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Ad hoc announcement pursuant to Art. 53 LR Allschwil, Switzerland – October 29, 2024 Idorsia Ltd (SIX: IDIA) today announced its financial results for the first nine months of 2024. Highlights Net revenue 9M 2024 at CHF 53 million.US GAAP operating loss 9M 2024 of CHF 154 million and Non-GAAP operating loss of CHF 248 million.Improved Guidance for 2024, driven by diligent cost control.QUVIVIQ™ (daridorexant) total net sales of CHF 39 million in 9M 2024.Commercial partnership for QUVIVIQ with Menarini France.QUVIVIQ approved for the treatment of insomnia in Japan.TRYVIO™ (aprocitentan) commercially available in the US since October 2024.JERAYGO™ (aprocitentan) approved by the European Commission in June 2024 and marketing authorization applications submitted in the UK, Canada, and Switzerland.Collaboration with Neurocrine Biosciences comes to an end. André C. Muller, Chief Executive Officer of Idorsia, commented:“The one thing everyone wants to hear about – both internally and externally – is the status of a deal with aprocitentan. I’m pleased to share that our efforts on this front are advancing well. Our improved financial guidance includes our cost-conscious attitude across the whole organization, without compromising advancements, such as making progress in ramping up sales of QUVIVIQ, making TRYVIO available in the US, and expanding marketing authorization for JERAYGO.” Financial results US GAAP resultsNine MonthsThird Quarterin CHF millions, except EPS (CHF) and number of shares (millions)2024202320242023Net revenues531312680Operating expenses(211)(275)(118)150Operating income (loss)(154)(144)(90)231Net income (loss)(180)(181)(101)224Basic EPS(1.00)(1.02)(0.55)1.26Basic weighted average number of shares180.5178.2182.4178.4Diluted EPS(1.00)(1.02)(0.55)0.96Diluted weighted average number of shares180.5178.2182.4232.5 Net revenue of CHF 53 million in the first nine months of 2024 is the result of QUVIVIQ product sales (CHF 39 million), product sales to partners in the Asia-Pacific-Region (CHF 9 million) and contract revenue recognized in connection with Owkin (CHF 3 million). This compares to CHF 131 million in the first nine months of 2023, which included CHF 34 million sales of PIVLAZ in Japan (assigned in the meantime to Nxera Pharma as part of a transaction, more details can be found in the dedicated press release) and CHF 68 million one-off impact of the Nxera deal as well as CHF 4 million revenue share from Johnson & Johnson related to ponesimod sales (revenue-sharing agreement now eliminated as part of the reacquisition of aprocitentan, more details can be found in the dedicated press release). US GAAP operating expenses in the first nine months of 2024 benefited from extraordinary income of CHF 125 million from the Viatris deal resulting in an expense of CHF 211 million (CHF 275 million in the first nine months of 2023), of which CHF 16 million related to cost of sales (CHF 7 million in the first nine months of 2023), CHF 111 million to R&D expenses (CHF 235 million in the first nine months of 2023), and CHF 209 million to SG&A expenses (CHF 318 million in the first nine months of 2023). US GAAP net loss in the first nine months of 2024 amounted to CHF 180 million (CHF 181 million net loss in the first nine months of 2023). The net loss was favorably impacted by a one-off income related to the Viatris deal of CHF 125 million (CHF 302 million one-off income related to the Nxera deal in the first nine months of 2023) and lower operating expenses throughout all functions. The US GAAP net loss resulted in a basic net loss per share of CHF 1.00 (basic and diluted) in the first nine months of 2024, compared to a net loss per share of CHF 1.02 (basic and diluted) in the first nine months of 2023. Non-GAAP* measuresNine MonthsThird Quarterin CHF millions, except EPS (CHF) and number of shares (millions)2024202320242023Net revenues531312680Operating expenses(305)(517)(106)(124)Operating income (loss)(248)(386)(78)(44)Net income (loss)(258)(420)(75)(51)Basic EPS(1.43)(2.36)(0.41)(0.29)Basic weighted average number of shares180.5178.2182.4178.4Diluted EPS(1.43)(2.36)(0.41)(0.29)Diluted weighted average number of shares180.5178.2182.4178.4 * Idorsia measures, reports, and issues guidance on non-GAAP operating performance. Idorsia believes that these non-GAAP financial measurements more accurately reflect the underlying business performance and therefore provide useful supplementary information to investors. These non-GAAP measures are reported in addition to, not as a substitute for, US GAAP financial performance. Non-GAAP net loss in the first nine months of 2024 amounted to CHF 258 million: the CHF 78 million difference versus US GAAP net loss was mainly due to the one-off effect of the Viatris deal (CHF 125 million income), depreciation and amortization (CHF 14 million), share-based compensation (CHF 17 million) and a consent fee paid in shares to the bondholders resulting from amended terms of the 2024 convertible bonds (CHF 14 million). The non-GAAP net loss resulted in a net loss per share of CHF 1.43 (basic and diluted) in the first nine months of 2024, compared to a net loss per share of CHF 2.36 (basic and diluted) in the first nine months of 2023. Viatris collaborationIn March 2024, Idorsia closed agreements with Viatris Inc. (NASDAQ: VTRS), a global healthcare company, for collaboration on the global development and commercialization of two Phase 3 assets – selatogrel and cenerimod – with Idorsia receiving an upfront payment of USD 350 million, and the right to potential development and regulatory milestone payments of up to USD 300 million, potential sales milestone payments of up to USD 2.1 billion, and potential contingent tiered royalties from mid-single- to low-double-digit percentage on annual net sales. A joint development committee is overseeing the development of the ongoing Phase 3 programs for selatogrel and cenerimod up to regulatory approval. Idorsia will contribute up to USD 200 million in the next 3 years and transferred the dedicated personnel for both programs to Viatris. Viatris has worldwide commercialization rights for both selatogrel and