SGLT1 x DPP-4 x SGLT2

糖尿病是遗传因素和环境因素长期共同作用所导致的慢性、全身性及代谢性疾病，分为1型糖尿病和2型糖尿病两种。1型糖尿病一般认为是胰岛素的绝对缺乏，其治疗仅能通过注射胰岛素来实现；2型糖尿病是由胰岛素泌不足及利用障碍导致导致的，患者可以通过改变生活方式和药物治疗来控制血糖。         2型糖尿病占比所有糖尿病90%以上[1]，可能在患者身体不出现明显症状的情况下悄然发展，如果没有及时发现和治疗，糖尿病可能会导致严重的并发症。据统计，全球糖尿病的患病率为6.1％，是导致死亡的主要原因之一。        临床上将糖尿病治疗药物分为促胰岛素分泌剂、双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂、胰岛素、GLP-1受体激动剂等八大类。据Phama ONE药物综合数据库统计，2022年，糖尿病治疗药物在中国销售额超900亿人民币，其中销售额最高的为哌拉西林+他唑巴坦复方，其次为二甲双胍。目前，国内对糖尿病治疗药物的研发共涉及127个靶点。 数据来源于Phama ONE药物综合数据库       据Phama ONE药物综合数据库统计，今年上半年期间，共有41种糖尿病治疗药物上市，以化药为主，还包括2种生物药和3种中药，按照靶点来区分，获批药物中SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂占据多数，其次为GLP-1受体激动剂和其它靶点。 数据来源于Phama ONE药物综合数据库 SGLT-2抑制剂       钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-dependent glucose transporters 2 inhibitor，SGLT-2)是一种新型口服降糖药物，目前在国内上市的SGLT-2抑制剂包括达格列净、恩格列净、卡格列净和艾托格列净。        列净类药物不同于传统的降糖药，不会引起低血糖风险，还具有减重、降压、降尿酸的效果[2]，能够减少蛋白尿排泄，并可显著降低心血管不良事件和终末期肾脏疾病的发生，另外对于轻中度肝功能受损的糖友无需调整剂量。 SGLT-2抑制剂作用机制        SGLT属于人溶质载体蛋白家族，在肾脏、小肠、心脏及脑中均有广泛分布，负责氨基酸、维生素及脂肪酸等营养物质的运输。SGLT共5种类型，分别编码为SGLT-1 ～ SGLT-5，其中最重要的是SGLT-1和SGLT-2[3]。       SGLT-2会特异性分布于肾脏近端小管S1-S2段，负责约90%的葡萄糖重吸收。SGLT2-I 可通过减少葡萄糖在肾脏的重吸收使其从尿中直接排出，从而降低血糖[2]。SGLT-2作用机制独特，不依赖于胰腺β细胞的功能，也与胰岛素抵抗的程度无关，能够达到减重、降压、降尿酸等多重效果。 SGLT-2抑制剂的不良反应        SGLT-2抑制剂增加泌尿生殖系统感染的风险，以轻至中度感染为主，常规抗感染治疗有效；女性较男性更容易发生。        SGLT-2抑制剂单药治疗时不增加低血糖风险，但与磺脲类或胰岛素联用时低血糖的风险增加。        SGLT-2抑制剂具有渗透性利尿作用，可导致血容量不足的相关不良反应（如症状性低血压、头晕、脱水、脑梗死风险增加）。        糖尿病酮症酸中毒是SGLT-2抑制剂罕见但严重的不良反应。SGLT-2抑制剂可能会引起皮肤不良反应。 DPP-4抑制剂        DPP-4作用独特,是近期受到广泛重视的新型降糖药，目前已问世的DPP-4抑制剂有几十种，目前在国内上市的DPP-4抑制剂有西格列汀(sitaglptin)、沙格列汀(saxagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、利格列汀(linagliptin)和阿格列汀(alogliptin)[4]。 DPP-4抑制剂作用机制        肠促胰岛素效应指的是口服葡萄糖剌激胰岛素分泌的作用强于静脉注射葡萄糖的现象，该现象的存在是由于口服进入肠道的葡萄糖可刺激肠粘膜产生肠促胰岛素。目前已发现的肠促胰岛素有两种：胰升糖素样肽-1(GLP-1）和葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP）,二者皆可增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌。        