Infertility, Female

正如二十大报告指出的，高质量发展是全面建设社会主义现代化国家的首要任务，而人民的幸福安康，则是推动高质量发展的最终目的。 人口问题作为我国发展进程中的一项重要议题，始终牵动着国家的全局战略。今年的全国两会，生育支持政策体系的构建也再次成为了代表委员们积极建言献策的焦点。而在众多讨论和提案中，“生育力保存”再次成为热门词汇，引发了公众的广泛关注和深入讨论。   国家卫生健康委员会、全国妇联联名提交了“关于支持大龄女性以及女性肿瘤患者生育力保存”的提案；全国政协委员、中国工程院院士乔杰建议，着力强化我国生育力保存保障体系，加强对育龄人群的生育力评估及其对辅助生殖技术的科学认知等；全国政协委员、复旦大学附属妇产科医院妇产科学系主任徐丛剑提交了”关于建议规范开展女性生育力保存相关工作的提案”等。   回顾近几年两会，代表委员们围绕生育力保存相关议题的发声有增无减。而在这一现象背后，一方面国民生育力整体下滑的趋势日益显著：我国不孕症发病率从2007年的12%上升到2020年的18%，全国约有超过3300万对夫妻面临不孕问题。另一方面，相关肿瘤疾病呈现年轻化趋势。据统计， 2018-2020年平均每年新发儿童和青少年癌症患者逾4万名。育龄期女性新发肿瘤人数占整体人数的12%，而其中超70%的年轻患者有生育意愿。肿瘤医疗和辅助生殖技术的飞速发展为留住这些特殊患者的生育力带来了更多可能。   生育力是人口发展的关键变量，如何有效提高国民生育力，从而带动人口数量与质量提升，是关系国计民生的重大问题。正因如此，生育力保存和保护如今已不仅仅是特殊人群关心的话题，而逐渐上升为社会关切。   为了解我国目前在生育力保存和保护方面的探索实践，记者特地走访了相关临床机构，深入解析我国生育力保存相关发展方向和面临的挑战。   抢抓“黄金时间窗”，为特殊人群保存生命火种孕育希望   去年6月，29岁的未婚女性萌萌（化名），在复旦大学附属肿瘤医院确诊“弥漫性大B细胞淋巴瘤”。医生判断，虽然疾病治疗效果比较乐观，但化疗过程会对萌萌的卵巢功能产生不可逆的损伤，甚至可能导致她失去生育能力。   为了帮助萌萌保留孕育新生的希望，复旦大学附属肿瘤医院将她转诊至上海交通大学附属仁济医院生殖医学中心。在不影响肿瘤治疗进程的前提下，仁济医院生殖医学中心为萌萌制定了生育力保存方案。最终，通过取卵手术以及卵母细胞体外成熟技术，成功为萌萌冷冻了26枚卵子。   无独有偶，30岁的乳腺癌患者小霞（化名）也在由郑大一附院生殖医学中心生殖医学临床及胚胎实验室专家、乳腺科专家、肿瘤科专家紧急组成的多学科会诊后，成功冻存了卵巢组织及胚胎，保存“生命的火种”，为未来储备生育力。   所谓生育力保存，顾名思义，主要是指使用手术、药物或实验室技术，保护和保存人类产生遗传学后代的能力。目前女性生育力保存的主要方式有卵母细胞冷冻、胚胎冷冻、卵巢组织冷冻等，男性生育力保存主要方式是精子冷冻。中国因为疾病原因需要进行生育力保存的女性患者主要源于四类疾病：恶性肿瘤（乳腺癌、血液肿瘤、结直肠癌等），严重自然免疫性疾病（系统性红斑狼疮，克罗恩病），造血干细胞移植相关疾病，早发性卵巢功能不全倾向疾病（内异症、特纳综合征等）等。男性患者则包括影响精子质量肿瘤相关或非肿瘤疾病两大类。   “生育力保存是一个医学问题，也是一个关乎尊重和选择的问题。”上海交通大学医学院附属仁济医院生殖中心主任孙贇教授表示，对于因疾病本身或治疗过程可能损伤生育功能的特殊人群来说，生育力保存的意义不仅仅在于生理层面，也能够帮助有需求的人群保留孕育新生、为人父母的希望。   我国肿瘤发病率逐年升高并呈现年轻化趋势，有数据显示，80%肿瘤生存患者经治疗后罹患不孕症，每年至少约100万育龄女性及儿童因放化疗导致生育能力丧失。“越来越多患者希望在抗击疾病的同时，还能保有孕育生命的希望。”孙贇教授表示，放化疗作为肿瘤治疗的重要手段，大大延长了肿瘤患者的生存期。但同时，患者在接受治疗的过程中，面临的不仅仅是与原发疾病的抗争，更面临卵子数量和质量的断崖式下降，以及卵巢功能的不可逆损伤。得益于医学的进步和发展，现在有了更多 “延长生命”与“保存生育力”兼得的可能性，但治疗时机非常关键。   “在肿瘤放化疗前存在一个‘黄金时间窗’，一旦错过了这个保存生育力的宝贵机会，在肿瘤放化疗治疗对性腺组织产生不可逆损伤后，再想去解决生育问题就变得希望渺茫了。”孙贇教授指出，面对恶性肿瘤等疾病，“先保命、再生育”是一种误区。通过跨学科的高效协同，努力实现“保命”和“保育”并行，才是值得探索的解决之道。   呼吁统一管理规范，提升跨学科高效协同   我国辅助生殖技术虽然起步较晚，但发展迅速。目前我国能够提供的总体技术服务量和技术水平都已经达到了国际先进水平。作为世界领先的辅助生殖大国，我国辅助生殖学界已开展诸多生育力保存相关研究，并发布了一系列具有指导意义的临床共识和指南。但由于特殊人群的生育力保存治疗可能涉及肿瘤、妇科内分泌、产科、儿科等多达13个学科/亚专业，作为一门“新兴”的学科领域，其在临床实践中的探索之路难免会遇到痛点和挑战。   