PD-1 x IL-21

-01-引言1976年，美国科学家Poland与Glover在研究剧毒污染物二噁英（TCDD）时，意外发现了一种能与毒素特异性结合的蛋白——芳香烃受体（AHR）。自此近50年间，AHR因介导环境毒素的致癌、致畸作用而被视为"危险分子"，药物研发领域对其避之不及。 然而，近年研究揭示了AHR的另一面：它不仅参与免疫调控，更是连接肠道菌群代谢、膳食营养与疾病机制的核心枢纽。2016年，首个AHR激活剂Tapinarof获批治疗银屑病，标志着这一靶点从"毒理噩梦"正式逆袭为"免疫治疗新星"。-02-一、AHR的结构AHR是含bHLH-PAS结构域的配体依赖性转录因子。AHR在氨基末端包含一个bHLH结构域，这对DNA结合至关重要，其次是两个PAS结构域，PAS-a和PAS-B，以及羧基末端的一个转录激活结构域（TAD）。bHLH结构域介导AHR与特定DNA基序的结合，以控制靶基因的转录活性；它还促进了与ARNT的二聚化。PAS-A参与AHR-ARNT异二聚体的稳定。PAS-B含有一个配体结合口袋，激动剂通过诱导构象变化来结合和激活AHR，从而暴露核定位信号，促进AHR易位到核中。一旦与DNA结合，AHR的C末端TAD就会与转录调节因子和辅激活因子相互作用，激活靶基因的表达。PAS-A和PAS-B结构域之间的铰链区是灵活的，在配体诱导的构象变化中起着至关重要的作用。-03- 二、AHR的配体和信号通路AHR激动剂包括多种外源性和内源性分子。外源配体主要由二恶英等环境污染物组成，二恶英通常是工业过程和燃烧的产物。内源性配体包括几种代谢副产物和天然化合物，如色氨酸衍生物和微生物代谢物。在激动剂结合后，AHR信号机制可分为经典和非经典信号途径。重要的是，AHR信号模式的多样性使细胞能够对各种刺激做出反应，从而促进对细胞环境的适应。典型的AHR信号通路是由激动剂与细胞质中的AHR-伴侣复合物结合启动的。这种相互作用诱导AHR的构象变化，导致AIP从AHR复合物中解离，并暴露出N端核定位信号。AHR激动剂复合物随后与转运蛋白和输入蛋白-β相互作用，后者介导其核输入。一旦进入细胞核，AHR激动剂复合物就会与ARNT异二聚体化。这种异二聚是AHR转录活性的关键步骤，涉及AHR和ARNT的构象变化。AHR–ARNT复合物与特定的DNA序列结合，这些DNA序列包含一个共有的5′-TNGCGG-3′序列，其中AHR与5′-TGCG相互作用，ARNT与序列的GTG-3′半位点相互作用。在多种AHR靶基因中，有异生物质代谢酶，细胞因子IL-10和IL-21以及参与细胞代谢的酶。非典型AHR信号转导涉及核和/或细胞质途径。在核机制中，AHR激动剂复合物与其他转录因子相互作用并调节其活性。例如，AHR通过直接相互作用和间接机制控制核因子-κB（NF-κB）的活性。此外，AHR促进Krüppel样因子4（KLF4）和KLF6驱动的转录程序的表达，而抑制信号转导子和转录激活子（STAT）信号。-04-三、AHR信号的免疫调控作用AHR通过多层次的调控网络（代谢、转录、表观）平衡免疫激活与抑制，其在维持屏障稳态、调控适应性/固有免疫细胞分化及应答中具有重要作用。AHR在免疫系统中的免疫调节作用机制可归纳为以下方面：一、免疫稳态的维持AHR通过调控树突状细胞（DCs）功能，维持肠道上皮细胞的完整性。AHR激活的DCs通过诱导IL-10和IL-22的表达，促进调节性T细胞（Treg）分化，抑制促炎性T细胞（TH17），从而减轻结肠炎等炎症反应。此外，肠道共生菌代谢色氨酸（Trp）生成AHR配体（如吲哚类化合物），AHR激活后增强肠道抗菌肽表达，维持微生物群稳态。二、免疫细胞分化的调控树突状细胞（DCs）：AHR激活的DCs下调MHC II类分子和共刺激分子（CD80/CD86），减少促炎因子（IL-6、IL-12、TNF），并诱导吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO1/IDO2）生成色氨酸代谢产物，促进Treg分化。 