DPP-4能够降解GLP-1和GIP并使其失活，DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4，可使内源性活性GLP-1水平升高2~3倍，从而增强肠促胰岛素效应。 DPP-4抑制剂的不良反应        DPP-4抑制剂常见不良反应有鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染等，其他一些很少见的不良反应有血管神经性水肿，超敏反应、肝酶升高、腹泻、咳嗽、淋巴细胞绝对计数降低等。 GLP-1受体激动剂        胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是新型降糖药物之一，其代表药物为诺和诺德的利拉鲁肽、司美格鲁肽以及礼来的替尔泊肽。值得一提的是，今年4月，诺和诺德司美格鲁肽片获批，成为国内首个获批上市的口服GLP-1药物。5月21日，礼来的替尔泊肽注射液在华上市申请已获得批准，用于治疗成人2型糖尿病患者血糖控制。 GLP-1RA作用机制        GLP-1是由小肠上皮细胞中的L细胞在摄食和神经内分泌刺激下分泌的一种肠促胰素，它所刺激的胰岛素分泌量约占全部胰岛素分泌量的50 ~ 70%。自身分泌的GLP-1半衰期很短，GLP-1RA通过模拟天然GLP-1激活GLP-1受体而发挥作用，且不易被二肽基肽酶-4(DPP4)快速降解，延长了半衰期，增加了活性 GLP-1 在体内的浓度，能很好地满足临床需要[5]。        GLP-1抑制剂主要是通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素来降低血糖，同时，也可以延缓胃排空，降低食欲。 GLP-1RA不良反应       最常见的副作用为胃肠道反应，主要表现为食欲下降、恶心呕吐、腹泻腹痛等，多为轻、中度。 单独使用一般不会导致低血糖，但若与其他降糖药物联用，应注意低血糖。 胰腺炎、皮疹等其他罕见的不良反应。 结语       糖尿病常合并多种并发症，且有较高的致残致死率，严重影响生活质量并威胁患者生命，现存的治疗药物种类繁多，且作用机制各不相同。患者用药时需到医院进行规范诊治和病情评估后，由医生制定一套适合的降糖方案。 参考文献： [1]李欣,李洪锦,孙晓颖,等.银屑病合并糖代谢紊乱中医病机解析[J].世界临床药物,2019,40(11):747-751. [2]郑刚.钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对心血管保护作用机制研究进展[J].世界临床药物,2019,40(2):73-78. [3]李诗琪,.范瑛,汪年松.钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗糖尿病肾病的研究进展[J].世界临床药物,2020,41(2):753-757. [4]徐舒雨,陆灏.二肽基肽酶-4抑制剂的临床应用[J].世界临床药物,2016,37(12):807-813 [5]郑刚.胰高血糖素样肽-1受体激动剂对心血管保护作用的临床新证据[J].世界临床药物,2019,40(2):84-88 END 如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

胰岛素市场风云再起。近日，胰岛素国采接续结果公布，甘李药业全部中标的6个竞标产品均为涨价产品，成为本次集采的最大赢家，股价因此一度涨停。此外，甘李药业2023年归母净利润扭亏为盈，达3.4亿元，2024年一季度实现归母净利润9600.4万元，同比增长95.04%。胰岛素另一龙头通化东宝2023年业绩亦实现反转。继糖尿病领域后，国内两大胰岛素巨头将如何续写“新故事”？01胰岛素集采风向转变往年集采降价成风潮，但今年不一样。从上海阳光医药采购网在4月23日公示的全国药品集中采购（胰岛素专项接续）拟中选结果看，整体呈现出不一样的面貌。本次胰岛素专项接续共有13家企业携53个产品参与，最终有49个产品中选，中选率达到92%，整体看集采力度相对温和，价格相较首轮集采降幅为3.8%。但如果具体看各企业的中标价，则呈现“有升、有降”的情况。这跟以往集采后价格只会持续下降的情形有很大不同。之所以有此变化，一是因为首轮集采已挤出虚高空间、形成较为合理的价格，二是为了平衡采购量和价格，各企业选择了不同的打法。