记者了解到，一份面向全国生殖、肿瘤、血液、儿童血液领域的180余位临床一线医生进行生育力保存认知和实践现状问卷调研的数据显示，虽然98%的医生认可“化疗、放疗、免疫抑制剂治疗及激素治疗，会导致女性患者生育功能减退”，但在实际临床过程中，71%的受访医生表示，只有当符合适应症的患者主动表示出对未来生育能力的关注或有生育意愿时，才会进一步对患者进行生育力保存的建议。   郑州大学第一附属医院生殖与遗传专科医院常务副院长郭艺红教授指出，生育力保存涉及生殖医学与多学科的交叉融合，除了生殖医学本身的发展之外，学科之间的协作水平，也直接影响到治疗效果。希望肿瘤、血液、妇科等专科医生与生殖科医生建立有效的联合诊疗机制，为有需要的患者及时进行生育力评估与生育力保存治疗。   “目前对于患者及其家属、甚至部分非生殖学科的临床医生而言，生育力保存意识仍显不足” 郭艺红教授表示，统一的生育力保存规范和指南、跨学科之间的合作与交流、患者的标准化转诊和治疗路径，是提高生育力保存治疗覆盖面与临床结局的重要因素。   实际上，除了强化特殊人群的生育力保存意识之外，专家学者们普遍认为，有必要帮助更大范围的育龄女性加强对生育力评估及辅助生殖技术的科学认知。"我们常说：预防胜于治疗。“郭艺红教授表示，”有生育需求和意愿的育龄女性应及早对生育能力进行评估，及时了解自己的身体情况，把握生育时钟，适龄生育。同时，也建议大家学习相关生殖保健知识，减少非意愿妊娠及重复流产等，有效保护自身的生育能力。”   多方合力，共同推动提高国民生育力水平   生育力降低并非单一因素所致，而是一个错综复杂的系统性问题，其背后涉及经济、环境、社会文化、遗传、生活方式等多维度的原因。同样地，生育力的保护和保存，也并非一蹴而就的单线任务，它需要政府、行业、社会以及个人等多个层面共同协作，形成强大的合力。   政府的顶层设计和引导规范至关重要。“为适应我国国情和满足人民需求，应立足‘生育友好型社会建设’根本，及时抓住关键问题，强化辅助生殖服务顶层设计，推动我国多需求、多角度、全链条生育力保存保障体系建设，让更多人民获益。”全国政协委员、中国工程院院士乔杰教授曾对记者表示。   当目光投向患者——这一医疗领域的重要参与者，为不孕症患者解除“心病”无疑也是关键所在。我国不孕症患者的就诊率为46.5%，低于全球56%的平均水平。据IQVIA分析数据显示，有辅助生殖技术应用指征的不孕不育患者平均需要2.7年才能进入辅助生殖机构治疗。不孕症治疗就诊率低、窗口期窄。这背后的原因，一方面在于患者对疾病认知不足，或因“病耻感”而羞于就诊。另一方面，由于对辅助生殖技术的认知存在误区，有的患者可能试了各种“偏方”，或在不对口的机构兜兜转转，耽误了宝贵的诊断和治疗时间。   正如二十大报告指出的，高质量发展是全面建设社会主义现代化国家的首要任务，而人民的幸福安康，则是推动高质量发展的最终目的。

After the egg has been fertilized by a sperm, the surrounding egg coat tightens, mechanically preventing the entry of additional sperm and the ensuing death of the embryo, a new study finds. The work also explains how mutations in egg coat proteins can cause female infertility and may eventually lead to new contraceptive methods. After the egg has been fertilized by a sperm, the surrounding egg coat tightens, mechanically preventing the entry of additional sperm and the ensuing death of the embryo. This is according to a new study led by researchers at Karolinska Institutet and published in the journal Cell. The work also explains how mutations in egg coat proteins can cause female infertility and may eventually lead to new contraceptive methods. Fertilization in mammals begins when a sperm attaches to the egg coat, a filamentous extracellular envelope that sperm must penetrate in order to fuse with the egg. Now an international team of researchers has mapped in detail the structure and function of the protein ZP2, an egg coat filament