Temelimab as a Disease Modifying Therapy in Patients With Neurological, Neuropsychological, and Psychiatric (=Neuropsychiatric) Symptoms in Post-COVID 19 or Postacute Sequelae of COVID-19 (PASC) Syndrome

This study is a Phase 2, 24-week, randomized, prospective, double-blind, multicenter study in patients experiencing neuropsychiatric symptoms and functional impairment in the course of PASC. The purpose of the study is to evaluate the efficacy and safety of Temelimab as a treatment for PASC neuropsychiatric symptoms in patients who had severe acute respiratory syndrome coronavirus - type 2 (SARS-CoV-2) infection but did not undergo intensive care treatment during the acute period. Patients meeting eligibility criteria will be randomized to Temelimab or placebo in a 1:1 ratio via interactive voice/web response system to obtain 182 protocol completers. The randomization will be stratified by age (≤65 years versus >65 years).

开始日期2022-08-29

申办/合作机构

GeNeuro SA

NCT05049161 / Terminated临床2期

A Long-term Extension of Study GNC-401 With Temelimab in Patients With Relapsing Forms of Multiple Sclerosis (RMS) Under Treatment With Rituximab

This Phase II study is a monocenter, long-term extension study of study GNC-401 and will start after individual completion of Week 48 of the GNC-401 study. At entry, all patients will receive active treatment with temelimab. The patients of the placebo group in study GNC-401 will be re-randomized to temelimab 18 mg/kg, 36 mg/kg or 54 mg/kg (1:1:1), while the patients who received temelimab in study GNC-401 will continue with the same dose in study GNC-402. Following final analysis of the results of the GNC-401 study, the Sponsor may switch all patients to an optimal dose of temelimab based on safety and efficacy demonstrated in the GNC-401 study.

开始日期2021-08-27

申办/合作机构

GeNeuro Innovation SAS

NCT04480307 / Completed临床2期

A Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Trial, Examining the Safety, Tolerability, Pharmacodynamic Effects and Pharmacokinetics of Temelimab Following Rituximab Treatment in Patients With Relapsing Forms of Multiple Sclerosis (RMS)

Randomized, double-blind, placebo-controlled Phase IIa clinical study, assessing safety, tolerability, pharmacodynamic effects and pharmacokinetics of temelimab, administered at three different dose levels (18 mg/kg or 36 mg/kg or 54 mg/kg).
In this study temelimab is administered subsequently to rituximab therapy, i.e. no co-administration of rituximab and temelimab is done in this study.

开始日期2020-06-17

申办/合作机构

GeNeuro Innovation SAS

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2024-11-01·Cell Death & Differentiation

TFEB controls syncytiotrophoblast formation and hormone production in placenta

Article

作者: Montefusco, Sandro ; Martello, Graziano ; Campiglia, Pietro ; Merciai, Fabrizio ; Mutarelli, Margherita ; Cacchiarelli, Davide ; Salviati, Emanuela ; Panariello, Francesco ; Medina, Diego Luis ; Grieco, Giuseppina ; Zampelli, Nicolina ; Rossi, Barbara ; Sommella, Eduardo Maria ; Ballabio, Andrea ; Cesana, Marcella ; Nusco, Edoardo ; Panebianco, Giorgia ; Sepe, Lucia Vittoria ; Soldati, Chiara ; Tufano, Gennaro ; Rossignoli, Giada

AbstractTFEB, a bHLH-leucine zipper transcription factor belonging to the MiT/TFE family, globally modulates cell metabolism by regulating autophagy and lysosomal functions. Remarkably, loss of TFEB in mice causes embryonic lethality due to severe defects in placentation associated with aberrant vascularization and resulting hypoxia. However, the molecular mechanism underlying this phenotype has remained elusive. By integrating in vivo analyses with multi-omics approaches and functional assays, we have uncovered an unprecedented function for TFEB in promoting the formation of a functional syncytiotrophoblast in the placenta. Our findings demonstrate that constitutive loss of TFEB in knock-out mice is associated with defective formation of the syncytiotrophoblast layer. Indeed, using in vitro models of syncytialization, we demonstrated that TFEB translocates into the nucleus during syncytiotrophoblast formation and binds to the promoters of crucial placental genes, including genes encoding fusogenic proteins (Syncytin-1 and Syncytin-2) and enzymes involved in steroidogenic pathways, such as CYP19A1, the rate-limiting enzyme for the synthesis of 17β-Estradiol (E2). Conversely, TFEB depletion impairs both syncytial fusion and endocrine properties of syncytiotrophoblast, as demonstrated by a significant decrease in the secretion of placental hormones and E2 production. Notably, restoration of TFEB expression resets syncytiotrophoblast identity. Our findings identify that TFEB controls placental development and function by orchestrating both the transcriptional program underlying trophoblast fusion and the acquisition of endocrine function, which are crucial for the bioenergetic requirements of embryonic development.