cenerimod (excluding, for cenerimod only, Japan, South Korea, and certain countries in the Asia-Pacific region). Idorsia has also granted Viatris a right of first refusal and first negotiation for certain other pipeline assets. Convertible bonds 2024In July 2018, the Group issued CHF 200 million of senior unsecured convertible bonds (ISIN: CH0426820350), which were due to mature on July 17, 2024. On May 6, 2024, a bondholder meeting was held, where 83.5% of the total outstanding bondholders voted in favor of amendments to the terms of the bonds. The approved bond terms include an amended conversion price of CHF 6.00, extended maturity date of January 17, 2025, and the option to call the bonds at par, in full or in part, at any time upon giving ten trading days' notice. A consent fee of 8,000 shares per Bond was paid to bondholders on September 5, 2024. Financial outlook 2024For 2024 – excluding unforeseen events – the company expects QUVIVIQ net sales of around CHF 55 million; SG&A expenses of around CHF 265 million; R&D expense of around CHF 130 million for Idorsia-led pipeline assets; non-GAAP operating expenses around CHF 400 million. This performance would result in a non-GAAP operating loss of around CHF 350 million (excluding contract revenues and the one-off benefit from the Viatris deal). The company expects US GAAP operating loss for 2024 to reach CHF 260 million which includes a one-off benefit of CHF 125 million from the Viatris deal. Arno Groenewoud, Chief Financial Officer, commented:“While closing a deal for TRYVIO is a key focal point, we have also sharpened our cost-conscious approach, which we will increase going forward. Hence, we have been able to stretch the cash runway out to about year-end 2024, which allows us to appropriately plan and execute the next steps of our financial strategy. Furthermore, as a result of lower than expected spending we can upgrade our US GAAP and non-GAAP operating loss guidance by around 60 million Swiss francs each, taking them to 260 million and 350 million Swiss francs, respectively.” Liquidity and indebtednessAt the end of the first nine months of 2024, Idorsia’s liquidity amounted to CHF 92 million. (in CHF millions)Sep 30, 2024Jun 30, 2024Dec 31, 2023Liquidity Cash and cash equivalents92237145Total liquidity*92237145 Indebtedness Convertible loan335335335Convertible bond797797796Other financial debt162162162Total indebtedness1,2941,2941,293 *rounding differences may occur Commercial operationsIn the first nine months of 2024, QUVIVIQ™ (daridorexant) in the US, Germany, Italy, Switzerland, Spain, UK, Canada, Austria, and France generated total product sales of CHF 39 million. United States ProductMechanism of actionIndicationCommercially available sinceDual orexin receptor antagonistTreatment of adult patients with insomnia, characterized by difficulties with sleep onset and/or sleep maintenanceMay 2022 In the US, net sales of QUVIVIQ® (daridorexant) in the first nine months of 2024 reached CHF 21 million, an increase of +41% versus the first nine months of 2023. As of the end of the third quarter 2024, more than 165,000 patients have been treated with QUVIVIQ since launch in the US, over 500,000 prescriptions have been dispensed, and the product has been prescribed by almost 50,000 healthcare professionals. Tosh Butt, President, and General Manager of Idorsia US, commented:“Due to budget constraints we have recently reduced our field force for QUVIVIQ. Despite the reduction, the sales are holding-up for now. Importantly, the citizen petition requesting a review of the evidence from available data, which will hopefully lead to the descheduling of the DORA class of chronic insomnia medications, continues to make progress.” For more information about QUVIVIQ in the US, see the Full Prescribing Information (PI and Medication Guide). ProductMechanism of actionIndicationCommercially available sinceDual endothelin receptor antagonistTreatment of hypertension in combination with other antihypertensive drugs, to lower blood pressure in adult patients who are not adequately controlled on other drugsOctober 2024 On March 19, 2024, the US Food and Drug Administration (FDA) approved TRYVIO™ (aprocitentan) for the treatment of hypertension in combination with other antihypertensive drugs, to lower blood pressure in adult patients who are not adequately controlled on other drugs. Lowering blood pressure reduces the risk of fatal and non-fatal cardiovascular events, primarily strokes and myocardial infarctions. The recommended dosage of TRYVIO is 12.5 mg orally once daily, with or without food. Tosh Butt concluded:“Idorsia is making robust progress with the preparation of everything required for a full commercial launch of TRYVIO by the end of the first quarter of 2025. Both the REMS program and specialty distribution channel are fully up and running, we have begun engaging with hypertension experts through our presence at major cardiovascular and nephrology congresses. The initial discussions with payors are also encouraging. TRYVIO is now available to prescribe to the millions of patients in the US whose high blood pressure is not adequately controlled by other drugs. We have everything in place except a field-force and funding for promotional activities, which is dependent on a partnership deal.” Further details on the approval, together with commentary from company management can be found in the dedicated press release and investor webcast available from the company corporate website. For more information see the Full Prescribing Information including BOXED Warning (PI and Medication Guide). Europe and Canada ProductMechanism of actionIndicationCommercially availableDual orexin receptor antagonistTreatment of adult patients with insomnia characterised by symptoms present for at least three months and considerable impact on daytime functioningSweden: Sept. 2024France: Mar. 2024Austria: Feb. 2024UK: Oct. 2023Spain: Sept. 2023Switzerland: Jun. 2023Germany: Nov. 2022Italy: Nov. 2022 Management of adult patients with insomnia, characterized by difficulties with sleep onset and/or sleep maintenanceCanada: Nov. 2023 QUVIVIQ (daridorexant) net sales in the first nine months of 2024 reached CHF 