AHR激动剂（如TCDD）诱导DCs分泌TGF-β和IL-27，增强Tr1细胞生成，Tr1细胞是不表达转录因子Foxp3但产生高水平IL-10的调节性T细胞，从而抑制TH17细胞介导的自身免疫反应。T淋巴细胞：AHR信号通过配体特异性（如TCDD与FICZ）调控T细胞分化。例如： TGF-β联合TCDD诱导Foxp3+ Treg分化，抑制自身免疫；FICZ激活AHR驱动TH17分化，加重实验性自身脑脊髓炎（EAE）等疾病。此外，AHR通过色氨酸代谢生成犬尿氨酸（Kyn），抑制STAT1磷酸化，促进SMAD1介导的免疫抑制。先天性淋巴细胞（ILCs）：AHR对肠道ILC3的存活与功能至关重要，通过诱导IL-7R、Bcl-2和Notch表达，促进IL-22分泌，抵抗病原体（如Citrobacter rodentium）。AHR协同RORγt调控ILC3在感染中的抗菌反应。-05-四、靶向AHR的药物开发自身免疫疾病Tapinarof是一种天然鉴定的具有AHR激动剂活性的二苯乙烯化合物，由Dermavant Sciences开发，并于2022年获得FDA批准，用于治疗成人斑块状银屑病。临床前研究证实，tapinarof是一种直接与AHR-ARNT异二聚体结合的AHR激动剂。它诱导角质形成细胞中CYP1A1和皮肤屏障成分角蛋白、聚丝蛋白、外皮蛋白的表达，以及表皮屏障的神经酰胺脂质成分的表达，并抑制T细胞中促炎细胞因子的表达，包括IL-17A和IL-17F。在治疗成人斑块状银屑病的III期试验中，与赋形剂对照组相比，tapinarof局部用药显示出临床意义和统计学上的显著优势。此外，还观察到持续使用的持久效果和缓解效果。在一项长期扩展研究（PSOARING 3）中，41%接受tapinarof治疗的患者实现了疾病的完全清除，并且在停药后能够维持疾病控制，中位时间为4个月。tapinarof抑制了记忆T细胞在体外的产生、活性和持久性，这些效应可能有助于临床研究中观察到的缓解。DMVT-506是一种与tapinarof具有相似药理学特征的AHR激动剂，Dermavant Sciences正在开发用于其他炎症性疾病的药物。除了局部制剂外，DMVT-506还被开发为IBD的口服缓释剂型，以及哮喘和慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病的干粉吸入剂。Azora Therapeutics正在开发天然AHR激动剂靛玉红的局部和口服制剂，用于治疗过敏性皮炎，Galileo Biosystems正在开发治疗性AHR调节剂，用于治疗炎症和自身免疫性疾病。礼来公司最近为AHR激动剂颁发了两项专利，表明其对炎症领域的积极兴趣。癌症此外，AHR拮抗剂正在癌症患者中进行临床评估。BAY2416964是一种旨在抑制AHR的小分子，其目的是增强对癌症的免疫反应。一项I期临床试验正在确定BAY 2416964在晚期癌症患者中的最高耐受剂量（NCT04069026）。此外，BAY2416964与抗PD-1免疫检查点抑制剂pembrolizumab联合用药治疗晚期实体癌患者，如头颈部癌症、肺癌和癌症（NCT04999202）。同样，另一种名为IK-175（Ikena Oncology）的AHR拮抗剂正在早期试验中作为单一药物和与抗PD-1抗体nivolumab联合使用，用于晚期或转移性实体瘤患者，包括尿路上皮癌（NCT04200963）。其它除了以上的临床试验外，还有20项其他临床试验已经完成或正在进行中，以研究使用内源性和膳食配体以及合成小分子调节AHR的临床效果。在内源性配体中，补充l-色氨酸（一种代谢为AHR激动剂的氨基酸）正在评估对无麸质饮食无反应的活检确诊乳糜泻患者的疗效（NCT05576038）。另一项研究评估了内源性AHR激动剂（如Kyn）在识别与阻塞性睡眠呼吸暂停相关的高血压患者方面的鉴别潜力（NCT04646902）。