2024-11-01·Neoplasia

Non-canonical olfactory pathway activation induces cell fusion of cervical cancer cells

Article

作者: Nakajima, Rinka ; Urano, Ryoto ; Kinoshita, Natsuki ; Hanyu, Tadayoshi ; Ambe, Kimiharu ; Ohtani, Kiyoshi ; Torii, Takeru ; Kawauchi, Keiko ; Takeuchi, Kohei ; Zhou, Yaxuan ; Kobayashi, Tokuo ; Araki, Keigo

Multinucleation occurs in various types of advanced cancers and contributes to their malignant characteristics, including anticancer drug resistance. Therefore, inhibiting multinucleation can improve cancer prognosis; however, the molecular mechanisms underlying multinucleation remain elusive. Here, we introduced a genetic mutation in cervical cancer cells to induce cell fusion-mediated multinucleation. The olfactory receptor OR1N2 was heterozygously mutated in these fused cells; the same OR1N2 mutation was detected in multinucleated cells from clinical cervical cancer specimens. The mutation-induced structural change in the OR1N2 protein activated protein kinase A (PKA), which, in turn, mediated the non-canonical olfactory pathway. PKA phosphorylated and activated furin protease, resulting in the cleavage of the fusogenic protein syncytin-1. Because this cleaved form of syncytin-1, processed by furin, participates in cell fusion, furin inhibitors could suppress multinucleation and reduce surviving cell numbers after anticancer drug treatment. The improved anticancer drug efficacy indicates a promising therapeutic approach for advanced cervical cancers.

2024-10-29·Proceedings of the National Academy of Sciences

Receptor usage of Syncytin-1: ASCT2, but not ASCT1, is a functional receptor and effector of cell fusion in the human placenta

Article

作者: Yang, Zhiqi ; Kučerová, Dana ; Trávníček, Martin ; Trejbalová, Kateřina ; Pecnová, Ľubomíra ; Salker, Madhuri S. ; Jech, Lukáš ; Hejnar, Jiří ; Janovská, Anna ; Štafl, Kryštof ; Stepanec, Vladimír

Syncytin-1, a human fusogenic protein of retroviral origin, is crucial for placental syncytiotrophoblast formation. To mediate cell-to-cell fusion, Syncytin-1 requires specific interaction with its cognate receptor. Two trimeric transmembrane proteins, Alanine, Serine, Cysteine Transporters 1 and 2 (ASCT1 and ASCT2), were suggested and widely accepted as Syncytin-1 cellular receptors. To quantitatively assess the individual contributions of human ASCT1 and ASCT2 to the fusogenic activity of Syncytin-1, we developed a model system where the ASCT1 and ASCT2 double knockout was rescued by ectopic expression of either ASCT1 or ASCT2. We demonstrated that ASCT2 was required for Syncytin-1 binding, cellular entry, and cell-to-cell fusion, while ASCT1 was not involved in this receptor interaction. We experimentally validated the ASCT1–ASCT2 heterotrimers as a possible explanation for the previous misidentification of ASCT1 as a receptor for Syncytin-1. This redefinition of receptor specificity is important for proper understanding of Syncytin-1 function in normal and pathological pregnancy.

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2024-08-15

·生物探索

CSC | 李东伟/裴端卿/秦大江/张小飞合作揭示灵长类特异性逆转录病毒ERVH48-1调控人心肌细胞命运的机制

引言内源性逆转录病毒（ERVs）是古老病毒感染宿主基因组后被整合遗传留下的痕迹，现已被认为是人类基因组的一部分。ERVs占据了人类基因组的很大一部分，其中一些编码的蛋白质会影响免疫系统或调节早期胚外发育中的关键事件。然而，ERV衍生的蛋白质是否调节体细胞发育一直是未知领域，以往的研究多集中在ERVs对生殖和早期胚胎发育的影响，而对其在体细胞发育中的作用知之甚少。 2024年8月14日，广州医科大学附属第五医院李东伟教授和秦大江教授团队联合西湖大学裴端卿教授、南方科技大学Andrew P Hutchins教授、中科院广州生物医药与健康研究院张小飞教授团队在Cell Stem Cell期刊发表了题为A Primate Specific Endogenous Retroviral Envelope Protein Sequesters SFRP2 to Regulate Human Cardiomyocyte Development的研究论文。该研究发现了一种内源性逆转录病毒（ERVs）ERVH48-1在灵长类动物体细胞发育中具有关键作用，这一发现为我们理解ERVs在体细胞发育中的功能开辟了新的方向。该研究表明，灵长类特有的ERVH48-1（SUPYN/Suppressyn）可编码一种病毒包膜片段，敲除ERVH48-1则会导致中胚层和心肌细胞的分化受损，并将细胞命运引向外胚层样分化路径。从机制上分析，ERVH48-1通过一个功能性N端信号肽定位于亚细胞膜区室，并与WNT拮抗剂SFRP2结合，促进其多聚泛素化和降解，从而限制SFRP2的分泌，阻止其对WNT/β-连环蛋白信号通路的抑制作用。相反，通过敲低SFRP2或表达带有ERVH48-1信号肽的嵌合SFRP2，则可成功恢复心肌细胞的分化。这一研究首次阐释了ERVH48-1是如何调节WNT/β-连环蛋白信号通路和细胞命运决定的，揭示了ERV在体细胞发育中的新功能。此发现不仅丰富了我们对内源性逆转录病毒的理解，也为未来的细胞发育研究提供了新的视角。模式图（Credit: Cell Stem Cell）参考文献 https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(24)00256-X 责编|探索君排版|探索君文章来源|“BioArt” End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