18 million in the EUCAN region. In the third quarter of 2024, net sales have increased by 46% compared to the second quarter of 2024. In Germany, QUVIVIQ was launched in November 2022. By law, sleep medications were then subject to a 4-week prescribing limitation (Anlage III BtMG). Following a review by the Federal Joint Committee (G-BA) this limitation was lifted for QUVIVIQ in November 2023. This makes it the only sleep medication in Germany that can be prescribed for long-term treatment of chronic insomnia. In December 2023, the price negotiated for QUVIVIQ under the AMNOG process became effective. Following the lifting of the prescribing limitation, the company submitted a second AMNOG dossier for the long-term treatment of chronic insomnia disorder (beyond 4 weeks), reflecting the indication approved by the EMA in 2022. The second AMNOG process is expected to end in March 2025. The progress made in Germany is reflected by the performance of QUVIVIQ on the market, with sales doubling in the first nine months of 2024 compared to the first nine months of 2023. In Italy, QUVIVIQ was launched in November 2022. Currently, QUVIVIQ can only be prescribed by neurologists, psychiatrists, and specialists from sleep centers, and no sleep therapy is reimbursed. The company submitted a reimbursement dossier in June 2023 and requested the expansion of the prescriber base. The submission – detailing the efficacy and safety profile of QUVIVIQ and its estimated budget impact and cost-effectiveness in Italy – is under review, with a hearing expected to take place before the end of the year. In Switzerland, QUVIVIQ was launched to the self-pay market in June 2023. Following the launch of QUVIVIQ, awareness and sales have increased solidly. Reimbursement discussions are ongoing and remain a priority for Switzerland. In Spain, QUVIVIQ was launched to the self-pay market in September 2023. Spain represents the largest insomnia market in Europe, as was apparent in the first months of this product’s availability, despite it only being launched to the self-pay market. The company submitted a reimbursement dossier to the Spanish authorities in July 2024, in order to allow equal access for all patients with chronic insomnia. In the UK, QUVIVIQ is recommended as first-line pharmaceutical treatment for patients with chronic insomnia, after, or as an alternative to, cognitive behavioral therapy for insomnia (CBT-I). QUVIVIQ was launched in October 2023 and the team has achieved full reimbursement throughout the UK. The priority in the UK is to secure regional access, which currently stands at around 80%, as well as raising awareness of QUVIVIQ among general practitioners. In Austria, QUVIVIQ was made available in February 2024. A reimbursement dossier was submitted in October 2024, with a conclusion expected in the second half of 2025. In France, QUVIVIQ was included in both the hospital and the retail formulary list of reimbursed pharmaceutical specialties in January 2024 and launched in March 2024 as the first and only pharmacotherapy recommended for the treatment of chronic insomnia disorder. There was a very strong uptake at launch largely due to the excellent market preparation work with psychiatrists. This can be seen by the fact that the majority of prescriptions are being made by the specialists, despite the French market being composed of 55’000 general practitioners who between them represent 75% of the insomnia prescriptions. As a result, the priority becomes expanding awareness to the primary care market to secure strong long-term growth. To address this, Idorsia is expanding its commercial reach from specialist prescribers to general practitioners (GPs) through a new commercial partnership with Menarini in France. In Sweden, QUVIVIQ was made available in September 2024. A reimbursement dossier was submitted in May 2024. As a result, a decision on reimbursement is expected by the end of 2024. In Canada, after being approved in April 2023, QUVIVIQ was launched in November 2023 to the private market, representing 55% of the Canadian insomnia market. The reimbursement dossier was submitted to private market payers in the third quarter of 2023 and currently stands at 80% coverage. The focus is now on public payers with the submission confirmation in Quebec received in October 2024 and submissions in all other provinces ongoing and to be completed by year end. Benjamin Limal, President of Europe and Canada region, commented:“Securing public access to Europe’s only dual orexin receptor antagonist remains our number one priority throughout the EUCAN region – this is the pathway to unlocking the true value of QUVIVIQ. Until then, the performance is satisfactory with a great adoption from specialists and a strong quarterly growth in demand and sales. As one of the newest launches, I have to mention France – QUVIVIQ is really off to a flying start and we are quickly reinforcing the launch momentum through a commercial partnership with Menarini, experts with established relationships in primary care, to handle the promotion of QUVIVIQ to GPs.” For more information about QUVIVIQ in the EU, see the Summary of Product Characteristics. For more information about QUVIVIQ in Switzerland, see the Patient Information and Information for Healthcare Professionals. For more information on the marketing authorization of QUVIVIQ in Canada, see the Product Monograph. ProductMechanism of actionIndicationCommercially available sinceDual endothelin receptor antagonistTreatment of resistant hypertension in adult patients in combination with at least three antihypertensive medicinal productsApproved Jun. 2024 On June 27, 2024, the European Commission (EC) approved JERAYGO™ (aprocitentan) for the treatment of resistant hypertension in adult patients in combination with at least three antihypertensive medicinal products. The recommended dose is 12.5 mg orally once daily. The dose can be increased to 25 mg once daily for patients tolerating the 12.5 mg dose and in need of tighter blood pressure (BP) control. Further details on the approval, together with commentary from company management can be found in the dedicated press release available from the company corporate