菊粉是一种来自植物的膳食纤维，通过直接与AHR相互作用或增强AHR与XREs的结合来诱导CYP1A的表达。菊粉对慢性肾病患者肠道微生物组、肠道屏障功能、细菌代谢产物和免疫细胞的影响正在研究中（NCT05071131）。临床前和早期临床研究结果都支持这些化合物的治疗潜力，但在对其临床疗效得出明确结论之前，还需要进一步的临床研究。-06-结语AHR的逆袭史，验证了基础研究颠覆性突破的威力——通过解码生物学本质，曾经的"危险分子"也能蜕变为治疗利器。随着首个AHR药物落地，我们正站在免疫代谢治疗的新起点。未来，期待更多跨界创新将AHR的调控潜力转化为普惠疗法，为自身免疫病、肿瘤、感染性疾病患者带来新曙光。参考资料：1.The aryl hydrocarbon receptor: a rehabilitated target for therapeutic immune modulation. Nat Rev Drug Discov.2025 Apr 17.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

▎药明康德内容团队报道 今日，吉利德科学（Gilead Sciences）宣布，美国FDA已接受其长效HIV预防药物lenacapavir（来那帕韦）的新药申请，用于HIV感染的暴露前预防（PrEP）。这款新药已于今年1月在中国获批首个适应症，用于治疗多重耐药型HIV感染成人患者。其一年仅需注射两次，有望为HIV预防带来重要突破。这一消息再次将公众视野聚焦于HIV治疗领域。 近年来，HIV治疗领域不断取得突破，从每日服药到长效注射，从单一疗法到联合用药，患者拥有了更多治疗选择。与此同时，更多在研HIV新药管线还在继续推进，致力于为患者带来更多高效、安全、便利的治疗选择。本文盘点10多款正在中国进行临床开发的HIV研发管线（包括联合疗法，不完全统计），这些在研产品涵盖核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、IL-7融合蛋白、IL-21融合蛋白、α4β7整合素单克隆抗体、抗PD-L1联合疗法、治疗性核酸疫苗等各类机制药物。 图片来源：123RF 歌礼：ASC22联合西达本胺 作用机制：抗PD-L1抗体联合HDAC抑制剂 根据歌礼公开资料，该公司正在推进ASC22联合西达本胺用于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染功能性治愈的2期临床研究。ASC22（恩沃利单抗）是一款可皮下注射的抗PD-L1单域抗体，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路发挥治疗作用，具有重建慢性病毒感染患者病毒特异性免疫应答的潜力。歌礼已经从苏州康宁杰瑞获得ASC22全球独家开发和商业化权益，用于治疗包括乙型肝炎和艾滋病在内的所有病毒性疾病。西达本胺是微芯生物开发的一款亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，已在中国获批用于治疗外周T细胞淋巴瘤、乳腺癌等适应症。 此前于2023年7月公布的2期临床研究结果显示，ASC22联合西达本胺疗法具有良好的耐受性，且有效地激活了潜伏的HIV病毒库。 前沿生物：FB1002（3BNC117联合艾博韦泰） 作用机制：抗HIV的广谱中和抗体+HIV长效融合抑制剂 FB1002是前沿生物正在开发一种抗HIV病毒药物，这是将艾博韦泰（艾可宁，已在中国获批上市）与3BNC117组成的联合疗法，为长效、注射、双靶点融合抑制剂，拟每2~4周给药一次。 根据前沿生物公开资料介绍，该组合疗法拟探索“多重耐药、维持疗法、免疫治疗和预防”多种适应症。在多重耐药适应症方面，艾博韦泰联合3BNC117抗体作用靶点分别为HIV膜蛋白GP41和GP120，都可阻止HIV病毒进入CD4+T细胞，也可以阻断细胞介导的感染。