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在9月下旬闭幕的全球最具影响力肿瘤学会议之一——2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，恒瑞医药共亮相了13款创新药共37项抗肿瘤领域的研究成果，展现了强大的综合研发创新能力。 其中公司Claudin18.2 ADC创新药SHR-A1904、TROP-2 ADC创新药SHR-A1921、抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白瑞拉芙普-α注射液（SHR-1701）、VEGFR2抑制剂阿帕替尼、PARP抑制剂氟唑帕利等5款创新药相关研究在大会现场以口头报告的形式重磅发表，备受肿瘤学界瞩目。 今日，本文特对2024 ESMO大会重点研究做梳理，一起来领略恒瑞医药在抗肿瘤领域的突破性学术成果。 2024 ESMO年会，恒瑞医药产品相关研究5项入选口头报告 01 SHR-A1904 有望为胃癌/胃食管结合部腺癌患者带来治疗新选择 9月15日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授以口头报告的形式公布了一项SHR-A1904用于Claudin18.2（CLDN18.2）阳性的胃癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）患者的安全性和疗效Ⅰ期临床研究的初步数据1。 SHR-A1904是恒瑞医药自主研发且具有知识产权的靶向CLDN18.2的ADC药物。有效性方面，SHR-A1904在6.0mg/kg剂量组中，客观缓解率（ORR）达到55.6%，疾病控制率（DCR）为88.9%。安全性方面，SHR-A1904显示出良好的耐受性，并且未达到MTD，表明在研究使用的最高剂量下，药物的安全性仍是可接受的。 徐瑞华教授表示：“此次SHR-A1904取得了出色的研究数据，我认为有两点重要的意义。其一，这是国内制药企业在药物研发前沿领域、热点领域展现中国智慧的体现。目前，CLDN18.2这一肿瘤新靶点领域的临床探索可谓是百花齐放，风起云涌。SHR-A1904作为国内制药企业原研的创新药物，能够在这一领域领先布局，勇于探索，且能够取得不错的有效性数据，这是令我们欣慰的事。其二，胃癌是我国疾病负担最为严峻、未尽之需最为显著的恶性肿瘤之一。我国是胃癌高发大国，年新发病例数约占全球的40%。解决胃癌问题，对于我国患者来说、对于助力健康中国建设来说，都是意义重大的事情。CLDN18.2在胃癌中有很高的表达率，针对该靶点展开胃癌新药研究，有望改善我国晚期胃癌的治疗现状，为患者带来显著的生存获益提升。” 2024 ESMO现场图：徐瑞华教授进行口头报告 研究背景： 晚期胃癌的患者预后很差。CLDN18.2是一种紧密连接蛋白，在多种肿瘤中高表达，尤其是在胃腺癌患者中（约44%-87%）。SHR-A1904是一种新型ADC，由靶向CLDN18.2的IgG1单克隆抗体、可裂解连接子和拓扑异构酶I抑制剂有效载荷组成。本I期临床研究旨在评估SHR-A1904在标准治疗失败或无标准治疗的晚期实体瘤患者中的安全性和有效性。我们本次呈现了SHR-A1904在经治的CLDN18.2阳性GC/GEJC患者中的研究结果。 研究方法： 本Ⅰ期临床试验分为3个阶段。剂量递增阶段采用i3+3设计，患者接受0.6–8.0mg/kg（Q3W IV）的SHR-A1904。在药代动力学（PK）拓展阶段，选择可耐受的剂量组，每个剂量组拓展至8-12例受试者；在疗效拓展阶段，选择特定适应症的队列接受最佳剂量的SHR-A1904治疗。主要目的是评估安全性和耐受性并确定剂量限制毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）和推荐的2期剂量（RP2D）。 研究结果： 截至2024年3月18日，共入组73名GC/GEJC患者（剂量递增阶段：29例；PK和疗效拓展阶段：44例）。其中72例（98.6%）患者存在远处转移，23例（31.5%）患者接受过≥3线既往治疗。