奈托克（venetoclax）治疗急性髓性白血病（AML）或B细胞恶性肿瘤患者的1期临床试验数据。Voruciclib能够抑制CDK9，并且它对骨髓性白细胞分化蛋白1（MCL1）的表达也非常重要。MCL1是一种抗凋亡蛋白，它的水平升高会防止细胞死亡。此次公布的结果显示，voruciclib单药或与维奈托克联合使用时，通常耐受性良好，没有明显的骨髓抑制。在接受最高剂量voruciclib单药治疗的10名AML患者中，疾病控制率为50%，中位治疗持续时间为72天（范围：27-127天）。在接受voruciclib联用维奈托克的6名AML患者中，疾病控制率为50%，未观察到剂量限制性毒性或叠加的骨髓毒性。AM1476：公布1期临床试验数据AnaMar公司公布了其高选择性小分子口服片剂AM1476在健康受试者中的1期临床试验数据。AM1476是一种潜在“first-in-class”的外周血清素（5-HT 2B）受体拮抗剂，旨在治疗以肺和皮肤纤维化为特征的系统性硬化症（SSc）。AM1476能够阻止与纤维化相关的关键信号通路，减少5-HT诱导的肌成纤维细胞和巨噬细胞活性以及TGF-β的产生，最大限度地减少副作用和与其他药物的相互作用。在多个知名的纤维化动物模型中，AM1476阻止并逆转了皮肤和肺组织中预先建立的纤维化进程，清楚地证明了AM1476的抗纤维化功效。此次公布的人体试验结果显示，AM1476展示了良好的安全性和药代动力学特征，支持其进入2期临床试验。IDE397：IND申请获得FDA许可IDEAYA Biosciences公司宣布，其小分子MAT2A抑制剂IDE397与安进的PRMT5抑制剂AMG 193联用，治疗甲基硫代腺苷磷酸化酶（MTAP）缺失肿瘤的1/2期临床试验的IND申请已获得FDA批准。IDE397是IDEAYA公司和GSK联合开发的靶向MAT2A的小分子抑制剂，用于MTAP缺失的实体瘤患者。IDE397与AMG 193的联用有望成为一种新型、潜在的“first-in-class”合成致死组合。IVX-A12：公布1期临床试验的中期数据Icosavax公司公布了其针对老年人呼吸道合胞病毒（RSV）和人偏肺病毒（hMPV）的候选联合疫苗IVX-A12的1期临床试验的积极中期结果。IVX-A12由Icosavax的RSV预融合F蛋白病毒样颗粒（VLP）候选疫苗IVX-121和Icosavax的hMPV预融合F蛋白VLP候选疫苗IVX-241组成。此次公布的数据显示，IVX-A12在接种后第28天时诱导了老年人对RSV和hMPV的强烈免疫反应，且未发现RSV和hMPV的VLP之间存在免疫干扰的证据。此外，IVX-A12通常耐受性良好，没有发现疫苗相关的严重不良事件。该公司计划在2023年年中启动IVX-A12的2期免疫原性试验。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息参考资料（可上下滑动查看）[1] Candel Therapeutics Announces New Data from Ongoing Phase 1 Clinical Trial of CAN-3110 in Recurrent High-Grade Glioma at the American Society of Gene & Cell Therapy (ASGCT) 26th Annual Meeting. 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Retrieved May 22, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/05/21/2672909/0/en/Nexcella-Announces-Positive-NXC-201-Clinical-Results-at-ASGCT-100-Overall-Response-Rate-in-DARZALEX-Relapsed-Refractory-AL-Amyloidosis-with-Zero-ICANs-in-Ongoing-NEXICART-1-Phase-1.html[4] Neurimmune: Promising Phase 1 Results for Antibody NI006 in ATTR Cardiomyopathy Published in the New England Journal of Medicine. Retrieved May 22, 2023, from https://www.accesswire.com/756225/Neurimmune-Promising-Phase-1-Results-for-Antibody-NI006-in-ATTR-Cardiomyopathy-Published-in-the-New-England-Journal-of-Medicine[5] Salubris Biotherapeutics Presents Positive Updates from Phase 1b Clinical Trial of JK07 in Late-Breaking Session at the European Society of Cardiology Heart Failure 2023 Congress. Retrieved May 22, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20230520005001/en[6] Kymera Therapeutics Doses First Patient in Phase 1 Oncology Trial of MDM2 Degrader KT-253. 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