两药组合可提供更广泛的病毒株覆盖，产生更高数量级和持续时间更长的抗逆转录病毒效果。在免疫疗法适应症上，通过激活免疫系统清除被HIV病毒感染的细胞（即病毒库），提高针对HIV病毒的自身免疫反应，使患者在一定期间内不使用任何药物而病毒复制得到有效控制，探索功能性治愈。目前，该组合疗法正处于2期临床研究阶段。 艾迪药业：ACC017片 作用机制：HIV整合酶抑制剂 ACC017片是艾迪药业在研的化学1类新药，为全新结构的整合酶链转移抑制剂。通过抑制HIV整合酶活性，可有效阻断HIV基因组整合进入宿主基因组DNA，临床拟用于治疗HIV感染。临床前研究显示ACC017抗病毒效果良好、与其它多种抗逆转录病毒药物具有协同作用、安全窗大等特点。该产品药物口服吸收暴露水平良好，可支持每日给药一次。目前，ACC017片已进入1b/2a期临床研究阶段。 康宝生物、中国医学科学院病原生物学研究所：利普韦肽、LP-98 作用机制：HIV膜融合抑制剂 利普韦肽是一款多肽类HIV膜融合抑制剂。该产品是在对HIV融合蛋白结构与功能深入研究的基础上，通过理性设计而获得的强效膜融合抑制剂，研究表明，其对各种亚型HIV的抑制活性提高数千倍之多，而且对T20耐药病毒株也高度有效；在恒河猴SHIV感染模型，利普韦肽单独给药可以迅速将病毒载量降到检测线以下水平，表现出长效的治疗效果。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，康宝生物与中国医学科学院病原生物学研究所正在开展一项2期临床研究，评价注射用利普韦肽联合核苷药物在未接受过抗病毒治疗的HIV感染者中的有效性、安全性。 此外，康宝生物与中国医学科学院病原生物学研究所还正在开发LP-98，这是在对利普韦肽结构与功能深入研究的基础上进一步优化的膜融合抑制剂，通过恒河猴模型研究发现，其低剂量单药治疗能够有效抑制SHIV（一种HIV和SIV嵌合病毒）病毒复制，且维持长期有效的治疗效果。该产品正处于1/2期临床阶段，研究旨在评估在未接受过抗病毒治疗的HIV感染者中多次皮下注射LP-98后的安全性和耐受性。 杰科生物：JL18008注射液 作用机制：长效IL-7融合蛋白 JL18008注射液为杰科生物及美国Jecho Labs研发的长效IL-7细胞因子融合蛋白，其通过受体结合，激活JAK/STAT、PI3K/AKT信号通路，提高HIV免疫重建不良患者的CD4+T淋巴细胞计数水平，进而重建免疫功能。该分子通过巧妙的序列设计，解决了传统细胞因子类药物在体内半衰期较短的痛点。 该产品目前正在中国开展1/2期临床研究，并已经在美国获批临床，针对HIV免疫重建不良患者。绝大多数HIV/AIDS患者经抗逆转录病毒治疗后可实现免疫功能重建，即CD4+ T淋巴细胞数量和免疫功能恢复至正常或接近正常水平，但仍有部分HIV/AIDS患者即使能够长期维持病毒抑制，仍不能实现免疫重建，这些患者被称为免疫重建不良者或免疫无应答者（INRs）。 艾伯维：ABBV-382 作用机制：α4β7整合素单克隆抗体 α4β7整合素在HIV-1感染的发病机制中起重要作用。ABBV-382是一种α4β7整合素单克隆抗体，可通过直接拮抗α4β7与其同源配体MAdCAM-1或HIV-1 gp120的相互作用，从而抑制HIV-1复制/细胞间传播。在中国，ABBV-382正在开展1期临床，用于在不联合抗逆转录病毒疗法（ART）的情况下持续抑制免疫介导的HIV。 在全球范围内，艾伯维还在开发ABBV-181 (budigalimab，抗PD-1）和ABBV-382的组合（研发代号：ABBV-1882），正在研究作为一种抗逆转录病毒治疗(ART)的HIV病毒控制方案，目前处于2期临床阶段。 真实生物：CL-197 作用机制：嘌呤核苷抗病毒药物 CL-197是一款在研新型口服HIV候选药物，为新一代口服长效嘌呤核苷抗病毒药物。