2024-07-17

·生物制品圈

细胞外囊泡和病毒：两个交织的实体

病毒和细胞外囊泡（EV）共享许多特性。细胞用于制造、包装和释放EV的机制同样被病毒利用来实现其复制、组装和释放。病毒可能通过增加EV的产生或操控EV来传播其遗传物质或蛋白质，而EV则可能携带免疫调节分子和病毒抗原，从而激活抗病毒免疫反应，对调节病毒感染具有关键作用。这种相互作用是极其复杂的，它不仅揭示了EV和病毒在多种疾病发展中的相关性，还为联合治疗提供了新的视野。本文将概述病毒与EV的相互关系，并讨论近五年来在病毒-EV治疗工程方面的主要进展。多细胞生物依赖细胞间的通讯来调控其生理学的多个方面。这种通讯定义了细胞生长和行为的微环境，对于集体防御病原体至关重要。大多数细胞间通讯是通过生物活性分子的运输实现的，这些分子可以通过被动扩散或通过载体如EV来运输。EV是细胞分泌的膜囊泡，具有不同的大小、成分和来源，能够通过传递生物活性分子来诱导受体细胞产生生理变化。EV中包含的生物分子种类繁多，根据其来源组织、免疫状态和细胞环境的不同而异，目前通过ExoCarta、Vesiclepedia和EVpedia等在线数据库进行记录。 EV的来源多样，包括多泡体（外泌体）、质膜（微泡）以及其他细胞器，如自噬体。微泡的直径通常在50至1000纳米之间，通过肌动蛋白-肌球蛋白网络的ATP依赖性收缩从质膜释放。外泌体是直径在30至150纳米之间的EV，最初在多泡体内形成，随后在多泡体与质膜融合后释放。与外泌体不同，微泡的分泌依赖于特定的细胞信号通路。微泡和外泌体的膜组成有许多共同特征，包括四跨膜蛋白、磷脂酰丝氨酸脂质、细胞粘附蛋白和细胞内运输蛋白。受体细胞对它们的摄取遵循相似的途径和机制。自噬体衍生的EV则是自噬体非经典加工的结果，它们通过与内体或多泡体融合，或直接与质膜融合来释放。 EV在免疫反应中发挥着重要作用，它们可以携带抗原和免疫刺激因子，激活针对病原体和肿瘤的免疫反应，同时通过排出有害物质如细胞质中的核DNA来维持细胞稳态。在妊娠、干细胞分化和损伤修复中，EV也扮演着关键角色。例如，脂肪间充质干细胞分泌的EV对控制细胞增殖、迁移和凋亡至关重要，并且在血管生成、神经再生和免疫反应中也发挥着重要作用。尽管许多EV调节的信号通路对细胞稳态和宿主免疫有益，但在某些情况下，EV也可能传播或加剧病理状况，如携带与神经退行性疾病相关的错误折叠蛋白，或促进肿瘤进展和炎症反应。 EV与病毒之间的联系非常紧密。病毒可以利用EV途径来促进其生命周期的各个方面，包括进入宿主细胞、排出以及调节宿主的免疫反应。同时，EV也可以作为警告宿主细胞病毒感染并激活抗病毒反应的工具。病毒和EV之间的相互作用对病毒的发病机制具有重要影响。例如，通常用于警告周围细胞病毒感染并激活抗病毒反应的EV，可能被某些病毒劫持，从而降低邻近细胞的免疫反应，使它们更易感染。在这篇综述中，我们将重点讨论过去十年来关于EV和病毒相互作用的发现。我们将首先描述EV的生物合成途径，并探讨病毒如何为了自身利益而利用或操纵这些途径。接着，我们将研究EV在病毒传播和发病机制中的作用，以及EV、病毒和免疫系统之间的相互关系。最后，我们将关注EV在病毒相关疾病中的作用，并探讨将病毒和EV结合作为治疗方法的有前景的策略，特别是针对肿瘤的治疗。病毒和 EV 相互交织的细胞内途径 EV生物合成途径 EV 由细胞多泡体 (MVB) 中包含的腔内囊泡 (ILV) 分泌。生物合成途径始于内体成熟为 MVB，此时膜货物招募诱导内体膜内部出芽和 ILV 形成的因子。这些货物可能包括蛋白质、核酸、代谢物和脂质。根据货物类型及其与EV包装复合体的相互作用，货物的吸收由不同的机制控制。将蛋白质包装到 EV 中取决于翻译后修饰（主要是泛素化，在某些情况下还包括苏素化），以及与插入 MVB 内的脂质和蛋白质的特定相互作用。泛素化蛋白的摄取已被广泛研究，并由运输（ESCRT）机制所需的内体分选复合物介导。泛素化蛋白与 ESCRT-0 相互作用，后者招募 ESCRT-I，包括 TSG101 亚基。ESCRT-I 依次招募 ESCRT-II 和 -III。总而言之，ESCRT 机制在液泡蛋白分选相关蛋白 4 (VPS4) 的帮助下介导 MVB 的内陷和 ILV 的分裂。然后需要去泛素化来对 EV 内的蛋白质进行分类（图 1 A）。在某些情况下，SUMO 化还介导 ESCRT 机制对蛋白质的摄取。例如，Kunadt等人研究表明，α-突触核蛋白的苏酰化对于其与 ESCRT 复合物的相互作用以及将其包装到 EV 中是必要的。图 1. 病毒和 EV 使用相互交织的生物发生途径。( A ) EV生物合成途径：从MVB形成到EV释放。