在剂量递增阶段，4.8mg/kg组的2例患者和6.0mg/kg组的1例患者出现DLT，研究未达到MTD，选择6.0和8.0mg/kg剂量进行拓展。单次给药后，SHR-A1904和总抗体的暴露量在0.6–8.0 mg/kg剂量范围内大致成比例增加。SHR-A1904在6.0mg/kg剂量下t1/2为6.5天，在8.0mg/kg剂量下为6.0天。在疗效可评估集中，6.0和8.0mg/kg剂量组的ORR分别为55.6%（5/9；95%CI 21.2–86.3）和36.7%（11/30；95%CI 19.9–56.1）；DCR分别为88.9%（8/9；95%CI 51.8–99.7）和86.7%（26/30；95%CI 69.3–96.2）。 研究结论： 在经治的CLDN18.2阳性GC/GEJC患者中，SHR-A1904显示出可控的安全性和良好的抗肿瘤活性，将继续随访评估长期疗效。 ▲（研究主要内容）上下滑动查看更多 02 SHR-A1921 有望改变铂耐药复发上皮性卵巢癌的治疗现状 9月15日，湖南省肿瘤医院唐迪红教授以简短口头报告的形式公布了“SHR-A1921治疗铂耐药卵巢癌（PROC）的首次人体I期研究数据2。约85%的上皮性卵巢癌患者在经过以铂类为基础的化疗治疗后终会发展到对铂类耐药，这部分患者即为PROC。PROC预后不良并且几乎没有有效的治疗选择。SHR-A1921单药治疗复发性铂耐药卵巢癌的ORR大于40%，且缓解具有可持续性；中位无进展生存期（PFS）达到7个月左右；推荐剂量下安全性可控、耐受性良好。SHR-A1921的进一步开发有望改变铂耐药复发上皮性卵巢癌的治疗现状。 2024 ESMO现场图：唐迪红教授进行口头报告 研究背景： SHR-A1921 ADC药物由人源化抗Trop-2 IgG1单克隆抗体通过基于四肽的可裂解接头连接至DNA拓扑异构酶I抑制剂组成。本研究是一项三阶段的首次人体试验。SHR-A1921在晚期实体瘤患者中显示出可控的安全性和良好的抗肿瘤活性3。在此，我们呈现了SHR-A1921在PROC患者中的结果。 研究方法： PROC定义为无铂治疗间期（PFI）<6个月。无论TROP-2表达水平如何，患者均可入组。根据前期研究结果显示，SHR-A1921的MTD为4.0mg/kg Q3W。因此，我们选择了两个可耐受剂量水平进行优化，即3.0mg/kg（D1，Q3W）和2.0+2.0mg/kg（D1和D8，Q3W）。 研究结果： 研究共入组了46名PROC患者（3.0mg/kg，n=26；2.0+2.0 mg/kg，n=20）。39.1%的患者被诊断为原发性铂耐药（即一线铂类化疗后PFI<6个月）；34.8%的患者在最近一次铂类化疗后PFI<4周。多数患者经过多线治疗（≥2线铂类化疗：78.3%；铂耐药后接受过≥1线非铂类化疗：45.7%；贝伐单抗：69.6%；PARP抑制剂：58.7%）。截至2024年3月20日，中位随访时间为7.4个月（范围0.9-22.7）。在全部可评估患者中，ORR为48.8%（21/43；95% CI 33.3-64.5），DCR为97.7%（42/43; 95% CI 87.7-99.9）。中位DoR为6.4个月（95% CI 4.7-未达到）。获得缓解的21例患者中，10（47.6%）例患者仍在缓解中。中位PFS为7.2个月（95% CI 4.4-11.1）。中位OS未达到，6个月OS率为91.9%（95% CI 76.9-97.3）。SHR-A1921在3.0mg/kg和2.0+2.0mg/kg剂量下均有效。 研究结论： SHR-A1921在PROC患者中表现出良好的疗效和可控的安全性。目前正在准备一项关键III期研究（NCT06394492）。 ▲（研究主要内容）上下滑动查看更多 03 阿帕替尼 有望为转移性骨肉瘤患者治疗提供新策略 9月13日，上海交通大学医学院附属瑞金医院张伟滨教授研究团队的鲍其远教授在现场简短口头报告了一项VEGFR2抑制剂阿帕替尼（Apa）联合化疗用于骨肉瘤可切除肺转移的开放标签、单臂Ⅱ期临床试验（PROACH研究）的结果4。可切除的转移性骨肉瘤的目前进展十分有限，该研究首次验证了在标准化疗基础上加入抗血管生成药物阿帕替尼，对于可切除的转移性骨肉瘤患者而言，有望成为一种新的治疗策略。 