该产品通过口服给药，其半衰期超过168小时，有望每周仅需服药一次。这种相对方便的服药方案亦可能提高服药依从性，从而改善临床结果。根据真实生物最新的招股书显示，该公司已经针对CL-197开展了1期临床研究，预计2025年完成。 此外，真实生物还基于阿兹夫定与CL-197在治疗HIV感染方面的潜在联合长效作用，开发了全口服长效复方片剂（阿兹夫定/CL-197），目前正处于临床前研究阶段。阿兹夫定是一款同时针对逆转录酶和病毒感染因子的双靶点治疗HIV感染核苷类口服药物，真实生物认为，阿兹夫定/CL-197通过对三靶点的联合作用，作为一种鸡尾酒疗法，可有效降低耐药性出现。 医克生物：ICVAX 作用机制：艾滋病治疗性核酸疫苗 ICVAX为医克生物在研的艾滋病治疗性核酸疫苗，该产品旨在诱导具有广谱、多功能病毒特异性T细胞，实现无须抗逆转录病毒疗法（ART）而控制病毒复制的目标。2024年11月，医克生物公布了ICVAX的1期临床研究积极结果。研究显示，接受ICVAX疫苗的受试者皆诱导出预期的T细胞免疫应答。在接受最佳ICVAX剂量的受试者中，大多数人的T细胞反应增加了2倍以上。值得关注的是，受试者体内的一种独特的T细胞亚群在接种ICVAX后有所增长，而这种T细胞亚群是在“精英控制者”（elite controllers）内能够抑制艾滋病病毒的功能性T细胞。目前，医克生物正准备与NMPA沟通多中心、双盲、安慰剂对照、剂量探索的2期临床试验方案，进一步探索 ICVAX 的免疫原型性和控制病毒载量的有效性。 乘典生物：CD-001 作用机制：IL-21融合蛋白药物 CD-001是乘典生物针对目前临床PD-1抑制剂肿瘤治疗有效率不高的问题，自主研发的一种靶向肿瘤反应性CD8+T细胞的IL-21融合蛋白药物，在阻断PD-1免疫抑制信号的同时，体内选择性扩增肿瘤反应性CD8+T细胞，可显著提高免疫治疗的疗效。该产品拟开发的适应症包括肿瘤和HIV感染，其中针对实体瘤适应症已经在中国和美国获批IND，针对HIV适应症预计于2025年上半年在中国和美国申报IND。 恒瑞医药：HRS5685 作用机制：化药1类新药 根据恒瑞医药此前公告，HRS5685能够抑制HIV-1复制，临床拟用于HIV-1感染者的治疗。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，恒瑞医药子公司瑞可迪生物正在针对HRS5685片开展针对健康受试者的安全性、耐受性和药代动力学1期研究。 中国科学院上海药物研究所、中国科学院昆明动物研究所：塞拉维诺片 作用机制：CCR5拮抗剂 几乎所有HIV-1病毒感染初期均以CCR5受体作为共受体，CCR5受体在HIV-1感染过程中发挥重要作用，因此成为抗HIV-1的重要靶点。塞拉维诺片是通过计算机辅助药物设计，采用基于结构和改变代谢统计的药物设计策略开发出新结构类型CCR5拮抗剂。该产品对CCR5受体具有更好的拮抗活性，对多种HIV病毒株、临床株及耐药株的抑制活性和治疗指数相当或更佳。该产品正处于针对HIV感染的1期临床研究阶段。 以上仅盘点部分在中国研发的HIV临床管线，目前还有其他多款针对HIV的在研产品正在进行前期研发，比如多款处于研究者发起的临床研究（IIT）阶段的CAR-T细胞药物、iNKT细胞药物等等。此外多款已经获批上市的HIV药物也正在探索更多的适应症。 作为创新的赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德致力于通过其独有的CRDMO模式，以及其业内领先的感染性疾病新药研发赋能平台，助力全球共同应对这一重大的健康威胁。早在2019年，HIV“鸡尾酒”疗法开发先驱何大一教授就曾做客药明康德健康产业论坛，分享抗HIV药物开发的洞见。在2024年世界艾滋病日前后，药明康德内容团队也发表了盘点文章，系统回顾HIV标准疗法的现状，同时梳理在研新药亮点。期待在行业内外人士的共同合作和努力下，一个没有艾滋病的未来能够早日成为现实。 参考资料： [1]中国药物临床试验登记与信息公示平台官网. [2]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