EV 的形成需要 ESCRT 复合体将 ILV 中的货物内化到 MVB 内，Rab-GTPases-11、-27 和 -35 将 MVB 运输到质膜，以及 SNARE 复合体用于 MVB 与质膜融合并释放 ILV，成为EV。MVB 膜中的泛素化货物招募 ESCRT-0，ESCRT-0 又招募 ESCRT-I、-II 和 -III，介导膜内陷。ESCRT-III 复合物在 VPS4 的帮助下形成细丝诱导 ILV 建模和断裂。( B ) 病毒劫持 EV 生物合成途径。( B1 )HAV衣壳进入MVB，在EV中分泌并形成“准囊膜”病毒。HAV 病毒衣壳结构域 VP2 和 VP1pX 招募 ALIX、ESCRT-III 和 VPS4 进入 MVB。MVB 与质膜融合后，准囊膜的 HAV 被释放。有囊膜病毒SARS - CoV-2、HCMV 和HBV也进入MVB ，在那里它们获得病毒囊膜。( B2 ) HIV 通过劫持 ESCRT 复合物获得其囊膜。HIV 囊膜蛋白 (Env) 招募与二聚化病毒 RNA 相关的 Gag 和 Gag/Pol 多蛋白。然后，Gag p6 结构域从质膜招募 ESCRT 复合物、ALIX 和 VPS4 以及芽。( B3 )HSV-1通过劫持ESCRT复合物逃离细胞核。插入内核膜的 HSV-1 病毒核包络复合物 (NEC) 会招募 ESCRT-III 和 VPS4 并在核囊膜内出芽。然后，含有HSV-1衣壳的囊泡与外核膜融合，并在胞质溶胶中释放HSV-1衣壳。HSV-1 随后通过在反高尔基体囊泡内出芽，然后通过胞吐作用获得病毒囊膜。( B4 )祖先逆转录转座子Arc蛋白募集ALIX并被分泌。Arc 编码衣壳 GAG 结构域，该结构域自组装成包含 Arc mRNA 的病毒样衣壳。衣壳可能会招募 ALIX，从而增强质膜的出芽以及含有 Arc 衣壳和 mRNA 的 EV 的分泌。蛋白质可以通过不依赖于ESCRT复合体的非经典途径被分选入EV中。例如，ALIX能够绕开ESCRT-0、ESCRT-I和ESCRT-II，直接在多泡体（MVB）内结合并运输未泛素化的货物。此外，ALIX还能被细胞质蛋白Syntenin招募，后者与MVB膜上的Syndecan结合，形成多聚糖-蛋白复合物，通过部分ESCRT独立途径促进内体小泡（ILV）的形成。同时，蛋白质还可以通过鞘脂依赖性、ESCRT独立机制被包装进ILV。MVB膜含有鞘脂，可被中性鞘磷脂酶-2（n-SMase-2）水解生成神经酰胺，神经酰胺的插入可诱导MVB膜形成负曲率，进而形成ILV。神经酰胺进一步转化为1-磷酸鞘氨醇（S1P），可增强S1P受体的活性，参与ILV内货物的分类。与蛋白质相比，核酸如何被包装进EV的过程尚不完全清楚，但可能涉及多种机制。miRNA等小RNA分子根据RNA结合蛋白识别的序列基序被包装进EV，这些RNA结合蛋白包括异源核糖核蛋白A2B1（hnRNPA2B1）、突触结合蛋白结合胞质RNA相互作用蛋白（SYNCRIP）、Argonaute2、Y-Box结合蛋白1（YBX-1）、MEX3C、主要穹窿蛋白（MVP）和La蛋白。这些RNA结合蛋白与MVB膜蛋白如Caveolin-1（Cav-1）、n-SMase-2和VPS4相互作用，促进miRNA进入MVB。例如，苏酰化的hnRNPA2B1可结合特定miRNA序列（GGAG），然后被招募到MVB。在细胞应激时，Cav-1从质膜小窝重新定位到MVB，导致hnRNPA2B1被吸收。基因组DNA（gDNA）和线粒体DNA（mtDNA）也可能被分选进MVB。受损的gDNA可通过微核被转运出细胞核，最终释放到细胞质中。同样，在细胞应激时，mtDNA可能渗漏到细胞质中，然后被MVB吸收。四跨膜蛋白在EV生物合成中也起着重要作用。这些蛋白参与多种生理过程，如细胞迁移、粘附和信号传导。多种四跨膜蛋白，如CD63、CD9和CD81，位于MVB内，支持蛋白质和核酸货物的运输、选择和分类到ILV，以及受体细胞对EV的摄取。例如，CD63在微核膜上被发现，可促进gDNA从微核分选到ILV。一旦货物被包装进ILV，MVB要么与溶酶体融合被降解，要么移动到质膜并在那里通过SNARE复合物调节的过程释放ILV到周围环境中，形成EV。MVB向质膜的转运由Rab GTP酶介导，Rab-11和Rab-35介导不依赖于ESCRT的MVB分泌，而Rab-27在依赖于ESCRT的途径中发挥作用。其他Rab蛋白如Rab31也被发现参与EV生物合成，通过独立于ESCRT的途径促进ILV的货物摄取，并抑制MVB与溶酶体的融合。分泌的EV可在多种体液中发现，如血液、尿液、唾液等，其在体内的半衰期受多种因素影响。一些研究表明，EV在小鼠体内的半衰期可能很短，静脉注射后30分钟内可检测到。EV可扩散到同一组织中的周围细胞，也可分布到远处组织。