website. For more information about JERAYGO in the EU, see the Summary of Product Characteristics. Research & DevelopmentIdorsia has a diversified and balanced portfolio, comprising assets developed and/or marketed by Idorsia and assets that are partner-led to maximize the value we have created. Our drug discovery engine has produced innovative drugs with the potential to transform the treatment paradigm in multiple therapeutic areas, including CNS, cardiovascular, and immunological disorders, as well as orphan diseases. The company also has a vaccine platform for the discovery and development of glycoconjugate vaccines containing synthetic antigenic glycan molecules, with or without a carrier protein, to prevent infection. Idorsia-led portfolio CompoundMechanism of actionTarget indicationStatusQUVIVIQ™ (daridorexant)Dual orexin receptor antagonistInsomniaCommercially available in the US, Germany, Italy, Switzerland, Spain, the UK, Canada, Austria, France, and Sweden; approved throughout the EUTRYVIO™ (aprocitentan) Dual endothelin receptor antagonistSystemic hypertension in combination with other antihypertensivesCommercially available in the USJERAYGO™ (aprocitentan)Dual endothelin receptor antagonistResistant hypertension in combination with other antihypertensivesApproved in the EU; Marketing authorization applications submitted in the UK, Canada, and SwitzerlandLucerastatGlucosylceramide synthase inhibitorFabry diseasePhase 3 primary endpoint not met; open-label extension study ongoingPhase 3 focused on renal function in preparationDaridorexantDual orexin receptor antagonistPediatric insomniaPhase 2 in pediatric insomnia ongoingACT-1004-1239ACKR3/CXCR7 antagonistDemyelinating diseases including multiple sclerosis Phase 2 in preparationACT-777991CXCR3 antagonistVitiligoPhase 2 in preparationSinbaglustatGBA2/GCS inhibitorRare lysosomal storage disordersPhase 1 completeIDOR-1117-2520UndisclosedImmune-mediated disordersPhase 1 ongoingIDOR-1134-2831Synthetic glycan vaccineClostridium difficile infectionPhase 1 ongoing Further details including the current status of each project in our portfolio can be found in our innovation fact sheet. Idorsia partner-led portfolioFor Idorsia, sophisticated partnerships are a way of gaining strategic access to technologies or products and fully exploiting our discovery engine and clinical pipeline. We seek suitable external project partners to maximize the value of internal innovation. CompoundMechanism of actionTarget indicationPartner/statusQUVIVIQ™ (daridorexant)Dual orexin receptor antagonistInsomniaSimcere: Approved for the treatment of insomnia in Hong-KongQUVIVIQ™ (daridorexant)Dual orexin receptor antagonistInsomniaNxera Pharma: license to develop and commercialize for Asia-Pacific region (excluding China)Approved for the treatment of insomnia in JapanDaridorexantDual orexin receptor antagonistInsomniaSimcere: license to develop and commercialize for Greater China regionNDA submitted in Greater ChinaSelatogrelP2Y12 inhibitorAcute myocardial infarctionViatris: worldwide development and commercialization rightsPhase 3 “SOS-AMI” program ongoingCenerimodS1P1 receptor modulatorSystemic lupus erythematosusViatris: worldwide development and commercialization rights (excluding Japan, South Korea, and certain countries in the Asia-Pacific region)Phase 3 “OPUS” program ongoingDaridorexantDual orexin receptor antagonistPosttraumatic stress disorder (PTSD)US Department of Defense (DOD): Idorsia is supporting a clinical study sponsored by the US DOD to develop new therapies to treat PTSDACT-1002-4391EP2/EP4 receptor antagonistImmuno-oncologyOwkin: global license to develop and commercializePhase 1 in preparation On October 1, 2024, Nxera Pharma announced that it had entered a commercial partnership agreement with Shionogi & Co., Ltd regarding the distribution and sales for QUVIVIQ in Japan. At the same time, the previous commercialization agreement between Nxera and Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. was terminated. After negotiation among Nxera, Shionogi and Mochida regarding the optimal sales scheme, Shionogi is solely responsible for distribution and sales activities in Japan. Idorsia and Neurocrine Biosciences had a collaboration for ACT-709478, Idorsia’s novel T-type calcium channel blocker. The compound was investigated as a treatment of pediatric patients with epileptic encephalopathy with continuous spike-and-wave during sleep (CSCW), a rare form of pediatric epilepsy. The Phase 2 study did not meet the primary endpoint in June 2022, and further analysis from an open-label extension study resulted in the decision to stop further development. As a result, the development agreement has come to an end. Further details including the current status of each project in our partner-led portfolio can be found in our innovation fact sheet. Results Day CenterInvestor community: To make your job easier, we provide all relevant documentation via the Results Day Center on our corporate website: www.idorsia.com/results-day-center. Upcoming Financial Updates Full Year 2024 Financial Reporting together with the publication of the Annual Report 2024 on February 27, 2025 Notes to the editor About IdorsiaIdorsia Ltd is reaching out for more – We have more ideas, we see more opportunities and we want to help more patients. In order to achieve this, we will develop Idorsia into a leading biopharmaceutical company, with a strong scientific core. Headquartered near Basel, Switzerland – a European biotech-hub – Idorsia is specialized in the discovery, development, and commercialization of small molecules to transform the horizon of therapeutic options. Idorsia has a 25-year heritage of drug discovery, a broad portfolio of innovative drugs in the pipeline, an experienced team of professionals covering all disciplines from bench to bedside, and commercial operations in Europe and North America – the ideal constellation for bringing innovative medicines to patients. Idorsia was listed on the SIX Swiss Exchange (ticker symbol: IDIA) in June 2017 and has over 750 highly qualified specialists dedicated to realizing our ambitious targets. For further information, please contactAndrew C. WeissSenior Vice