-01- 前言 细胞因子是免疫细胞用来协调免疫反应的细胞间通讯因子。大多数细胞因子以自分泌或旁分泌的方式起作用，单一细胞因子可以根据存在的细胞类型和表达同源受体发挥多效性作用。它们既能激活抗肿瘤免疫（如IFN-γ、IL-12），也能被肿瘤“劫持”以促进免疫逃逸（如TGF-β、IL-10）。因此，细胞因子可以显著影响肿瘤中存在的许多细胞类型，并影响癌症的结果。 使用细胞因子阻断或使用细胞因子本身作为癌症治疗手段具有巨大的吸引力。近年来，靶向细胞因子的疗法在实体瘤和血液肿瘤中展现巨大潜力，IFNα和IL-2是最早获批的细胞因子药物。目前研究主要集中在工程化改造（如IL-2突变体、抗体-细胞因子融合蛋白）以提高疗效并减少毒性。本文系统梳理细胞因子在癌症中的核心作用，为理解其治疗潜力提供全面视角。 -02- 细胞因子信号通路 细胞因子通过特定受体激活下游信号通路，驱动基因表达和细胞行为： JAK-STAT通路    JAK-STAT通路是IL-2、IFN-γ等细胞因子的核心传导机制，IL-2、IFN-γ等结合受体后，激活JAK激酶，磷酸化STAT蛋白入核调控靶基因（如促炎因子、抗凋亡蛋白）。  TGF-β通路   TGF-β通过Smad蛋白抑制早期肿瘤生长，但在晚期促进EMT（上皮-间质转化）和免疫抑制（上调PD-L1、募集Treg）。 TNF和IL-1家族通路   TNF信号通过激活NF-κB，一方面诱导炎症和血管生成，另一方面在特定条件下触发肿瘤细胞凋亡。此外，IL-1家族依赖MyD88接头蛋白激活MAPK通路，增强促炎因子释放，形成免疫抑制微环境。 信号通路的复杂性使得靶向治疗需精准调控，例如JAK抑制剂可阻断IL-6的促癌作用，但可能削弱IFN-γ的抗肿瘤效果。 -03- 先天免疫细胞因子 先天性炎症细胞因子IL-1β、TNF-a和IL-6主要由髓系细胞对病原体的反应产生。它们引发炎症，其特征是血管通透性增加，中性粒细胞和单核细胞从循环中募集。慢性炎症会促进肿瘤，所有三种先天性炎症细胞因子都与小鼠和人类的肿瘤发生有关。上皮细胞表达这些细胞因子的受体，可以直接诱导NF-kB或STAT3信号传导，从而为早期肿瘤细胞提供生长和存活信号。 IL-1β由NLRP3炎症小体激活，促进血管生成（VEGF上调）和转移（MMP分泌）。IL-1β抑制剂Canakinumab在CANTOS试验中使肺癌发病率降低67%。IL-6通过STAT3促进肿瘤干细胞自我更新，并与CRP水平正相关，是恶病质和化疗抵抗的标志物。IL-6阻断有助于抑制T细胞激活下游的髓系细胞激活，并可用于减轻强力免疫疗法（如CAR-T）的细胞因子风暴效应。TNF-α具有双重性：高浓度时可诱导肿瘤细胞凋亡，但慢性低浓度环境反而激活NF-κB，促进炎症和细胞存活。目前正在进行一项临床试验，将TNF-a阻断与抗PD-1和LAG-3联合应用于黑色素瘤，以探索TNF-a在人类抗肿瘤免疫中的作用。 -04- 干扰素和IL-12 干扰素（IFN）和IL-12是抗肿瘤免疫的核心介质。I型IFN（α/β） 通过激活树突状细胞（DC）和增强抗原呈递，促进CD8+ T细胞应答。IFN-γ（II型）可直接抑制肿瘤增殖，并通过上调MHC-I表达增强免疫识别。在癌症中，III型IFN的研究很少。然而，有证据表明，它们也参与了一些抗肿瘤免疫反应。过表达IFN-λ的小鼠肿瘤增加了MHC-I表达，增加了肿瘤浸润淋巴细胞，降低了体内生长和转移。 IL-12是最强效的Th1极化因子，它能够诱导自然杀伤（NK）细胞和T细胞产生 IFN-γ，并将 CD4+T细胞极化为产生 IFN-γ的Th1表型。但其全身毒性限制了临床应用；局部递送或联合检查点抑制剂可能提高安全性。 -05- IL-2家族 IL-2家族（IL-2、IL-15、IL-21）在T细胞发育和扩增中起重要作用，IL-15与IL-2具有许多共同的生物学活性，包括刺激T细胞和NK细胞的增殖和活化、诱导B细胞免疫球蛋白合成和支持细胞毒性效应细胞分化。IL-2是这个家族中第一个被鉴定的细胞因子，它最初是从活化的人类T细胞培养上清中发现的，是一种介导T细胞增殖的可溶性因子。IL-2也是FDA批准用于癌症治疗的第一种细胞因子。虽然在抗原刺激下主要由CD4+和CD8+T细胞分泌，但活化的树突状细胞、肥大细胞和NKT细胞也产生少量的IL-2。基于IL-2和IL-15在体内扩增和激活效应淋巴细胞的能力，它们的治疗潜力正在不断被开发。同时，在协同免疫增强的联合策略中它们的作用也越来越受到关注。 -06- TGF-β 转化生长因子-β（TGF-β）是一种最有效和多效性的调节性细胞因子，它几乎控制着肿瘤引起的免疫反应的每个阶段，从初级淋巴器官中的淋巴细胞发育到次级淋巴器官淋巴白细胞的启动，以及针对肿瘤自身的效应器功能。 TGF-β在癌症中呈现阶段依赖性作用。早期通过抑制细胞周期蛋白抑制肿瘤生长，晚期则通过诱导EMT和激活成纤维细胞促进转移。其信号通过SMAD2/3磷酸化传递，并与Wnt通路交互增强干细胞特性。TGF-β还可抑制CD8+ T细胞功能，并与化疗耐药相关。目前，TGF-β抑制剂与PD-1抗体联用正在临床试验中，旨在逆转免疫抑制微环境。  联合策略中它们的作用也越来越受到关注。 -07- TNF超级家族和死亡配体  TNF超家族包括一大类死亡受体（如FASL、TRAIL、TWEAK），可诱导外源性细胞凋亡。这些受体的配体可以在T细胞和NK细胞上表达，但它们也可以通过ADAM家族蛋白酶从细胞表面脱落，并以可溶性方式作用于肿瘤细胞。研究最多的死亡受体-配体对是FAS-FASL，它参与CD8+ T细胞的细胞毒性。可溶性细胞因子TRAIL与肿瘤细胞上的DR4或DR5结合，诱导caspase-8激活选择性杀伤肿瘤细胞，但其耐药性普遍存在。TWEAK通过其受体TWEAKR在大多数细胞中诱导细胞凋亡，但它也可以导致内皮细胞中的NF-κB信号传导和增殖，从而促进血管生成。 -08- 免疫调节细胞因子 IL-27、IL-10和IL-35等免疫调节细胞因子通过抑制炎症发挥免疫调节作用。IL-27是由IL27p28和EBI3组成的二聚体细胞因子，由DC和其他抗原呈递细胞产生，主要作用是限制失控的T细胞激活和限制组织损伤性中性粒细胞流入；IL-10由Treg和M2巨噬细胞分泌，抑制DC成熟和Th1应答，但也可增强CD8+ T细胞记忆；IL-35由Treg分泌，直接抑制效应T细胞增殖并促进Treg扩增。靶向这些因子的抗体可解除免疫抑制，但也可能引发过度炎症。 -09- Th17细胞因子 Th17反应通常发生在屏障部位，激活上皮层产生抗菌肽和粘液有助于保持屏障完整性并阻止病原体进入。中性粒细胞募集也是Th17反应的标志，这在抗真菌免疫中很重要。然而在癌症中，IL-17 诱导的明显炎症以及随后的中性粒细胞募集是有害的，会导致组织破坏和促肿瘤炎症。IL-17也可以直接作用于表达KRAS的突变肿瘤细胞，直接加速肿瘤发生。 抗原呈递细胞产生的IL-23使CD4+ T细胞极化为产生IL-17的表型。Th17细胞则产生IL-22，这是一种直接作用于上皮细胞的细胞因子。在上皮细胞衍生的癌症中，IL-22通过STAT3发出信号，并提供与IL-6家族成员IL-6、IL-11和LIF非常相似的生长和生存信号。 -10- Th9细胞因子 Th9细胞是在TGF-β和IL-4存在下被激活的CD4+T细胞，它们产生IL-9、IL-24和IL-10，T细胞上的IL-9信号可有效提高存活率和效应功能。最初发现Th9细胞可促进炎症，Th9细胞也可通过产生对恶性细胞具有直接细胞毒性作用的IL-24，产生抗肿瘤免疫作用。在前列腺癌模型中，IL-24降解MCL-1，然后释放BAK。IL-24还可诱导癌细胞自噬，然后凋亡。