EV对特定细胞类型的选择性由产生它们的细胞决定，甚至可能影响它们在特定器官中的积累。基质内因素也影响EV的流动性和分布。EV通过EV相关跨膜分子被特定受体细胞内化，如ICAM-1、整合素等。EV的内化机制包括膜融合、网格蛋白介导的内吞作用等，受EV纯度、尺寸、丰度和局部环境等因素影响。病毒劫持 EV 生物合成途径病毒已经采取了劫持EV生物合成机制的策略，以帮助其生命周期的各个阶段。RNA 和 DNA 病毒都可以通过使用 ESCRT 复合物和 Rab-GTP 酶获得病毒囊膜。有囊膜病毒在进入 MVB 时可以获得病毒囊膜，如人类巨细胞病毒 (HCMV)、人类疱疹病毒 6 (HHV-6)、SARS-CoV-2、登革热病毒 (DV) 和乙型肝炎病毒 (HBV) 中所观察到的那样。例如，HBV 大乙型肝炎表面蛋白 (LHB) 劫持 Rab5B，导致其从内质网转运至 MVB。在那里，LHB 招募 HBV 衣壳和 TSG101 并在 MVB 内出芽。然后，HBV 劫持 Rab7a 和 Rab27，从而增强 MVB 成熟并与质膜融合。无囊膜病毒也会劫持 ESCRT 复合体，并在 EV 内分泌其病毒颗粒或病毒基因组，正如在甲型肝炎病毒 (HAV)、戊型肝炎病毒 (HEV)、肠道病毒 71 (EV71) 和蓝舌病毒中观察到的那样。这些所谓的准囊膜病毒可以避免免疫识别并增强其对不同细胞类型的趋向性，同时以非溶细胞方式离开细胞。HAV 衣壳招募 ESCRT-III、VPS4 和 ALIX，使病毒衣壳在 MVB 内向内出芽，并随后在 EV 内释放。HEV 蛋白 pORF3 与 TSG101 相互作用，导致病毒衣壳募集并将其包装到 MVB 中，然后再进行 HEV-EV Rab27a 依赖性分泌。EV71 衣壳和 RNA 也在 EV 内部以非裂解方式释放。最后，蓝舌病毒包装到 EV 中是由非结构病毒蛋白 NS3 介导的，NS3 是与 TSG101 相互作用所必需的并允许在 MVB 内摄取（图 1 B1）。此外，一些病毒还劫持 ESCRT 和 Rab-GTPase 蛋白以在不进入 MVB 的情况下完成其复制周期。首先，病毒招募 ESCRT 复合物来获得病毒囊膜。例如，人类免疫缺陷病毒 (HIV) 招募 ESCRT-I、-II、-III、ALIX 和 VPS4 从质膜中出芽（图 1 B2）。同样，黄热病病毒 NS3 蛋白通过结合 ALIX 介导内质网 (ER) 内的病毒出芽，从而可能招募 ESCRT 复合物。其次，一些在细胞核内形成衣壳的病毒通过劫持 ESCRT 复合物到达细胞质。例如，插入内核膜内的单纯疱疹病毒 1 (HSV-1) 核包络复合物 (NEC) 会募集 ESCRT-III 并结合成熟的衣壳。这允许 HSV-1 衣壳以 ALIX、TSG101 和 ESCRT-II 独立的方式在核膜内内部出芽。然后病毒衣壳通过与外核膜融合而释放到胞质溶胶中。HSV-1 随后通过在跨高尔基体囊泡内出芽获得最终的囊膜，并通过胞吐作用分泌（图 1 B3）。其它病毒也会劫持 Rab-GTP 酶来运输其病毒物质，例如带有 Rab10 的流感病毒 (IAV)，或增强其复制周期，如丙型肝炎病毒 (HCV) 和 Rab27a 所观察到的。最后，病毒可以劫持 ESCRT 机制，形成病毒复制酶复合物。例如，番茄丛状突瘤病毒 p33 复制蛋白劫持 VPS4、ESCRT-I 和 ESCRT-III，并介导过氧化物酶体内病毒 RNA 基因组的排序，病毒在过氧化物酶体内复制并免受细胞免疫监视。来自病毒感染细胞的 EV 有助于促进健康细胞的感染 EV 在病毒传播和健康细胞的感染性中发挥着重要作用。许多病毒通过胞外囊泡将传染性颗粒或遗传物质传递到周围细胞。这可以为囊膜病毒和非囊膜病毒提供一层外衣，使其免受免疫监视，同时允许病毒传播，如前文所述 HCMV、HHV-6、SARS-CoV-2、DV、HBV、HAV、HEV、EV71 和蓝舌病病毒。例如，含有病毒样颗粒的 DV-EV 将病毒转移到未感染的蚊子细胞中。此外，病毒-EV还运输可以诱导受体细胞主动感染的病毒基因组。来自人类pegivirus感染受试者的血清含有EV样颗粒，其将pegivirus RNA基因组转运至受体T细胞、B细胞、NK细胞和单核细胞，并介导这些细胞内病毒RNA的主动复制（图2A）。图 2. 病毒-EV 增加受体细胞对病毒的摄取。( A ) 病毒-EV 增加受体细胞的病毒摄取和主动感染。有囊膜 [HCMV、HHV-6、Sars-CoV-2、DV、HBV] 和无囊膜 [HAV、HEV、EV71、蓝舌病毒] 病毒均分泌在病毒 EV 内，并诱导受体细胞主动感染。病毒基因组在病毒 EV 内的运输也可以诱导受体细胞的主动感染 [Pegivirus]。