President, Head of Investor Relations & Corporate CommunicationsIdorsia Pharmaceuticals Ltd, Hegenheimermattweg 91, CH-4123 Allschwil+41 58 844 10 10investor.relations@idorsia.com media.relations@idorsia.com www.idorsia.com The above information contains certain "forward-looking statements", relating to the company's business, which can be identified by the use of forward-looking terminology such as "estimates", "believes", "expects", "may", "are expected to", "will", "will continue", "should", "would be", "seeks", "pending" or "anticipates" or similar expressions, or by discussions of strategy, plans or intentions. Such statements include descriptions of the company's investment and research and development programs and anticipated expenditures in connection therewith, descriptions of new products expected to be introduced by the company and anticipated customer demand for such products and products in the company's existing portfolio. Such statements reflect the current views of the company with respect to future events and are subject to certain risks, uncertainties and assumptions. Many factors could cause the actual results, performance or achievements of the company to be materially different from any future results, performances or achievements that may be expressed or implied by such forward-looking statements. Should one or more of these risks or uncertainties materialize, or should underlying assumptions prove incorrect, actual results may vary materially from those described herein as anticipated, believed, estimated or expected. Attachment Press Release PDF

HTL0039732 (also known as NXE0039732) is Nxera’s novel oral EP4 antagonist with the potential to treat a wide range of cancers in combination with other immunotherapies Cancer Research UK’s Centre for Drug Development is sponsoring and managing the ongoing Phase 1/2a clinical trial of HTL0039732 13 September 2024 – Nxera Pharma (TSE: 4565, “Nxera”) and Cancer Research UK announce an upcoming presentation on the ongoing Phase 1/2a clinical trial (NCT05944237) of Nxera’s immunotherapy drug HTL0039732 (also known as NXE0039732) at the European Society for Medical Oncology Congress (ESMO) 2024, taking place on 13–17 September in Barcelona, Spain. The trial’s co-chief investigator, Dr. Debashis Sarker from Guy's and St Thomas’ NHS Foundation Trust, will present a “Trial in Progress1” poster at ESMO 2024 on Saturday 14 September (presentation 679TiP, available on the ESMO website here). The first-in-human trial is evaluating the safety, tolerability, pharmacokinetics, pharmacodynamics and anti-tumor activity of HTL0039732 as a monotherapy and in combination with the checkpoint inhibitor atezolizumab, in patients with advanced solid tumors. HTL0039732 is an oral small molecule drug candidate that was rationally designed using Nxera’s NxWave™ platform and evaluated through rigorous translational and preclinical studies. HTL0039732 works by blocking signaling through a specific type of prostaglandin receptor, the prostaglandin E2 (PGE2)-type prostanoid receptor 4 (EP4). PGE2 acts in the tumor microenvironment to trigger cancer cells to evade the immune system. Targeting EP4 to block the effects of PGE2 increases the ability of the immune system to detect and control cancer cells and makes HTL0039732 a potential candidate to treat patients with cancers that generally do not respond well to current immunotherapies. Cancer Research UK’s Centre for Drug Development is sponsoring and managing the trial, which is led by chief investigator Dr Bristi Basu, University of Cambridge, and Dr Sarker. The first patient was dosed in August 2023 and the trial is currently open for recruitment at Addenbrooke’s Hospital in Cambridge, Guy’s Hospital in London, and the Christie Hospital in Manchester. Dr. Debashis Sarker says: “We are excited to present this ‘Trials in Progress’ poster at ESMO, outlining the scientific rationale and design of the clinical trial of HTL0039732, given alone and in combination with immunotherapy for patients with advanced solid cancers. HTL0039732 targets an important protein within the tumor immune microenvironment called EP4, triggering cancer cells to evade the immune system. Targeting EP4 potentially increases the ability of the immune system to detect and control cancer cells. Enrolment to the trial began in the UK in August 2023 and is ongoing across multiple cancer types. “We are hopeful that this trial will identify a novel way to target the immune system and improve treatment options for patients with a range of different solid cancers.” Nxera Pharma (formerly Sosei Heptares) is a technology powered biopharma company, in pursuit of new specialty medicines to improve the lives of patients with unmet needs in Japan and globally. In addition to several products being commercialized in Japan, we are advancing an extensive pipeline of over 30 active programs from discovery through to late clinical stage internally and in partnership with leading pharma and biotech companies. This pipeline is focused on addressing major unmet needs in some of the fastest-growing areas of medicine across neurology, GI and immunology, metabolic disorders and rare diseases, and leverages the power of our unique and industry leading GPCR-targeted structure-based drug discovery “NxWaveTM” platform to provide a sustainable source of best- or first-in-class candidates. Nxera employs over 350 talented people at key locations in Tokyo and Osaka (Japan), London and Cambridge (UK), Basel (Switzerland) and Seoul (South Korea) and is listed on the Tokyo Stock Exchange (ticker: 4565). Cancer Research UK has an impressive record of developing novel treatments for cancer. The Cancer Research UK Centre for Drug Development has been pioneering the development of new cancer treatments for 30 years, taking over 160 potential new anti-cancer agents into clinical trials in patients. Six of these new agents have made it to market, including temozolomide for brain cancer, abiraterone for prostate cancer and rucaparib for ovarian cancer. Two other drugs are in late development Phase 3 trials. Thirteen agents remain in active development with the potential to reach the market. It currently has a portfolio of 16 projects in preclinical development, Phase 1 or early Phase 2 clinical trials. www.cruk.org.uk/cdd 1 A “Trial in Progress” presentation describes the rationale behind and design of a clinical trial. No data will be presented. The content above comes from the network. if any infringement, please contact us to modify.