例如，甘李药业、礼来在首次集采中采取了“激进”的报价策略，因而在本次接续采购中将报价“上调”；反过来，在此前采取“保守”报价策略的通化东宝、联邦制药，此次则选择将报价“下调”。从中选情况看，甘李药业申报续约的6个竞标产品均全线涨价且全部中标，由此引发股价涨停；通化东宝的6个竞标产品也全部中标，其中5个产品的中标价相较上次集采均有所降低。图片来源：国金证券研报中选结果显示，国产企业多中标A类，外资企业大多中标B类或C类，反映出不同的策略：国产企业倾向“以价换量”，而销售能力强的外资企业则重售后服务以保市场。另外，根据集采续约规则，A类中选企业既可获得基础量占相应产品首年采购需求量的80%-100%，还可获得B类、C类企业调出的待分配量，再加上此次国产企业的报量同比大幅增长、外资企业报量出现下滑，国产替代进程将大幅加速。此外，在本次接续采购中，二代胰岛素报量下降、三代胰岛素报量提升，意味着将加速产品升级换代。据统计，本轮胰岛素接续采购报量共约2.41亿支，市场规模达到约115亿元。其中，三代胰岛素报量占比显著提升，从首次国采的58%增至70%，接近欧洲国家用药结构，表明国内胰岛素用药水平在升级。02胰岛素龙头「逆风翻盘」随着国产替代进程加速，甘李药业和通化东宝两大胰岛素龙头打赢了集采“逆风局”。其中，2023年甘李药业成功实现扭亏为盈，归母净利润达到3.4亿元，营业收入同比增长52.31%至26.08亿元。这主要得益于“以价换量”的打法奏效，使得公司产品销量较集采前实现翻倍增长，国内胰岛素制剂产品销量同期增长66.36%，其中基础（长效）胰岛素同比增长32.47%，餐时（速效）和预混胰岛素同比增长112.38%。图片来源：国信证券研报采取稳健经营策略的通化东宝，同样实现业绩的增长和市场份额的提升。2023年，通化东宝实现总营收30.75亿元，同比增长10.69%，扣非归母净利润为11.68亿元，同比增长38.88%。按季度看，2023Q2、2023Q3、2023Q4分别实现归母净利润2.34亿元、2.75亿元、4.08亿元，同比增长-33.30%、25.04%、127.61%。这得益于公司实现胰岛素各系列产品销量达到8322.12万支，同比增长12.84%，而且各系列产品实现全面增长，其中人胰岛素销量保持稳定增长，市场份额超过40%，稳居行业第一；胰岛素类似物延续高速增长态势，实现销量超60%增长，显示出强大的增长韧性。针对胰岛素产品，国产企业还做了深度的布局，其中进行产品迭代升级、研发第四代胰岛素和开拓海外市场是主要亮点。为了巩固国产胰岛素龙头地位，通化东宝布局了多条管线，其中赖脯胰岛素25R和超速效赖脯胰岛素（THDB0206）均已处于Ⅲ期临床阶段，可溶性甘精赖脯双胰岛素（THDB0207）已完成3项关键Ⅰ期试验、德谷胰岛素及注射液已进入临床阶段、德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（胰岛素类似物GLP-1RA复方制剂）临床试验申请已获受理。甘李药业的胰岛素管线也颇具看点，其中第四代预混双胰岛素复方制剂GZR101注射液已完成两项I期研究、第四代超长效胰岛素周制剂GZR4注射液已处于II期临床阶段。甘李药业主要研发项目情况图片来源：甘李药业2023年财报在海外市场的布局上，甘李药业的胰岛素产品已在20个海外国家获批，在18个国家形成正式销售，助推2023年国际销售收入达到3.27亿元，同比增加131.78%。而且，甘精、赖脯和门冬胰岛素这三款产品在欧美的上市申请已获得FDA和EMA受理。通化东宝也在加速扩张国际化商业版图，不仅与健友股份合作共同将甘精、门冬、赖脯三种胰岛素产品进军美国市场，人胰岛素注射液的上市申请也已获得欧盟受理，而且还携手科兴制药共同将GLP-1产品利拉鲁肽注射液开拓至17个海外新兴市场。03龙头们的“新故事”有趣的是，两家国产胰岛素龙头的发展战略有着类似之处，即在巩固糖尿病龙头地位的基础上，拓展更多疾病领域，而且“新故事”也颇有看点。为巩固在糖尿病治疗领域的领先地位，通化东宝进行了全面布局，除胰岛素产品外，还涵盖了口服降糖药（DPP-4、SGLT-2）、GLP-1RA、长效GLP-1RA、多靶点一类创新药等多类产品，包括3款创新药（SGLT1/SGLT2/DPP4三靶点抑制剂、GLP-1/GIP双受体激动剂注射用THDBH120、THDBH110/THDBH110胶囊）。