此外，病毒-EV可以在其表面呈现PS，从而增强其对受体细胞的摄取[HAV、EBV、寨卡病毒、HIV、柯萨奇病毒B3、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒。病毒-EV 还以不依赖于受体的方式诱导受体细胞的主动感染，如含有病毒基因组和蛋白质、病毒衣壳和蛋白质或与宿主 miRNA 和蛋白质相关的病毒 RNA 的病毒-EV 所观察到的那样 [EV71 、HCV、HBV、SFTS 病毒]。( B ) EV 介导的病毒感染性增强。一些病毒-EV 在受体细胞之间转移病毒受体，增加这些细胞对病毒的摄取[Sars-CoV-2、HIV]。其它含有病毒基因组、病毒 RNA 和蛋白质以及宿主粘附蛋白（ICAM-1 及其受体 LFA-1，整合素）的病毒 EV 增强病毒的细胞间传播 [HTLV-1] 。含有宿主粘附蛋白、抗原呈递受体、细胞因子和病毒 RNA 的病毒 EV 不会直接导致感染，而是以非病毒受体的方式增强病毒传播 [HIV-1]。病毒-EV 还可以通过抑制病毒复制来增强潜伏感染 [HSV-1]。( C ) EV 介导病毒在宿主之间的传播。单一病毒-EV可以运输和递送多种病毒颗粒至受体细胞，从而增强病毒感染[脊髓灰质炎病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒B3、诺如病毒、轮状病毒。其中一些病毒-EV介导病毒粪口传播[诺如病毒、轮状病毒]。蚊子产生的病毒 EV 含有病毒基因组、病毒 RNA 和蛋白质，并呈递 PS [寨卡病毒] 或人类 CD63 四跨膜蛋白直系同源物，诱导哺乳动物细胞主动感染。一些病毒改变 EV 的脂质和蛋白质组成，以增加新细胞的结合和摄取。例如，HAV、肠道病毒、EBV、寨卡病毒和HIV感染的细胞会分泌富含PS的EV。HAV-EV 富含 PS 和胆固醇。PS 结合 HAV 细胞受体 1 (HAVCR1) 并介导内吞作用，而胆固醇则结合 NCP1 内体蛋白并融合内体和 EV 膜，从而在细胞内释放 HAV 衣壳和基因组。同样，肠道病毒（脊髓灰质炎病毒、人鼻病毒和柯萨奇病毒 B3 (CVB3)）被包装在富含 PS 的类自噬体细胞器内，PS 以病毒受体依赖性方式介导病毒进入。在潜伏感染期间，由于 PS 与 DC 上的 TIM-1 受体结合，含有病毒 miRNA 的 EBV-EV 被受体 DC 摄取。同样，感染 EBV 的淋巴瘤细胞分泌含有病毒 miRNA 和 PS 的 EV，并由单核细胞整合（图 2 A）。 EV 的独特组成还可以允许以不依赖于受体的方式摄取病毒并改变病毒向性，正如在 EV71、HCV、HBV 和血小板减少综合征 (SFTS) 病毒严重发烧中所观察到的那样。包含病毒基因组的 EV71-EV 由受体细胞以不依赖于受体的方式整合，因为病毒受体的敲低并不意味着受体细胞会摄取病毒。同样，HCV-EV包含病毒RNA和宿主miR-122和Ago2蛋白，这两者都是HCV复制时劫持的宿主因子。这些 HCV-EV 以不依赖于受体的方式诱导肝细胞主动感染。事实上，针对 HCV 糖蛋白 E1 或 E2 或参与 HCV 进入细胞内的宿主蛋白（SB-RI、ApoE、CD81）的抗体的存在并不会削弱病毒感染。SFTS-virus-EV 含有病毒 NS 蛋白和病毒颗粒，并以不依赖于病毒受体的方式诱导受体 HeLa 细胞的主动感染，正如缺乏抗 SFTS 病毒抗体的作用所表明的那样。此外，尽管 HBV 对肝细胞具有趋向性，但 HBV-EV 仍含有 HBV DNA、RNA 和蛋白质，可被自然杀伤 (NK) 细胞整合（图 2 A）。 EV还通过将病毒靶向宿主受体转运至通常不高水平表达它们的细胞来增加细胞对病毒感染的易感性。例如，EV在未感染的内皮细胞之间运输 SARS-CoV-2 病毒受体 ACE2和四跨膜蛋白 CD9。CD9 促进 ACE2 在受体细胞表面聚集，从而增强其对 SARS-CoV-2 感染的敏感性。同样，HIV-1 病毒受体 CCR5 在微粒内转移到外周血单核细胞 (PBMC)，但也转移到不内源表达 CCR5 的内皮细胞，从而允许 HIV-1 感染内皮细胞（图 2 B）。含有病毒RNA的病毒EV也可以促进受体细胞的感染。HIV 感染的单核细胞衍生的巨噬细胞分泌含有 HIV-1 RNA、潜在的 HIV 逆转录酶、宿主细胞因子（白细胞介素 (IL) -3、-4、-8、-17、瘦素、肿瘤坏死因子 α (TNF- α))、抗原呈递受体和粘附因子（HLA、CD14、CD74、CD44R5、Fc 受体、纤连蛋白和半乳糖凝集素-3），并具有特定的脂质成分 (PS)。这些 HIV-1-EV 通过不依赖 CD4 的网格蛋白介导的内吞作用控制受体 T 细胞的感染。