在这篇综述中，总结了未来实现长期缓解甚至治愈自身免疫性疾病的治疗策略。 尽管过去二十年在治疗自身免疫性疾病方面取得了重大进展，但大多数疗法不能治愈相关疾病，并且可能通过广泛抑制免疫系统而增加感染风险。然而，对自身免疫性疾病病因了解的进展以及嵌合抗原受体 T 细胞疗法等新型治疗方式的临床数据提供了证据，表明有可能重新建立免疫稳态，并有可能延长缓解甚至治愈自身免疫性疾病。在这里，提出了一个用于免疫系统调节的“序贯免疫疗法”框架，以帮助实现这一雄心勃勃的目标。该框架包括三个步骤： 具体来说，第 1 步是通过靶向免疫抑制控制炎症，第 2 步是通过消除致病性免疫记忆细胞来重置免疫系统，第 3 步是通过免疫调节剂和组织修复促进免疫稳态（图 1）。 图 1：免疫调节的序贯免疫治疗框架。   前言   自身免疫性疾病的治疗现状 自身免疫性疾病的特点是针对正常宿主成分的慢性异常免疫反应。目前针对这些免疫反应方面的自身免疫性疾病治疗（图1）可以使某些患者得到改善甚至缓解，但治疗停止后通常会出现疾病复发或发作。 然而，实验表明，长期缓解甚至治愈是可以实现的。例如，在患有多发性硬化症或类风湿性关节炎的患者中，有时会在怀孕期间分别观察到疾病复发的减少和疾病活动的改善，但随后经常会在产后期间出现症状。这些观察结果表明，即使自身抗原负荷没有变化，也可以在生理上诱导自身抗原耐受状态。第二个支持性观察证据是，对于患有恶性肿瘤引发的自身抗体介导的疾病（例如副肿瘤性皮肌炎、副肿瘤性天疱疮和副肿瘤性肌无力综合征）的患者，在手术切除或治疗潜在恶性肿瘤后，自身免疫表现通常会改善并消退。 自体造血干细胞移植（aHSCT）中观察到的持续治疗益处也为治疗潜力提供了支持。例如，在多发性硬化症患者的病例系列以及 II 期和 III 期研究中，aHSCT 导致疾病活动性和磁共振成像上新病变的形成显著而持续地减少。同样，在系统性硬化症患者中，aHSCT 优于环磷酰胺，可改善皮肤评分、降低肺动脉高压发生率并改善无事件生存。尽管对难治性狼疮的系统研究较少，但报告也表明 aHSCT 对这些患者具有潜在的长期益处。 免疫系统持久重置潜力的进一步证据来自器官移植领域，其中诱导免疫耐受仍然是保护同种异体移植物的“圣杯” 。肝脏移植尤其显示出免疫调节作用，同种异体肝脏移植通常比其他器官表现出较低的免疫抑制需求；部分个体可以实现完全的免疫抑制戒断。有趣的是，免疫抑制戒断似乎在长期同种异体移植的患者中最成功，这表明免疫耐受可以随着时间的推移而发展。 基于这些观察，我们相信自身免疫性疾病患者有可能实现长期缓解和治愈。尽管为了便于分类，实现这一目标的三步框架在下面以离散的顺序方式呈现，但治疗干预措施可能会并行发生，并且一些新的目标或治疗可能在多个步骤中相关。   01   第一步：控制炎症 第一步是控制炎症，从而治疗活动性疾病患者的症状。这一类别包括大多数已批准的自身免疫性疾病疗法，包括皮质类固醇，它们对免疫系统具有广泛的抑制作用，并且在大约 75 年里一直是主要治疗方法。大多数较新的疗法也主要通过抑制免疫功能来控制炎症，尽管它们可能更具选择性。例如针对特定细胞因子的单克隆抗体，如TNF。其中一些疗法会减少特定的免疫细胞群，例如可以消耗 B 细胞的单克隆抗体。 尽管有许多已获批准的控制炎症的疗法，但仍有机会针对新兴的生物学领域来开发临床差异化疗法。在这里重点介绍了一些的成熟的例子。1.1  针对致病细胞和途径 第一步中新型免疫抑制机制的一个关键考虑因素是仅针对病理途径，同时保留保护机制，从而避免广泛的免疫抑制。IL-17 和IL-23 抗体等药物治疗银屑病的临床经验表明，其疗效和广泛免疫功能的相对保留是可能的。重要的是，人类遗传数据还表明，抑制性较小但有效的免疫调节是可能的。例如，抑制TYK2（I 型干扰素和 IL-23 等细胞因子下游的细胞内信号分子）提供了一个典型案例。TYK2 抑制剂 deucravacitinib 对中重度斑块状银屑病患者有效，并获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准。最近，deucravacitinib 在治疗银屑病关节炎和 SLE 的 II 期研究中也证明了疗效，但没有证据表明机会性感染增加。 除了参与细胞因子信号传导和产生的个体细胞因子或激酶外，增加对疾病病理生理学中涉及的细胞和分子途径的理解将有助于发现新的靶点。一个例子是: 调节 CD40 和 CD40L 之间的相互作用，这对于 T 细胞介导的 B 细胞激活、类别转换和生发中心形成至关重要。最近，缺乏Fc 活性的抗 CD40 或修饰的抗 CD40L 分子在临床上取得了进展，并继续在 SLE、干燥病和格雷夫斯病中进行研究。 尽管补体级联历来被视为对病原体先天反应的关键参与者，但现在人们认为补体级联在免疫监视、组织稳态、适应性反应调节等方面发挥着更广泛的作用。当补体系统失调时，它会导致有害的炎症和组织损伤，几种有前景的抑制补体的方法正在开发中。例如，级联中的 C5 和 C3 抑制剂（如eculizumab 和 pegcetacoplan）已被批准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿和非典型溶血性尿毒综合征等疾病。也可能进一步提供更安全、更有效的治疗的其他方法包括局部调节补体，仅在炎症部位进行抑制，而不进行全身抑制。 1.2  针对患者子集 尽管第一步中的靶标药物可用于治疗各种自身免疫性疾病和炎症性疾病，但并非所有患者都能平等受益，这可能反映了疾病生物学的异质性。有鉴于此，至关重要的是，不仅要确定基于因果人类生物学的目标，还要确定最有可能从这些目标的调节中受益的患者亚群。最近的药物批准和临床试验数据表明，患者分层以及预后生物标志物的开发和实施确实是可能的。例如，哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）已被认为是异质性疾病，新的治疗方法一直难以。在一些患者中，通过嗜酸性粒细胞计数增加来确定的 2 型炎症可能会导致疾病持续存在或恶化。 事实上，IL-4 受体 α 亚基 (IL-4Rα) 阻断单克隆抗体 dupilumab 对中度至重度慢性阻塞性肺病或嗜酸性粒细胞表型哮喘患者有效。它现已被批准用于治疗嗜酸性粒细胞水平高的中度至重度哮喘患者，并且正在接受监管审查，专门针对具有嗜酸性粒细胞表型的中度至重度慢性阻塞性肺病患者。 除了临床特征、实验室值和循环血液生物标志物之外，遗传分析也越来越多地被用来揭示通路相关性并识别患者亚群。 如上所述，先天免疫在自身炎症和自身免疫性疾病中也发挥着关键作用。在这方面，针对 I 型干扰素产生和信号传导的各种成分（例如cGAS-STING途径）可能有益于 SLE 等疾病，并且适合精准医疗。例如，一些 SLE 患者的血清或凋亡衍生微泡中的 2',3'-环状 GMP-AMP（cGAS 激活时产生的第二信使）水平升高，这表明抑制 cGAS/STING 可能特别有益在细分人群中 。 1.3  合理组合治疗 与银屑病治疗的进展相反，其中个体细胞因子（例如 IL-17 和 IL-23）的阻断已显示出显著的疗效和免疫功能的相对保留。这一假设在临床研究中得到了验证，其中 戈利木单抗（golimumab，抗 TNF）和古塞奇尤单抗（guselkumab，抗 IL-23）的组合比单独使用任一疗法表现出更高的疗效。   02   第二步：重置免疫系统 免疫系统的一个核心特征是它能够在随后暴露于相同抗原时产生保护性免疫力。这种免疫记忆可以防止相同病原体的再次感染，也是疫苗功效和控制适应不良状态（包括癌症）的基础；然而，它也可能产生有害影响。事实上，当中枢和外周耐受机制无法阻止对自身抗原或无害抗原的免疫反应时，免疫记忆在炎症持续存在中发挥着关键作用，并为过敏和自身免疫的长期缓解和治愈带来障碍。操纵免疫记忆以消除自身抗原的病理反应和记忆，同时保持有益的初级和记忆免疫反应的治疗方法是重置免疫系统过程中尚未满足的关键需求。 适应性免疫记忆存在于 B 细胞和 T 细胞亚群中，它们在自身免疫性疾病的病理生理学中发挥着独特但有时重叠甚至连续的作用。因此，重置免疫系统的方法根据这些细胞类型而有所不同。 2.1  靶向 B 细胞 自身抗体是各种自身免疫性疾病病理生理学的核心；因此，删除其来源有望获得治疗。 免疫记忆是由长寿命浆细胞的形成。为了应对感染和其他触发因素，B 细胞激活最终分化为抗体分泌细胞，在某些情况下可以提供持久甚至终身的免疫力。然而，并非所有 B 细胞反应都会导致长寿命记忆浆细胞的形成或抗体产生的维持。例如，因感染腮腺炎病毒或接种疫苗，个体体内可检测到抗腮腺炎病毒免疫球蛋白G（IgG）长达20年；相反，约 40% 从无症状或轻至中度 COVID-19 疾病中恢复的个体会失去 SARS-CoV-2 抗体。从这个角度来看，体液自身免疫中自身抗体的来源和抗体产生细胞的生命周期具有治疗意义。 鉴于 B 细胞激活和分化的复杂性，针对不同自身免疫环境的最佳 B 细胞记忆群体可能会有所不同。这一概念得到了自身免疫性疾病中各种 B 细胞耗竭或调节方法的临床经验的验证。人们对利妥昔单抗在治疗自身免疫性疾病中的潜力产生了热情，利妥昔单抗是一种抗 CD20 泛 B 细胞消耗抗体，对类风湿性关节炎有效，并且对 SLE 具有改善作用。具有改进的 B 细胞耗竭机制的替代抗 CD20 耗竭抗体，例如 ocrelizumab、obinutuzumab 和 ofatumumab，在临床试验中取得了进展，其中 ocrelizumab 和 ofatumumab 被批准用于多发性硬化症 。抑制选择性 B 细胞亚群的非耗竭方法，例如抗 CD19（obexelimab）和抗 CD22（epratuzumab）抗体，并未达到 SLE 研究中的主要终点，但有可能实现，对其他适应症或可能对患者亚群有效。 这些相互矛盾的数据表明，在 SLE 等疾病中，可能需要更深入的 B 细胞耗竭，包括各种组织区室（例如淋巴结和异位淋巴滤泡）或特定 B 细胞亚群，才能获得更广泛的疗效和 B 细胞免疫重置。值得注意的是，利妥昔单抗可以有效地消除外周血中的 B 细胞，但淋巴组织中的 B 细胞则较少。最近的研究表明，使用靶向 CD19 的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞消除 B 细胞可以导致难治性 SLE 患者（包括复发患者）长期缓解（停止所有免疫抑制，包括全身类固醇）并减少自身抗体其他 B 细胞耗竭治疗后）以及对其他几种自身免疫性疾病的潜在益处，都证实了 B 细胞记忆重置可能导致长期缓解的观点。重要的是，SLE 中的 CD19-CAR T 细胞治疗导致新兴 B 细胞的表型和重链使用发生显着变化，再次表明 B 细胞库的潜在重置。虽然还处于早期阶段，但这些令人兴奋的数据支持了针对多种适应症的 B 细胞耗竭细胞治疗方法的临床研究，并取得了有希望的结果。对于这种新的治疗方式，确定长期风险和益处非常重要，包括潜在的神经毒性和细胞因子释放综合征（CRS），迄今为止正在进行的临床研究似乎可以控制这些风险和益处(图2)。 图 2：CAR T 细胞重置体液免疫的方法。 a，自体嵌CART 细胞。b，iPSC 的同种异体 CAR T 细胞。c，T细胞被设计为表达自身抗原CAR，以识别并结合在自身反应性B细胞上表达为B细胞受体（BCR）的自身抗体。d，在体内CAR T细胞。  “B 细胞重置”的早期证据是否是由于 CAR T 细胞相对于其他传统清除方法实现的更深程度的清除，还是由于致病性 CD19 + B 细胞群的特异性清除仍然是一个关键问题。在这方面，重要的是要考虑 B 细胞靶标的选择和效应器消耗机制。如，CD20 和 CD19 等靶标可识别不同的 B 细胞群，这些 B 细胞群可能与不同的自身免疫性疾病有不同的参与。事实上，CD19-CAR T 细胞治疗的早期数据表明，SLE 和重症肌无力中的自身反应性抗体产生细胞可能驻留在 CD19 + B 细胞和浆母细胞群体中，而不是长寿的浆细胞中CD19 阴性。T 细胞接合剂已进入 SLE、类风湿关节炎和其他自身免疫适应症的早期临床研究。相反，工程化 CAR T 细胞是细胞治疗方法中的效应器。 因此，任何这些消除方法诱导 B 细胞重置的潜力都取决于 B 细胞靶标和效应细胞的定位、频率、功能以及在所有相关区室中运输和杀死靶标 B 细胞的能力。 通过调节阶段特异性生存因子或信号通路来靶向 B 细胞也是一个积极研究的领域。BAFF 是一种通过 BCMA 发出信号的生存因子，是单克隆抗体贝利尤单抗 (belimumab) 的靶标，该抗体已被批准用于治疗 SLE 和狼疮性肾炎，并且正在开发用于其他自身抗体驱动的药物疾病。最后，BTK 的小分子抑制剂（除其他功能外，在 B 细胞发育、分化和激活过程中向 B 细胞受体 (BCR) 下游传递信号）已在多发性硬化症、免疫性血小板减少症 (ITP) 等自身免疫适应症中显示出前景。2.2  靶向浆细胞 B 细胞耗竭和多种自身免疫适应症调节的临床经验有助于产生新的数据驱动的治疗假设。例如，发现 CD20 耗竭和 BTK 抑制导致 SLE 中各种 B 细胞亚群减少，自身抗体减少不完全，且疗效令人失望，这表明这些方法未耗竭的浆母细胞和/或长寿命记忆浆细胞亚群可能至关重要用于 SLE 中的自身抗体生产。这些观察导致研究浆细胞靶向作为自身抗体介导的疾病的一种新策略，以消耗抗 CD20 或其他 B 细胞消耗方法未靶向的浆母细胞和浆细胞，并通过更快地降低自身抗体滴度来促进更快的缓解。 长寿命浆细胞如何以及在何处获得生存因子（例如 BCMA 配体 APRIL 和 BAFF）尚不完全清楚。浆细胞被认为会迁移到骨髓和肠道中的浆细胞生存位，在那里它们保持获得这些生存因子的机会。消耗长寿命浆细胞的一种潜在方法是调节其生存环境和获取生存因子。然而，由于已知多种细胞类型（包括破骨细胞和骨髓细胞）会分泌 APRIL，因此该假定生态位的细胞组织和关键成分尚未明确定义。