其中，SGLT1/SGLT2/DPP4三靶点抑制剂处于临床I期阶段；GLP-1/GIP双靶点受体激动剂（注射用THDBH120）针对糖尿病处于临床Ia期；口服小分子GLP-1受体激动剂（THDBH110胶囊）处于临床I期；DPP-4类药物磷酸西格列汀与复方制剂西格列汀二甲双胍已获得注册批件；SGLT-2类药物恩格列净与GLP-1类药物利拉鲁肽注射液已获批上市。与此同时，甘李药业也布局了多款口服降糖药。其中，DPP-4i磷酸西格列汀片已于2022年6月在国内获批上市；口服GLP-1RA产品GZR18片已处于I期临床；SGLT-2抑制剂恩格列净片上市申请已获NMPA受理，预计2025年获批。在热门的GLP-1领域，甘李药业的长效GLP-1RA周制剂产品GZR18注射液针对2型糖尿病已处于临床I期阶段。正如礼来、诺和诺德的“相爱相杀”，两家国产胰岛素龙头在新的糖尿病细分赛道终有一战。甘李药业主要降糖药品布局及器械产品图片来源：2023年财报除糖尿病领域外，这两家龙头公司还在积极开拓发展边界，延伸至更多疾病领域。其中，通化东宝拓宽至更大的代谢内分泌疾病治疗领域，涵盖了肥胖、非酒精性脂肪肝炎（MASH/NASH）、痛风/高尿酸血症等适应症。在减重领域，通化东宝的GLP-1/GIP双靶点受体激动剂（注射用THDBH120）已处于临床I期阶段；在痛风领域，创新管线URAT1抑制剂THDBH130/THDBH130片已完成Ⅱa期临床，国产首个痛风双靶点抑制剂THDBH150/THDBH151片已完成Ⅰ期临床，化学口服药物依托考昔片是最新一代的选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，报产已获受理。另一边，甘李药业在研的其他管线，涉及真核及原核蛋白质工程、肿瘤和心血管及代谢病等研究领域。其中，在减重领域布局的长效GLP-1RA周制剂产品GZR18注射液，较其他在研的单一适应症或日制剂产品更具竞争优势，目前已处于临床IIb期阶段，并开展了头对头司美格鲁肽的临床试验。在自免领域，甘李药业布局了治疗银屑病的司库奇尤单抗生物类似药GLR1023注射液，现已处于临床I期阶段。2023年，原研药司库奇尤单抗全球销售额达到49.8亿美元。目前，国内尚未有任何一款司库奇尤单抗的仿制药获批上市。04结语随着胰岛素集采风向的转变和市场格局的重塑，国内两大胰岛素龙头甘李药业和通化东宝成功实现了业绩反转。除了在胰岛素领域深度布局、持续创新外，两大龙头还积极拓展新的发展领域，正在展开新的故事，仍值得期待。参考资料：1.各家公司的财报、公告、官微2.国金证券、国信证券研报声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 金银花转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

来源 | 米内网作者 | 可颂DPP-4抑制剂创新药大爆发，海思科、盛世泰科、信立泰相继提交上市申请，首家争夺战再升级。数据显示，2021年中国三大终端6大市场口服降糖药销售额超过300亿元，DPP-4抑制剂销售占比逐年提升，西格列汀销售额突破20亿元。6款已上市DPP-4抑制剂国产首仿争夺战已落幕，DPP-4抑制剂国产创新药也即将实现“零的突破”，石药、苑东、正大天晴……13款1类新药发力。01信立泰入局！DPP-4抑制剂创新药四雄争霸2月10日，信立泰发布公告称，1类新药苯甲酸复格列汀片（信复清）申报上市申请获得国家药监局受理。苯甲酸复格列汀片为DPP-4抑制剂，具有口服吸收迅速，半衰期长，作用持久等特点，目标适应症为2型糖尿病。DPP-4抑制剂通过抑制人体内的二肽基肽酶-4（DPP-4），提高体内胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)的血浆浓度，以葡萄糖浓度依赖方式促进胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素分泌，延缓胃排空，保护胰岛β细胞功能，发挥降糖作用。在过去的半年里，DPP-4抑制剂国产创新药研发喜讯陆续传来。2022年6月23日，信立泰宣布，在研创新药苯甲酸复格列汀片Ⅲ期临床研究已经完成揭盲并取得初步的统计分析结果，具有明显的降糖效果。2022年8月22日，石药集团宣布，1类新药普卢格列汀片（DBPR108片）单药及联合两项Ⅲ期试验结果均显示较好的临床效果，达到预设终点。2022年8月24日，海思科宣布，1类新药HSK7653片已完成两项Ⅲ期临床试验，试验结果均显示较好的临床效果，达到预设终点。