Narayanan等人研究表明，T 细胞系分泌的 HIV-1-EV 含有病毒 TAR RNA、Gag 和 Gp160 蛋白以及宿主 miRNA 机械蛋白。HIV-1-EV 转移 TAR RNA 通过下调 Bim 抑制细胞凋亡，从而促进 HIV-1 感染受体 Jurkat T 细胞。此外，人类 T 淋巴细胞病毒 1 型 (HTLV-1)-EV 含有病毒 RNA 和蛋白质，但也含有以下粘附蛋白：CD45、ICAM-1及其受体 LFA-1。这些 HTLV-1-EV 不会主动感染受体 T 细胞，而是增强受体细胞之间的细胞间接触。已知 CD45 和 ICAM-I/LFA-1 分别支持病毒生物膜和病毒突触的形成，从而促进病毒感染。病毒EV还可以促进潜伏感染并增强病毒在宿主之间的传播。例如，HSV-1-EV 包含控制 HSV-1 复制的病毒 miRNA（miR-H28 和 -H29），并下调 IFN 基因刺激剂 (STING)，这是一种激活抗病毒先天免疫的细胞质 DNA 传感器（图2B）。病毒-EV 通过包装多个病毒颗粒来增强病毒颗粒的转移。这种包装能够将多种病毒基因组和蛋白质转移到受体细胞，从而提高细胞抗病毒免疫反应的存活率并增加整体感染性。在脊髓灰质炎病毒、人鼻病毒和柯萨奇病毒 B3 (CVB3) 的自噬体衍生的 EV以及诺如病毒的 MVB 衍生的 EV 和轮状病毒的质膜衍生的 EV中观察到了这一点（图 2 C）。病毒EV增强宿主之间的病毒传播 EV 中病毒颗粒的封装通过在宿主之间提供安全传输来提高病毒传播率。例如，当诺如病毒和轮状病毒在EV内部受到保护时，它们在通过粪便和胃肠道时不会被降解。这改善了这些病毒的主动粪口传播。另一个例子是 DV，它在节肢动物（白纹伊蚊和埃及伊蚊）的EV内传播到哺乳动物宿主。感染 DV 的蚊子细胞分泌的 EV 含有病毒 RNA（全长病毒基因组、病毒衣壳 mRNA）和蛋白质（病毒糖蛋白 E 蛋白），可促进蚊子细胞、小鼠细胞、人类皮肤角质形成细胞和血液内皮细胞的主动感染。有趣的是，这些 DV-EV 富含一种含有四跨膜蛋白结构域的蚊子糖蛋白 Tsp29Fb，它是人类 CD63 的推定直系同源物。Tsp29Fb 与 DV E 蛋白的相互作用对于节肢动物 DV-EV 被人类受体细胞摄取和主动感染是必需的。感染寨卡病毒的蚊子细胞分泌含有PS、病毒糖蛋白E蛋白和病毒RNA的EV，介导蚊子和哺乳动物细胞（猴内皮Vero细胞、人单核细胞、内皮血管细胞）的主动感染（图2C）。细胞根据祖先逆转录病毒序列产生 EV 生殖细胞的逆转录病毒感染导致宿主基因组的长期修饰，其中原病毒成为内源性逆转录病毒。内源性逆转录病毒与长末端重复（LTR）反转录转座子非常相似，因为它们都编码gag样、pro样和pol样基因，进行逆转录并整合到宿主基因组中。这些发现表明这两个元素之间存在潜在的共同祖先。有趣的是，一些 LTR 逆转录转座子还介导病毒样颗粒的形成，从而实现细胞间的生理通讯。例如，哺乳动物基因 PEG10 和神经元基因 ARC 都是编码 GAG 类似物的 LTR 逆转录转座子。它们在分泌到 EV 中之前自我组装并封装自己的 mRNA。PEG10 基因编码衣壳、核衣壳、蛋白酶和逆转录酶 GAG 结构域。Segel等人研究表明，侧翼目的基因与 mPEG10 的非翻译区域允许在 EV 中运输目的 mRNA 并在组织内转移，这可用于基因治疗递送。ARC 基因编码衣壳 GAG 结构域，该结构域封装 Arc mRNA 并在分泌到 EV 中之前劫持 ALIX。然后，这些 EV 可以靶向神经元细胞，Arc mRNA 在神经元细胞中积极翻译。有趣的是，Arc 通过控制长期抑制和增强所需的蛋白质的合成来调节突触可塑性。因此，这种 Arc mRNA 在神经元之间的转移可能在哺乳动物的认知功能中发挥了原始作用（图 1 B4）。此外，通过 EV 转移逆转录因子可以增强肿瘤发生。肿瘤细胞分泌富含人内源性逆转录病毒 (HERV) 元件（例如 Alu 和 LINE-1）的 EV，这些元件可促进受体细胞的肿瘤发生。例如，皮肤T细胞淋巴瘤分泌含有编码合胞素-1的HERV W元件的EV。EV 接收后，合胞素-1 介导受体细胞之间的膜融合，并可以改善细胞之间肿瘤信号的传递。原文：C.Moulin, M.J.F.Crupi, C.S.IIkow, et al., Extracellular Vesicles and Viruses: Two Intertwined Entities. International Journal of Molecular Sciences, 2023. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