此外，APRIL 和 BAFF 在 B 细胞激活和浆细胞存活中发挥作用。因此，目前尚不清楚阻断 APRIL 和 BAFF 是否会直接或间接导致浆细胞减少。在这种情况下，结合并中和 APRIL 和 BAFF 的 TACI-Fc 融合蛋白 telitacicept 在 SLE 的 II 期研究中显示出令人鼓舞的功效。CXCL12 及其受体 CXCR4 是促进浆细胞迁移到骨髓的关键趋化轴的一部分，并且可能是它们的生存生态位。事实上，CXCR4 拮抗剂 plerixafor 减少了骨髓中的长寿浆细胞，并延长了狼疮小鼠模型的生存。这一发现表明，调节浆细胞生态位中生存因子的获取可能是减少产生自身抗体的长寿命浆细胞的可行治疗方法。 治疗多发性骨髓瘤的方法已经了解了自身免疫性疾病中浆细胞耗竭的概念。批准的蛋白酶体抑制剂硼替佐米导致错误折叠的蛋白质在内质网中积累，导致内质网应激和细胞外蛋白质产量高的细胞死亡，例如浆细胞。在系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血和其他自身抗体介导的疾病的病例报告、病例系列和小型临床试验中，硼替佐米证明了治疗效果，血液和骨髓浆母细胞和浆细胞显着减少，自身抗体迅速减少滴度。Daratumumab 是另一种被批准用于多发性骨髓瘤的药物，它与 CD38 结合，并通过抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性诱导表达 CD38 的细胞消除。Daratumumab在两名对其他治疗无效的 SLE 患者以及抗磷脂综合征的案例研究中显示出自身抗体的快速减少和临床疗效 。 鉴于 BCMA 定向耗竭疗法在多发性骨髓瘤中取得的成功，那这些方法是否也可以增加对抗抗体介导的自身免疫的武器。事实上，BCMA 导向的 CAR T 细胞目前正在研究用于治疗全身性重症肌无力。鉴于 BCMA 在浆母细胞和长寿命浆细胞上的表达有限，并且记忆 B 细胞群上缺乏或有限的表达，与 CD19 的更广泛表达相反，针对 BCMA 阳性群体可能对于记忆 B 细胞有助于形成抗体分泌细胞的疾病，不会导致完全的免疫重置。鉴于 CD19 的 CAR T 细胞疗法在 SLE、特发性炎性肌炎和系统性硬化症中取得的早期成功，BCMA 介导的耗竭在记忆 B 细胞和浆母细胞驱动的疾病中可能不是必需的，并且可能会引入其他风险因素，例如疫苗记忆减少。由 CD19 阴性长寿命浆细胞驱动的适应症（例如轻链淀粉样变性）可能对 BCMA 介导的耗竭反应更好，而不是 CD19 介导的耗竭。 在前面提到的浆细胞耗竭示例中，硼替佐米和达雷妥尤单抗导致自身抗体迅速减少，停药后似乎会增加。这种增加可能是抗原驱动的自身反应性 B 细胞重新激活的结果，这些方法可能无法有效消除这些细胞。因此，在自身抗体介导的疾病中实现快速和长期的缓解可能需要清除浆细胞，然后进行自身反应性 B 细胞调节以防止复发，或者使用针对更广泛的 B 细胞群的方式（例如，双重治疗）进行更完整的 B 细胞和浆细胞重置。尽管很诱人，但这种方法也可能导致不良的免疫抑制风险。有鉴于此，有必要采取更精确的方法来消除自身反应性 B 细胞。2.3  靶向自身反应性 B 细胞 重置免疫系统的一个重大进步是选择性地消耗自身抗原特异性细胞，同时保留其他免疫细胞。这对于消除自身抗体产生细胞来说可能是可以达到的。当自身抗体识别的抗原已知时，原则上可以利用自身抗体也在 B 细胞表面表达为 BCR，以此设计识别自身反应性 B 细胞的诱饵。在寻常型天疱疮小鼠模型中，输入经工程改造以表达桥粒芯糖蛋白 3 (DSG3) 作为嵌合自身抗体受体的 T 细胞，可选择性杀死 DSG3 自身反应性 B 细胞，并改善自身抗体引起的棘层松解症和水泡形成。类似的方法正在临床前研究 MuSK 重症肌无力和 NMDAR 脑炎，以及临床研究 MuSK 自身抗体阳性重症肌无力。 一种选择性消耗或调节自身反应性 B 细胞的新兴策略是从抗体药物偶联物演变而来的。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中用与地塞米松与已知自身抗原耦合物处理(autoantigen conjugated with dexamethasone)可改善临床评分。 B 细胞靶向和浆细胞靶向方式的临床数据表明，虽然许多方法在自身免疫适应症中表现出一定的功效，但并非所有方法都能实现真正的 B 细胞记忆免疫重置。除了抗体生成之外，B 细胞还通过细胞因子产生和抗原呈递参与免疫反应，重置B 细胞不足以清除免疫记忆。2.4  靶向 T 细胞耐受性和记忆 多样化的记忆 T 细胞群在防御感染和癌症以及自身免疫性疾病的慢性化方面发挥着重要作用。然而，这些功能的一个重要推论是，现有的治疗似乎并不能完全改变组织自身免疫记忆，从而导致治疗停止时疾病复发。例如，对白癜风治疗的反应，白癜风是一种色素脱失性疾病，其特征是免疫介导的皮肤黑素细胞破坏。尽管用 JAK 抑制剂或局部钙调神经磷酸酶抑制剂治疗可有效阻止白癜风，但临床研究表明，停止治疗后白癜风会迅速复发。JAK 抑制剂在白癜风小鼠模型中也同样有效。然而，它们并没有降低受影响皮肤中组织驻留记忆 T 细胞（TRM 细胞）的频率。在银屑病中也有类似的观察结果。因此，尽管单独靶向驱动炎症的效应T细胞可能会导致短期反应，但长期的疾病改变和治愈可能需要编辑或控制组织驻留的自身免疫记忆反应。 几种改变 T 细胞记忆的方法已进入临床研究，包括通过细胞表面标记物清除，以及利用分化和存活因子以及转录程序。2.4.1  耗尽记忆 T 细胞 在自身免疫小鼠模型中，包括 IBD 和白癜风，TRM 细胞的特异性删除可有效预防或逆转疾病，这表明 T RM 细胞耗竭可能有效地实现自身免疫性疾病的改变。记忆子集的选择性耗尽需要识别细胞表面标记、转录因子或其他记忆特异性特征。CD2 阻断性 LFA3-IgG 融合蛋白 alefacept 是选择性调节记忆 T 细胞群潜力的早期迹象，该蛋白于 2003 年被 FDA 批准用于治疗银屑病。CD2 是 T 细胞和其他淋巴细胞亚群中的共刺激蛋白，在某些记忆 T 细胞亚群中表达上调。在临床研究中，alefacept 优先耗尽效应 TRM 细胞，同时保留中枢记忆 T 细胞，并且不会大幅减少初始 T 细胞数量。大多数治疗后痊愈或几乎痊愈的银屑病患者也表现出疾病的长期缓解。值得注意的是，随着更广泛有效的治疗方法的出现，alefacept于 2011 年退出市场。另一个例子是 mogamulizumab，一种 CCR4 耗竭抗体，可耗竭中枢 T RM 细胞，尽管其开发目的是耗竭表达 CCR4 的调节性 T 细胞（T reg 细胞）。 其他记忆 T 细胞表面标记物已被描述，例如 TRM 细胞上的 CD103（αE整合素），它与 β7 整合素结合，结合上皮细胞表达的 E-钙粘蛋白，可能在皮肤和肠道中的滞留中发挥作用。因此，CD103介导的耗竭是重置组织驻留记忆的潜在方法（图3a）。在胰岛同种异体移植排斥的小鼠模型中， CD103 抗体耦合的saporin 或McMMAF 毒素（ADC）导致 T RM 细胞耗竭和胰岛同种异体移植物存活。这些方法的局限性是可能缺乏选择性，因为这些细胞表面标记物也是其他细胞类型表达的。 图 3a：重置 T 细胞记忆和恢复体内平衡的方法。 2.4.2. 抑制记忆 T 细胞分化和维持 记忆 T 细胞表达 IL-7Rα 和 IL-15Rα，并依赖 IL-7 和 IL-15 信号传导来维持和存活。在 1 型糖尿病 (T1D) 患者中，抗 IL-7Rα 阻断抗体减少了 TRM 细胞，并在较小程度上减少了幼稚 T 细胞计数，但相对不影响 Treg 细胞，与其低 IL-7Rα 表达一致。尽管这种方法很有趣并且可能会导致 T 细胞记忆重置，但 IL-7 信号传导在淋巴细胞发育和稳态中发挥着重要作用，并且广泛阻断该途径可能会导致严重的免疫抑制。 一种相关的方法是 IL-15Rα 阻断，因为 IL-15 对于 T RM 细胞分化是必需的，并且可能由角质形成细胞和其他细胞反式呈递以维持 T RM 细胞。在白癜风小鼠模型中，IL-15 信号传导抑制会减少 T RM 细胞，并导致持久的皮肤重新色素沉着。此外，缺乏 IL-15 的小鼠的幼稚 T 细胞数量有所减少，但并未消除，而缺乏 IL-7 的动物则存在严重的免疫缺陷。因此，对于某些记忆T细胞群来说，阻断IL-15反式呈递可能是比阻断IL-7更具选择性的方法（图3a）。这种方法需要注意的是，IL-15 与人体组织中 T RM 细胞维持的相关性尚未得到证实，至少一项针对乳糜泻患者的抗 IL-15 疗法的临床研究未能实现主要目标。白癜风 IL-15 阻断抗体的临床研究正在进行。 记忆 T 细胞群表达独特的转录程序以进行分化和维持。例如，TRM 细胞依赖转录因子 Hobit 和 BLIMP1 进行发育和组织保留。因此，利用蛋白水解靶向嵌合体或其他工具选择性抑制或降解保留因子可能会导致组织免疫记忆的重置（图3a）。然而，即使这种方法也可能导致多种细胞类型的减少，因为其他组织归巢的先天细胞也可能使用这些转录和迁移网络。因此，需要对选择性细胞表面标记和转录程序有更全面的了解，以开发针对记忆 T 细胞群的更具选择性的消除方法。2.4  靶向抗原特异性 T 细胞 尽管根据之前描述的方法，T 细胞记忆重置似乎是可行的，但未经选择和完全的 T 细胞记忆耗竭可能会导致感染或恶性肿瘤的风险增加。例如，在IL-7Rα阻断抗体的临床研究中观察到Epstein-Barr病毒重新激活的病例（包括有症状的活动性感染）。此外，较高剂量的抗 IL-7Rα 阻断抗体降低了对破伤风类毒素疫苗的回忆反应，凸显了对先前遇到的病原体和疫苗接种的免疫力丧失的可能性。因此，需要更多选择性地耗尽或调节自身反应性记忆T细胞。 乍一看，抗原特异性 T 细胞的耗竭似乎是可能的，就像前面描述的抗原特异性 B 细胞耗竭一样。然而，T细胞抗原识别的模式对这种方法提出了挑战。B 细胞受体直接识别抗原，而 T 细胞则识别其他细胞表达的主要组织相容性复合体 (MHC) 中呈递的肽抗原。CD4 + 辅助 T 细胞识别肽 MHC (pMHC) II 类复合物，而 CD8 + 细胞毒性 T 细胞识别 pMHC I 类复合物。MHC也是多基因和高度多态性的，不同的抗原表位在不同的个体中可能具有免疫优势。MHC 等位基因多样性和 pMHC 复杂性使得生产选择性消除自身抗原特异性 T 细胞的试剂变得更加困难，因为可能需要多个 pMHC 来识别和清除所有抗原特异性 T 细胞，并且这些 pMHC 库可能需要在不同的环境中有所不同。 在递送毒素的有效负载(ADC)或在 CAR T 细胞上表达的 pMHC 的鉴定和生产方面已经取得了进展，这尽管具有挑战性，但抗原特异性 T 细胞耗竭在临床环境中是可行的（图 3b）。一种可能更可行的方法可能是消耗富含自身反应细胞的特定 T 细胞亚群。例如，TRBV9+ T 细胞的耗竭（其亚群在强直性脊柱炎患者中扩增）已在案例研究中与临床反应相关，目前正在进行临床研究。与 B 细胞记忆重置一样，实现长期且安全的 T 细胞记忆重置的最佳方法仍有待阐明。 图 3b：重置 T 细胞记忆和恢复体内平衡的方法。 2.5  促进外周耐受性 自我耐受的显著特征在 T 细胞发育和成熟的各个阶段受到控制。中枢耐受(central tolerance)是指潜在自身反应性 T 细胞在胸腺中发育和成熟时的阴性选择（缺失）。这个过程并不是万无一失的，识别自身抗原的 T 细胞可以而且确实迁移到外周。既然即使是单个 T 细胞在遇到抗原时也能被激活并迅速扩增，为什么自身免疫没有更常见呢？除了中枢调节外，多个检查点和控制（T 细胞内在和 T 细胞外在机制）可以抑制外周自身反应性 T 细胞的命运。只有当中枢耐受性和外周耐受性都失败时，才会发生自身免疫。尽管关于这些检查点还有很多需要了解的地方，但新兴的生物学表明重置外周耐受性是潜在干预领域。 从胸腺中产生的 T 细胞最初的表型是幼稚的。似乎降低自身反应潜力的一种机制是保持静息状态，这是一种在没有炎症信号的情况下遇到抗原（包括自身抗原）时限制激活和扩张的过程。最近公认的幼稚 T 细胞静止的驱动因素是含有 V 型免疫球蛋白结构域的 T 细胞激活抑制因子 (VISTA)，其激动作用导致 T 细胞缺失和耐受。这些结果表明，VISTA 或其他静止调节剂的调节可能是维持或重建外周耐受性的有希望的干预点。 T 细胞受体 (TCR) 介导的激活后，额外的检查点控制 T 细胞的命运。例如，如果初始 TCR 刺激发生在没有共刺激信号的情况下，幼稚 T 细胞可能会变得无功能。临床上已经开发的一个关键共刺激途径是 CD28 途径。抗原呈递细胞 (APC) 将 MHC 背景下的肽呈递给 T 细胞表面的 TCR，然后激活的 APC 同时通过 CD80 和 CD86 提供共刺激，CD80 和 CD86 与 T 细胞上表达的 CD28 结合。鉴于 CTLA4 对共刺激配体的亲和力较高，开发了 CTLA4-免疫球蛋白融合蛋白来防止 T 细胞激活并促进无反应性。两种 CTLA4-免疫球蛋白生物制剂已投入临床使用：阿巴西普 (abatacept)，被批准用于类风湿关节炎、银屑病关节炎和多关节型幼年特发性关节炎；和belatacept，被批准用于预防肾移植排斥。虽然共刺激阻断的主要机制是防止 T 细胞活化和扩增，但无反应性诱导可能也发挥了作用。此外，CD28 阻断还被用来促进离体供体 T 细胞的无反应性，以降低无关供体骨髓移植后发生移植物抗宿主病 (GVHD) 的风险。对有类风湿性关节炎风险的个体（瓜氨酸肽抗原（ACPA）抗体呈阳性，磁共振成像显示有炎症证据，但没有明显的关节炎）短期使用abatacept试验的新数据表明，类风湿性关节炎的发展可能通过共刺激阻断和无反应性诱导来减少或至少延迟，从而表明重置免疫系统以实现长期缓解的潜力。 如果外周 T 细胞成功激活并扩增，耗竭和克隆删除等机制可能会进一步限制反应。T 细胞耗竭是一种与持续抗原暴露相关的功能障碍状态，首先在慢性病毒感染中观察到，但在免疫肿瘤学背景下最好理解，检查点阻断可逆转 T 细胞功能障碍并增强抗肿瘤作用免疫。多种证据表明 T 细胞耗竭是限制自身免疫的一条活跃途径。免疫检查点治疗与免疫不良事件有关，例如白癜风、皮炎和结肠炎。CD8 + T 细胞耗竭特征还与自身免疫性疾病（如 SLE、抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎和 IBD）的良好预后（例如较少发作）相关。在 T1D 患者中，与没有此特征的患者相比，胰岛特异性 T 细胞中 T 细胞耗竭的证据具有进展较慢的表型。