2024 ESMO现场图：鲍其远教授进行口头报告 研究背景： 血管内皮生长因子受体（VEGFR）靶向的酪氨酸激酶抑制剂在治疗复发性和不可切除骨肉瘤方面已取得许多重大突破5。然而，应用于可切除的转移性骨肉瘤的进展还很有限。 研究方法： 本研究旨在探索VEGFR2抑制剂阿帕替尼（Apa）联合吉西他滨-多西他赛（Gem-tax）化疗方案对骨肉瘤可切除肺转移（PMs）患者的治疗效果。通过PROACH研究（NCT03742193），本研究系统地评估了阿帕替尼联合Gem-tax新辅助治疗，后续以阿帕替尼单药维持治疗的策略在改善患者预后方面的潜力。入组患者在接受肺转移灶切除术前完成三个周期的阿帕替尼+Gem-tax治疗，术后辅助治疗四个周期后序贯使用阿帕替尼单药维持直至疾病进展（PD）或不可耐受毒性。若39例可评估疗效患者中有≥17例的患者达到达到无进展状态（历史对照为<30%），则达到主要终点。 研究结果： 从2019年3月到2022年11月，本研究共纳入43例符合条件的可切除骨肉瘤肺转移（PM）患者。基线数据显示，28%的患者存在≥10个肺转移灶，而56%的患者有双侧肺转移。采用新辅助阿帕替尼+Gem-Tax方案治疗后，91%（39/43）的患者成功完成了预定的转移瘤切除术，研究观察到18例（46.2%）可评价患者在12个月时仍处于无进展状态，满足了预设的主要终点标准。中位无进展生存期（mPFS）为12.8个月，中位生存期（mOS）达到42.1个月，术前71%的肿瘤出现不同程度缩小和降期。术后二年以上仍有约40%处于无瘤生存状态。本研究中肺转移手术后肿瘤标本中位肿瘤非活细胞比率高达90%（范围：35%-100%），这一数据显著优于仅Gem-Tax治疗的历史对照结果。 研究结论： 该研究首次验证了在标准化疗基础上加入抗血管生成药物阿帕替尼，对于可切除的转移性骨肉瘤患者而言，有望成为一种新的治疗策略。 ▲（研究主要内容）上下滑动查看更多 04 SHR-1701 有望为HER2阴性胃或胃食管结合部腺癌患者带来新希望 9月16日，北京大学肿瘤医院彭智教授以简短口头报告的形式公布了“SHR-1701联合化疗对比安慰剂联合化疗用于HER2阴性胃或胃食管结合部腺癌（G/GEJA）晚期一线的3期临床研究”数据6。该研究由北京大学肿瘤医院沈琳教授担任主要研究者。 针对HER2阴性晚期G/GEJA的免疫治疗已经有多项大型的多中心临床研究开展。相较而言，SHR-1701所取得的疗效数据显著，尤其是在降低疾病进展和死亡风险层面（HR值）。在意向治疗人群（ITT）中的中位总生存期（OS）为15.8个月 vs 11.2个月，HR为0.66（95%Cl 0.53-0.81），p＜0.0001，降低34%的疾病进展或死亡风险；在PD-L1 CPS≥5人群中，中位OS为16.8个月 vs 10.4个月，HR为0.53（95%Cl 0.40-0.68），p＜0.0001，降低47%的疾病进展或死亡风险。该结果显示，SHR-1701联合化疗一线治疗HER2阴性G/GEJA患者OS获益显著，有望为此类患者提供治疗新选择。 2024 ESMO现场图：彭智教授进行口头报告 研究背景： SHR-1701是一种抗程序性死亡分子配体1/转化生长因子β受体II（Anti-PD-L1/TGF-βRII）双功能融合蛋白。本研究旨在评估SHR-1701联合化疗在既往未经系统治疗的局部晚期或转移性 HER2阴性G/GEJA患者中的有效性和安全性。 研究方法： 本III期临床研究包括两个阶段。第1阶段安全性导入期的研究结果显示，SHR-1701与CAPOX（奥沙利铂+卡培他滨）联合使用的推荐剂量为30mg/kg Q3W。在多中心、随机、双盲的第2阶段研究中，患者随机（1:1）接受SHR-1701（30mg/kg，静脉注射，Q3W）联合CAPOX或安慰剂联合CAPOX。随机分层因素为 PD-L1 CPS（≥5 vs <5）、ECOG PS（0 vs 1）和腹膜转移（是 vs 否）。第2阶段的主要终点为PD-L1 CPS≥5人群和ITT人群的OS。 研究结果： 从2022年3月11日至2024年1月13日，365例患者被随机进入SHR-1701联合CAPOX组，366例进入安慰剂联合CAPOX组。