2024-06-28

·FierceBiotech

GeNeuro's long COVID trial fails, triggering layoffs and search for strategic alternatives

GeNeuro joins a list of companies that have swung at long COVID and missed. GeNeuro reported (PDF) the near-total failure of its phase 2 long COVID trial Friday, telling investors it saw no effect on the primary endpoint and most secondary goals. The Swiss biotech responded by laying off staff and seeking strategic alternatives. Geneva-based GeNeuro began testing the anti-HERV-W-Env antibody temelimab, also called GNC-501, in long COVID after seeing evidence immune dysregulation drives the post-infection symptoms. One study found the W-ENV protein on lymphocytes in people hospitalized with COVID-19. If expression continued after infection, the protein could damage cells and cause long-term neurological symptoms. GeNeuro enrolled 203 people with long COVID at sites in Switzerland, Spain and Italy in the phase 2. All subjects tested positive at the start of the study for HERV-W-Env, the protein targeted by temelimab and the potential driver of long COVID’s neurological symptoms. However, targeting the protein failed to improve health outcomes. GeNeuro saw no clinically meaningful improvement compared to placebo on the primary endpoint, which assessed fatigue, or on the majority of secondary objectives. Work to understand the data and the effect of temelimab on more biomarkers is continuing. “Preliminary analyses suggest that shorter disease duration at time of inclusion, as well as the evolution of the underlying HERV-W ENV status, may have an impact on the efficacy outcome measures,” the firm said in a statement. GeNeuro needed a win. A 5 million euro ($5.3 million) financing in February extended (PDF) the biotech’s cash runway into the third quarter, but, beyond that, the picture is unclear. The board responded to the long COVID failure by further reducing GeNeuro’s workforce and spending to conserve cash as it looks for strategic alternatives. “The Swiss parent company GeNeuro SA has made redundant seven of its nine employment agreements, including all of the executive management. All employees and managers will work through their notice periods, of up to six months, to execute the strategy that will be defined by the board over the coming days,” the company said. GeNeuro joins a list of companies that have swung at long COVID and missed. Pfizer's Paxlovid recently failed in the indication. Tonix Pharmaceuticals found its drug candidate had no effect on pain symptoms. Axcella ran out of money while going after long COVID.