随着上述DPP-4抑制剂创新药Ⅲ期临床研究陆续完成，各家药企开始着手准备上市申报工作，首个国产DPP-4抑制剂创新药争夺战进一步加剧。2023年1月29日，海思科的HSK7653片上市申请获得CDE承办受理；2月2日，盛世泰科的磷酸盛格列汀片上市申请获得CDE承办受理；2月10日，信立泰的苯甲酸复格列汀片上市申请获得CDE承办受理。值得一提的是，恒瑞医药的磷酸瑞格列汀片已于2020年9月报产在审。至此，首个国产DPP-4抑制剂创新药争夺战已形成四雄争霸局面。相信不久后，石药集团的普卢格列汀片也将传来上市申报的喜讯。02大涨25%！DPP-4抑制剂强势崛起根据《中国2型糖尿病防治指南》，我国成人糖尿病患病率已升至11.2%，其中90%以上为2型糖尿病。作为口服降糖药主要药物类型之一，DPP-4抑制剂凭借安全性和耐受性良好、对体重没有明显影响、不增加低血糖风险等诸多优势，近年来临床使用量不断增加，在国内外指南中的地位也日益重要。近年来，DPP-4 抑制剂 (不含复方制剂) 中国市场规模呈快速扩容态势。数据显示，2021年中国三大终端6大市场口服降糖药销售规模超过300亿元。其中，DPP-4抑制剂 (不含复方制剂) 销售规模已突破40亿元，同比增长25%，销售占比逐年提升。中国三大终端6大市场DPP-4抑制剂销售情况（单位：万元）目前国内已上市的DPP-4抑制剂有6种，包括西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀和曲格列汀。默沙东的磷酸西格列汀片是全球以及中国首款上市的DPP-4抑制剂，2021年在中国三大终端6大市场销售额已突破20亿元。2019年至2022年，国内药企相继完成了对进口DPP-4抑制剂的首仿药的围猎，随后多款DPP-4抑制剂进入仿制药密集获批期，本土药企的入局进一步推动DPP-4抑制剂市场扩容。6款已上市DPP-4抑制剂首仿药获批企业分别为正大天晴（磷酸西格列汀片）、豪森药业（维格列汀片）、奥赛康（沙格列汀片）、亚宝药业（苯甲酸阿格列汀片）、东阳光药（利格列汀片）、科伦药业（琥珀酸曲格列汀片）。目前西格列汀、维格列汀、阿格列汀等3个品种获批企业已超过10家，其中维格列汀片获批仿制企业高达19家。国内DPP-4抑制剂获批情况目前2款DPP-4抑制剂已被纳入国家集采，帮助糖友用上质优价廉的DPP-4抑制剂。维格列汀片为第三批集采品种，齐鲁制药以第一顺位中选，价格低至0.45元/片（50mg）。沙格列汀片为第五批集采品种，齐鲁制药再次以第一顺位中选，价格低至1.66元/片（5mg）。数据显示，受集采降价影响，2021年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端维格列汀销售额跌破1亿元，同比下滑54.84%；2022H1中国公立医疗机构终端沙格列汀销售额超过2亿元，同比下滑41.84%。0313款1类新药发力石药、苑东、正大天晴紧随而至尽管首个国产DPP-4抑制剂创新药尚未获批上市，但该类药物研发竞争格局已十分激烈。DPP-4抑制剂1类新药（不含复方制剂）研发进展目前，国内主要有13款国产DPP-4抑制剂1类新药（不含复方制剂）在研。其中，恒瑞医药、海思科、盛世泰科、信立泰等4家企业的DPP-4抑制剂已提交上市申请，石药集团的DBPR108片已完成Ⅲ期临床试验，苑东生物的优格列汀片处于Ⅲ期临床阶段。正大天晴的TQ-F3083胶囊、辰欣药业的欣格列汀片、山东百极地长的马来酸博格列汀片处于Ⅱ期临床阶段。此外，华东医药、绿叶制药、正大天晴3款DPP-4抑制剂1类新药处于Ⅰ期临床阶段。13款DPP-4抑制剂创新药中，海思科的HSK7653片为双周制剂，苑东生物的欣格列汀片、山东百极地长的马来酸博格列汀片则为周制剂。不难发现，正大天晴布局了2款DPP-4抑制剂1类新药，分别为TQ-F3083胶囊、TQ05510胶囊，足见公司对该类药物的重视。创新DPP-4抑制剂复方制剂也早已有企业布局。作为磷酸盛格列汀片注册申报企业，盛世泰科还布局了CGT-2201胶囊，该药为DPP4/SGLT2复方制剂。恒瑞医药则布局了瑞格列汀二甲双胍片，且已于今年1月13日提交上市申请。此外，通化东宝还布局了三靶点抑制剂WXSHC071胶囊，该药是全球首个将SGLT1/SGLT2/DPP4此3靶点结合的治疗2型糖尿病产品。群雄逐鹿之下，国产DPP-4抑制剂创新药不久将实现零的突破，你期待哪一家企业摘冠呢？♡左下角分享，右下角赞、在看，为赛柏蓝充电