component that plays a key role in regulating how egg and sperm interact with each other at fertilization. "It was known that ZP2 is cleaved after the first sperm has entered the egg, and we explain how this event makes the egg coat harder and impermeable to other sperm," says Luca Jovine, Professor at the Department of Biosciences and Nutrition, Karolinska Institutet, who led the study. "This prevents polyspermy -- the fusion of multiple sperm with a single egg -- which is a fatal condition for the embryo." The changes in the egg coat after fertilization are also crucial to female fertility by ensuring the protection of the developing embryo until this implants in the uterus. The new knowledge may therefore have implications for the development of non-hormonal contraceptives that interfere with the formation of the egg coat. Moreover, the study explains egg coat-associated forms of female infertility. "Mutations in the genes encoding egg coat proteins can cause female infertility, and more and more such mutations are being discovered," explains Luca Jovine. "We hope that our study will contribute to the diagnosis of female infertility and, possibly, the prevention of unwanted pregnancies." Importantly, the study also shows that a part of ZP2 that was previously thought to act as a receptor for sperm is not necessary for sperm to attach to the egg. This raises the question of what is the true sperm receptor on the egg coat, which the researchers plan to investigate further. The researchers combined X-ray crystallography and cryo-EM to study the 3D structure of egg coat proteins. The interaction between sperm and eggs carrying mutations in the ZP2 protein was functionally studied in mice, while the AI program AlphaFold was used to predict the structure of the egg coat in humans. The study was carried out in collaboration with Osaka and Sophia universities in Japan and the University of Pittsburgh, USA, using data collected at SciLifeLab and the ESRF, DLS and BESSY II synchrotrons. The research was mainly funded by the Knut and Alice Wallenberg Foundation, the Swedish Research Council and the Centre for Innovative Medicine (CIMED). There are no reported conflicts of interest.