在人类中，瘤内注射经改造产生IL-24的非复制腺病毒可诱导一些肿瘤细胞死亡、β-连环蛋白丢失和外周CD8+T细胞增加，但对治疗的临床反应相当有限。 -11- Th2细胞因子 Th2反应以嗜酸性粒细胞募集和IgE产生为特征，可导致过敏性疾病，Th2与癌症的联系很小。目前批准的所有免疫疗法都以各种方式模拟Th1反应。通常被认为可以防御毒素和多细胞寄生虫的Th2反应是否有助于抗肿瘤免疫尚不清楚。 某些组织比其他组织更容易产生Th2免疫，这可能是由于ILC2细胞的存在。在肺和乳腺中，TSLP诱导的分泌IL-3、IL-5和GM-CSF的CD4+T细胞可能在早期肿瘤中起作用，以防止向癌细胞分化。Th2细胞因子IL-4可直接作用于CD8+T细胞，以维持小鼠癌症模型中的效应器功能。在胰腺中，胰腺炎是由Th2免疫驱动的，早期诱导FOXP3+Tregs可抑制促肿瘤炎症并延迟致癌。一些研究报告了Th2细胞因子的促肿瘤作用，可能通过嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞对造血的影响。 -12- 生长因子 纤维化组织可以向骨髓发出信号，以补充单核细胞和中性粒细胞的产生。这种能力在进化上有利于伤口愈合和先天免疫细胞的恢复，以进行宿主防御。然而，癌症与这些途径相结合，慢性诱导骨髓中髓细胞的产生，将其招募到肿瘤中，并在肿瘤微环境中维持其免疫抑制和生长促进功能。 在四种集落刺激因子（G-CSF、GM-CSF、M-CSF和IL-3）中，只有G-CSF和M-CSF是正常造血所必需的。作为巨噬细胞的关键存活因子，巨噬细胞对M-CSF的依赖性可导致与癌细胞或成纤维细胞的共生关系，从而使巨噬细胞分泌TGF-β以接受M-CSF作为回报。通过阻断M-CSF或其受体CSF1R的小分子抑制剂可以消耗肿瘤相关巨噬细胞，但同时也会产生毒性，导致成纤维细胞产生的趋化因子增加，粒细胞增加。另一方面，GM-CSF和IL-3是在紧急骨髓生成过程中产生的，并且在癌症中显著上调。IL-3诱导中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的产生，与白喉毒素偶联的IL-3通过靶向CD123杀伤肿瘤，已获得FDA局的批准。 -13- 趋化因子 趋化因子是负责免疫细胞运输和淋巴组织发育的细胞因子亚家族。目前，据报道有50种不同的趋化因子，每个免疫细胞亚群都有不同的趋化因子受体表达模式，这使得它们对趋化因子有不同的反应，并根据每个环境的特殊需要迁移。在癌症中，它们在免疫细胞迁移到肿瘤中的模式中起着关键作用，从而形成肿瘤微环境的免疫特征，通常朝向促肿瘤形成状态。 此外，趋化因子可以直接靶向肿瘤微环境中的非免疫细胞，包括肿瘤细胞、基质细胞和血管内皮细胞。因此，趋化因子参与多种癌症发展过程，如血管生成、转移、癌细胞增殖、干性和侵袭性，是疾病进展的关键决定因素，对患者预后和治疗反应有很大影响。由于它们在癌细胞和免疫浸润细胞中重要的调节功能，使得趋化因子配体及其受体成为非常强大的治疗靶点。 目前，临床已批准的靶向趋化因子的药物包括抗CCR4抗体（Mogamulizumab）和CXCR4拮抗剂（Plerixafor，AMD3100），用于血液恶性肿瘤。此外，还有更多的针对不同趋化因子受体-配体轴作为癌症治疗策略的多种努力，这些治疗策略目前已表现出巨大的潜力，正处于临床开发中。 -14- 小结 细胞因子在癌症中构成复杂的调控网络，其双重作用要求精准干预。未来研究需结合微环境时空特性，开发特异性靶向策略（如局部递送、工程化变体），并探索联合疗法以克服耐药性。尽管挑战重重，细胞因子仍是癌症免疫治疗的重要突破口。 参考文献： Cytokines in cancer. Cancer Cell. 2025 Jan 13;43(1):15-35. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。