此外，CD3 抗体 teplizumab 可有效预防或延缓高危患者的 T1D 发展，并在具有临床反应的患者中诱导 T 细胞耗竭样表型。这些观察结果表明，检查点激动剂（至少部分通过诱导衰竭表型）可能有助于重置外周耐受性。事实上，一些通常与 T 细胞耗竭相关的 T 细胞免疫检查点激动剂，例如 PD1、BTLA 以及LAG3，目前正处于临床前或临床开发阶段，并取得了令人鼓舞的结果处于早期研究。 在胸腺分化过程中，髓质胸腺上皮细胞表达外周组织抗原，导致高反应性 T 细胞受体的克隆清除（阴性选择导致中枢耐受），自身免疫调节因子是负责这种表达的转录因子。克隆清除在外周也可能很重要；例如，树突状细胞可能通过 Fas 和 Fas 配体 (FasL) 相互作用促进效应 T 细胞凋亡。事实上，耐受性树突状细胞——可能是固有耐受性的（称为天然耐受性树突状细胞）或由特定环境（例如在没有炎症的情况下暴露于凋亡碎片）诱导的——可能采用各种机制来增强外周耐受（图3c）。如前所述，耐受性树突状细胞（和其他耐受性 APC）可能会消耗 T 细胞，但也会促进 T 细胞无反应性，并通过检查点激动剂和抗炎细胞因子（如 IL-10）的表达主动诱导衰竭或抑制。此外，耐受性APC可介导效应T细胞向外周Treg 细胞的转化，进一步增强抗原特异性耐受。例如，肠道淋巴结中的 RORγt + 细胞群最近被鉴定并描述为耐受性 APC，可促进外周 Treg 细胞的分化和扩增，在耐受性中发挥重要作用。尽管 Treg 细胞显然在外周耐受中发挥作用，但在序贯免疫治疗方法的第 3 步中更全面地讨论了它们的治疗潜力。 图 3c：重置 T 细胞记忆和恢复体内平衡的方法。 致耐受性树突状细胞用于记忆耐受性的多种机制已被用于治疗目的，例如 CTLA4-免疫球蛋白和检查点激动剂。随着对致耐受性 APC 的了解越来越深入，对树突状细胞或其他 APC 进行操作和重编程以促进耐受性成为可能。在 EAE 小鼠模型中，使用含有髓鞘少突胶质细胞糖蛋白 (MOG) mRNA 的纳米颗粒的非炎症疫苗导致脾树突状细胞表达 MOG 抗原，从而引发耐受性，具体表现为临床症状改善、抗原特异性效应 T 细胞减少、剩余抗原特异性 T 细胞中耗竭标志物的增加、与 EAE 相关的效应 T 细胞反应的抑制。已经开发出几种以耐受性方式递送肽的方法，并在临床前模型中实现了概念验证，其中一些已进入临床测试。2.6  通过操纵自身抗原实现耐受 T 细胞记忆和 B 细胞记忆维持自身免疫反应的长期性。这些记忆群体依赖于持续暴露于自身抗原来激活和分化。那么是否有可能通过减少抗原负荷来规避这种慢性激活和记忆形成？在类风湿性关节炎中，患者会产生针对翻译后修饰蛋白（尤其是瓜氨酸蛋白）的自身抗体，并且 ACPA 的出现可能先于明显的炎症性关节炎的发作。翻译后瓜氨酸化由肽基精氨酸脱亚胺酶 (PAD) 家族介导，其中 PAD2 和 PAD4 主要参与类风湿性关节炎的发病机制，包括遗传、细胞和翻译证据。此外，一些糜烂性类风湿性关节炎患者会产生激活性抗 PAD4 抗体。类风湿性关节炎前期或早期类风湿性关节炎中瓜氨酸新抗原的减少可以限制自身反应性T细胞和B细胞记忆以及翻译后修饰蛋白抗体的形成，并延迟或预防类风湿性关节炎。事实上，PAD 抑制在类风湿性关节炎小鼠模型中显示出功效。这种调节抗原的方法是否适用于其他自身免疫性疾病尚不清楚，但对翻译后修饰的新抗原具有特异性的 T 细胞反应性或自身抗体已在 SLE、T1D 和其他自身免疫性疾病中得到描述。 抗双链 DNA 抗体和 DNA 降解能力受损是 SLE 患者的特征。事实上，一些 DNAse 的缺陷，如 DNAse1、DNAse1L3、DNase II 和 TREX1，已与单基因狼疮相关，并且 DNAse1L3 的自身抗体和含有游离 DNA (cfDNA) 的微粒负载与一些散发性 SLE 患者的疾病活动度相关。cfDNA 的来源之一是由活化的中性粒细胞排出的解压缩染色质的中性粒细胞胞外陷阱 (NET)。NET 形成失调 (NETosis) 与多种自身免疫性疾病有关，包括 SLE。因此，减少 cfDNA 可能是限制自身抗原负荷的有效方法。值得注意的是，NETosis 是通过 PAD4 酶对组蛋白进行瓜氨酸化来调节的，这表明 PAD 抑制可能通过减少新抗原以及减少 NETosis 和 cfDNA 来减少抗原负荷。   03   第三步：体内平衡和组织修复 序贯免疫治疗方法的第三步也是最后一步是促进和维持体内平衡和组织修复。这是实现持久反应的重要一步，因为患有自身免疫性疾病的患者可能会增加易患自身免疫性疾病的危险因素。一旦活动性疾病得到控制并且免疫记忆被重置，是否有可能防止新的自身反应细胞的出现？3.1  靶向调节性 Treg 细胞 Treg 细胞是免疫耐受和体内平衡的关键驱动因素，T reg 细胞表达的 FOXP3 基因突变的患者会出现免疫失调、多内分泌病、肠病、X连锁（IPEX ) 综合征。此外，T reg 细胞减少和/或功能障碍对自身免疫病理生理学的影响是一个活跃的研究领域。在小鼠模型中，过继性 T reg 细胞转移可预防自身免疫和移植排斥，表明 T reg 细胞操作可用于治疗。事实上，体外 T reg 细胞扩增和转移已经在 GVHD 预防的多项临床研究中进行了测试，并取得了一些令人鼓舞的结果。 尽管 T reg 细胞功能可能符合序贯免疫治疗范例的步骤 1 和 2，但我们相信 Treg 细胞的扩增和激活将通过产生耐受性来促进长期免疫稳态，因此，它是第 3 步中的关键支柱。尽管 T reg 细胞调节的最佳干预措施仍有待确定，但临床上正在研究以下几种方法。3.1.1.  IL-2R激动剂 IL-2 是所有 T 细胞的关键生长因子，并且是已批准的黑色素瘤和肾细胞癌治疗方法。高剂量时，IL-2 可以扩增常规 T 细胞并产生抗肿瘤反应。Treg 细胞比传统 T 细胞表达更高水平的 IL-2Rα 亚基，因此在较低的 IL-2 浓度下被激活和扩增。这一观察结果得出了这样的假设：低剂量的 IL-2 可用于使 T 细胞向 T reg 细胞的扩增。在小型早期临床研究中，低剂量 IL-2 可以扩增 Treg 细胞，并在多种自身免疫性疾病（例如 GVHD 和 SLE ）中显示出临床疗效。 尽管令人兴奋，但这种低剂量 IL-2 方法受到细胞因子短半衰期的限制。正在开发基于 IL-2 的修饰剂，其具有改进的药代动力学和易于给药以及对 T reg 细胞的更高的选择性。其中几种方法改变了药物对 IL-2R 亚基的亲和力，以进一步增强 T reg 细胞中的 IL-2R 激动作用，包括半衰期延长和 IL-2Rβ 结合减少的聚乙二醇化 IL-2 分子以及与 Fc 或其他载体融合的 IL-2 突变蛋白，可减少与 IL-2Rβ 的结合，同时延长半衰期。这些方法目前正在接受临床评估。IL-2R 结合修饰的另一种选择是通过优化药代动力学来提高 T reg 细胞 IL-2R 激动选择性。一种长寿命的 IL-2-CD25 融合无活性二聚体蛋白被证明可以缓慢解离成活性单体，并导致选择性 T reg 细胞扩增，并在自身免疫动物模型（包括 SLE）中发挥功效，该药物也正在进行临床测试。 尽管这些新型偏向性 IL-2R 激动剂在改善 T reg 细胞选择性方面令人鼓舞，但在野生型 IL-2 和修饰型 IL-2 中均观察到嗜酸性粒细胞增加的证据（可能通过 ILC2 间接实现） -介导的 IL-5 产生）。迄今为止所见的嗜酸性粒细胞增加似乎并未限制。除了 ILC2 之外，自然杀伤细胞的子集（CD56 bright 自然杀伤细胞）也会被低剂量 IL-2 激活，这也被描述用于一些偏向 IL-2R 的方法。未来的研究将确定当前的 IL-2R 激动剂是否具有足够的选择性，或者是否可以开发新的、更具选择性的 IL-2R 介导的方法。 尽管低剂量 IL-2 的早期数据令人鼓舞，但最近对该方法的热情有所下降，因为多项临床研究未能显示对多种适应症的益处。尽管 T reg 细胞扩增强劲，但临床疗效却乏善可陈，一个假设是，即使有偏向的 IL-2R 信号激动剂也可能激活除 T reg 细胞之外的炎症细胞亚群。或者，T reg 细胞激活可能不足以控制炎症，但只有在炎症损伤减弱后才可能促进体内平衡和组织愈合。在这种情况下，我们预测，正如我们的序贯免疫治疗方法所表明的那样，作为序贯治疗的一部分控制炎症后，T reg 细胞扩增将有效预防复发。3.1.2.   T reg 细胞的替代靶标 其他 T reg 细胞靶标也在研究中，例如 TNF 受体 2 (TNFR2) 激动作用。TNF 通过与两种不同的受体 TNFR1 和 TNFR2 结合来介导其多效性功能。TNFR1 主要介导跨多种细胞类型的 TNF 信号传导的促炎作用，而 TNFR2 与免疫调节活性相关，并且具有更严格的表达模式，包括在 T reg 细胞中的表达。TNFR2 选择性激动可促进 GVHD 和实验性关节炎模型中的 Treg 细胞扩增。此外，TNFR2 激动型抗体在体外扩增了人类 Treg 细胞群。 尽管这些数据令人鼓舞，但 TNFR2 在多种细胞类型中表达，包括效应 T 细胞和骨髓细胞，跨细胞类型的选择性刺激的效果仍有待了解。T reg 细胞表达的其他受体已成为目标，例如 ST2，一种警报素细胞因子 IL-33 的受体，可促进组织中 T reg 细胞的增殖。肿瘤浸润的Treg细胞中ST2表达增加，表明 ST2 + T reg 细胞具有有效的抑制作用。3.2  Treg 细胞疗法 初步证据表明，离体扩增的多克隆 Treg 细胞过继转移对于自身免疫适应症具有治疗潜力。尽管这些结果令人鼓舞，至少在该方法的可行性、安全性和耐受性方面，但疗效仍有待在大型、对照良好的研究中进行评估。同时，动物模型还证明，与多克隆 Treg 群体相比，抗原特异性 T reg 细胞控制自身免疫的能力，部分原因是特异性归巢到相关受影响组织。这些临床前数据激发了人们对开发抗原特异性 Treg 疗法的兴趣。尽管令人兴奋，但这种方法受到循环中这些细胞的稀有性的限制，这需要复杂的分离和扩增方法。 或者，已经开发了抗原特异性工程化 T reg 细胞以促进生产和利用（图 3d）。一种方法是生成 CAR Treg 细胞，例如识别 HLA-A2 的细胞，用于预防 HLA-A2+ 器官移植排斥。Treg 细胞也可以用具有已知特异性的 TCR 或对疾病相关 pMHC 具有特异性的 CAR 来生成，例如用于治疗多发性硬化症或 T1D。工程化 Treg 细胞技术的一个关键问题是 Treg 细胞表型的耐久性和稳定性。为了解决这些问题，如通过强制 FOXP3 表达和通过可调节的细胞因子受体表达来支持细胞因子。 图 3d：重置 T 细胞记忆和恢复体内平衡的方法。 3.3  附加机制 在皮肤和肠道等上皮组织中，损伤后屏障破坏或无法修复可能会引发炎症和耐受性破坏。如丝聚蛋白基因；这种表皮蛋白突变的个体不仅患特应性皮炎的风险增加，而且患哮喘、食物和其他环境过敏的风险也增加。同样，SPINK5（在角质形成细胞中编码丝氨酸蛋白酶抑制剂 LEKTI）具有功能丧失突变的个体会表现出异常的皮肤屏障，导致 Netherton 综合征。在 IBD 患者中，确定了与上皮修复相关的肠道潜在缺陷，例如 PTGER4、ERRFI1 和 HNF4A 风险等位基因，它们可能通过丧失对管腔内容物的耐受性来发挥作用。这些位于上皮缺陷下游的复杂特征表明屏障生物学在自身免疫和炎症性疾病的病理生理学中的重要作用。一旦炎症得到控制并重置自身免疫，维持体内平衡可能需要恢复和保存屏障；因此，上皮生物学可能已经成熟，可以识别促进上皮完整性的新靶点。 除了上皮-免疫相互作用之外，过度活化的基质细胞（例如成纤维细胞）是免疫介导的炎症性疾病的基本特征。纤维化已被确定为 IBD 的并发症，特别是克罗恩病，纤维化可导致狭窄，可能需要手术干预。间充质细胞，尤其是肌成纤维细胞，在促进炎症和纤维化方面发挥致病作用。针对自身免疫性疾病纤维化的疗法，例如通过 ALK5 抑制调节转化生长因子-β (TGFβ) 途径，目前正在进行临床研究。 几种炎症性疾病的发病机制也可能与胞吞作用（吞噬细胞清除凋亡细胞）的缺陷有关，表明该过程可能是一个治疗靶点。胞吞作用对于体内平衡过程中的组织修复、炎症消退和免疫平衡调节非常重要，其缺陷会导致凋亡细胞积聚，随后导致坏死、细胞溶解和引发组织损伤的细胞内成分的产生。cAMP 和DEL1已被证明可以刺激巨噬细胞胞吞作用，数据还表明 DEL1 在炎症环境中促进体内平衡功能。Treg 细胞还可以通过分泌 IL-13 并随后刺激巨噬细胞中 IL-10 的产生来诱导巨噬细胞胞吞作用。 除了凋亡细胞清除的缺陷外，坏死性凋亡（由 TNF 引发的一种非凋亡和促炎性细胞死亡形式）还通过诱导不受控制的炎症反应与疾病慢性化和组织损伤有关。然而，通过抑制 RIPK1 来阻断坏死性凋亡在类风湿性关节炎和银屑病的临床试验中取得了不同程度的成功，这表明坏死性凋亡作为炎症靶点仍需要进一步探索。 最后，神经系统与免疫系统的相互作用参与自身免疫性疾病和神经炎症性疾病。新的证据表明，神经免疫相互作用（即先天性和适应性免疫系统与神经元之间的相互作用）对于有效免疫、组织稳态和组织修复至关重要。这些神经免疫相互作用的一个关键例子是特应性皮炎的瘙痒放大和慢性化，这也可能有助于解释临床环境中 IL-4Rα 和下游信号传导抑制所带来的瘙痒的快速缓解。另一个例子是心理压力和 IBD 症状之间有充分记录的联系，这似乎是由肠神经系统介导的。然而，这些神经免疫相互作用可以促进或抑制免疫力，具体取决于组织微环境和免疫反应介质。例如，在肠道中，源自肠神经元的血管活性肠多肽会刺激 IL-22 的产生，IL-22 会影响上皮细胞等非淋巴细胞，对于维持肠道屏障的稳态至关重要。   结论   我们相信，在治疗自身免疫性和炎症性疾病方面实现长期缓解和治愈的可能性是指日可待的。这一雄心勃勃的目标得到了针对 SLE 等疾病的 CD19 靶向 CAR T 细胞疗法的有希望的新兴临床数据的支持，抗 IL-23 和抗 TNF 疗法等药物的合理组合正在突破 IBD 治疗的疗效上限、以及基于精准的方法的出现，例如针对 COPD 和 2 型炎症患者的抗 IL-4Rα 疗法。 这里提出的序贯免疫治疗框架正在指导我们的药物发现组合。该方法还基于人类生物学因果关系的靶标识别，并通过将模式与机制相匹配的新技术来促进，使我们能够解决以前无法针对的疾病驱动因素。结合特定临床或分子患者亚群的识别以及通过转化生物标志物、临床试验和监管进展建立临床概念证明的途径，序贯免疫疗法有望改变免疫性疾病的治疗方法。 参考文献:/10.1038/s41573-024-00959-8   近期活动推荐   【现场参会】 报名通道；审核制 ▼ 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？