数据分析截止日期为2024年5月20日，中位随访时间为8.5个月（IQR 5.6–13.2）。在PD-L1 CPS≥5的患者中，SHR-1701联合CAPOX相较于安慰剂联合CAPOX显著延长了OS（中位：16.8个月 vs 10.4个月；HR，0.53[95%CI 0.40–0.68]；p<0.0001）。在ITT人群中，SHR-1701联合CAPOX组的中位OS同样显著优于安慰剂联合CAPOX组（中位：15.8 vs 11.2个月；HR，0.66 [95%CI 0.53–0.81]；p<0.0001）。基于盲态独立影像评审委员会（BICR）评估，SHR-1701联合CAPOX也延长了PFS（PD-L1 CPS≥5人群：7.6个月 vs 5.5个月；HR，0.52[95%CI 0.42–0.66]；ITT人群：7.0个月 vs 5.5个月；HR，0.57[95%CI 0.48–0.69]）。此外，SHR-1701联合CAPOX组的BICR评估的ORR和DoR也优于安慰剂联合CAPOX组。 研究结论： 与安慰剂联合CAPOX方案相比，SHR-1701联合CAPOX方案用于一线治疗HER2阴性的G/GEJA患者，无论PD-L1 CPS≥5人群还是总体人群，均显示出统计学上显著且具有临床意义的OS获益，有望为该类患者提供新的治疗选择。 ▲ （研究主要内容）上下滑动查看更多 05 氟唑帕利、阿帕替尼 有望为gBRCA突变的HER2阴性乳腺癌患者带来新选择 9月13日，北京大学肿瘤医院李惠平教授代表研究团队报告了一项氟唑帕利单药及联合阿帕替尼治疗gBRCA突变的HER2阴性乳腺癌的Ⅲ期临床试验（FABULOUS研究）7。研究结果显示，与标准化疗相比，氟唑帕利联合阿帕替尼或氟唑帕利单药均显著改善了患者的PFS，疾病进展风险分别降低73%和51%。截至本次数据分析时，该研究已达到主要终点。 李惠平教授表示，“这些结果不仅证实了氟唑帕利联合阿帕替尼以及氟唑帕利单药在治疗携带gBRCA突变的HER2阴性乳腺癌患者中的显著疗效，也为未来的治疗策略提供了重要的参考。期待未来有更多更深入的临床研究进一步探索氟唑帕利和阿帕替尼的联合应用及药物安全性。相信氟唑帕利单药或联合阿帕替尼治疗乳腺癌适应症获批后，将为gBRCA突变乳腺癌患者带来新的治疗选择。” 2024 ESMO现场图：李惠平教授进行报告 研究背景： 氟唑帕利是一种口服的PARP抑制剂，在携带BRCA突变的乳腺癌患者中展现出抗肿瘤活性。在妇科癌症的治疗中，抗血管生成药物联合PARP抑制剂已展现出显著的临床优势。因此，我们评估了氟唑帕利单药及联合VEGFR2抑制剂阿帕替尼在伴有gBRCA1/2突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者中的有效性和安全性。 研究方法： 这是一项随机、开放标签、多中心、III期临床试验。患者被随机分配（1:1:1）接受氟唑帕利（100mg bid，口服）联合阿帕替尼（500mg qd，口服）、氟唑帕利（150mg bid，口服）或医生选择的标准化疗（卡培他滨或长春瑞滨）。化疗组患者在盲态独立影像评审委员会（BICR）评估的PD后，允许转为接受氟唑帕利单药治疗。研究的主要终点是BICR评估的PFS。 研究结果： 研究共纳入203名患者；其中，70名被分配接受氟唑帕利联合阿帕替尼，67名接受氟唑帕利单药治疗，66名接受标准化疗。与标准化疗相比，氟唑帕利联合阿帕替尼治疗的PFS显著延长（中位：11.0 vs 3.0个月；HR，0.27[95%CI 0.17-0.43]；p<0.0001）；氟唑帕利单药相较于标准化疗的PFS也显著延长（中位，6.7 vs 3.0个月；HR，0.49[95%CI 0.32-0.75]；p=0.0004）；氟唑帕利联合阿帕替尼的PFS优于氟唑帕利单药（HR，0.60[95%CI 0.40-0.91]；p=0.0079）。此外，氟唑帕利联合阿帕替尼和氟唑帕利单药的中位OS都比标准化疗长（29.2个月和31.5个月 vs 21.5个月；HR，0.58[95%CI 0.33-1.02]和0.61 [95%CI 0.35-1.08]）。在安全性方面，氟唑帕利联合阿帕替尼的不良事件谱与单药一致，未发生新的安全性信号。 研究结论： 在携带gBRCA突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者中，氟唑帕利联合阿帕替尼及氟唑帕利单药与研究者选择的化疗相比，均取得了显著的且有临床意义的PFS改善，且安全可控。氟唑帕利联合阿帕替尼比单独使用PARP抑制剂可获得更好的PFS获益。氟唑帕利联合阿帕替尼及氟唑帕利单药比标准化疗显示出更好的OS获益趋势。 ▲（研究主要内容）上下滑动查看更多 除了上述的5项口头报告，公司另有32项研究接收为壁报，覆盖食管胃癌、妇科肿瘤、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、黑色素瘤、胆道癌、头颈鳞癌、前列腺癌、甲状腺癌等十余个领域。 2024 ESMO年会，恒瑞医药产品共37项研究成功入选 作为创新型国际化制药企业，恒瑞医药长期坚持“科技为本，为人类创造健康生活”的使命，针对肿瘤等严重威胁人类生命健康的疾病开展科研攻关，已上市的17款创新药中抗肿瘤创新药达9款。公司另有90多个自主创新产品正在临床开发，300多项临床试验在国内外开展。本次ESMO大会，公司携13款创新药的37项抗肿瘤领域研究登上国际权威学术舞台，是中国医药研发创新力量的展现。未来，恒瑞医药将继续坚持“以患者为中心”的理念，力争研制出更多的新药、好药，服务“健康中国”，惠及全球患者。 参考文献： 1.CLDN18.2 targeted antibody-drug conjugate (ADC), SHR-A1904, in patients (pts) with gastric/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): a phase 1 study.ESMO 2024:609O 2.SHR-A1921 in platinum-resistant ovarian cancer (PROC): data from a first-in-human (FIH) phase 1 study.ESMO 2024:717MO 3. AACR 2023;Presentation Number: CT181 4.The Final Results of Pulmonary Resectable Metastases of Osteosarcoma With Antiangiogenic and CHemotherapy (PROACH)：An open-label, single-arm phase 2 clinical trial.ESMO 2024:1724MO 5.Harting MT, 2006; Leary, SES.2013;Liu Z, 2022 6.Phase 3 study of SHR-1701 versus placebo in combination with chemo as first-line (1L) therapy for HER2-negative gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma (G/GEJA).ESMO 2024:LBA60 7. Fuzuloparib with or without apatinib in HER2- metastatic breast cancer (mBC) patients (pts) with germline BRCA1/2 mutations (gBRCA1/2m): A randomized phase III trial. ESMO 2024:VP2-2024 声明: 1.本新闻旨在分享研发前沿资讯，仅供医疗卫生专业人士基于学术目的参阅，非广告用途。 2.恒瑞医药不推荐任何未被批准的药品、适应症的使用。 撰稿：中央医学事务部、临床写作部 排版：李玉莹 责编：李玉莹 往期精选 |  研发创新  | 慢病创新里程碑！恒瑞首个自免创新药夫那奇珠单抗获批上市 恒瑞医药新突破！中国首个自研阿片类镇痛创新药富马酸泰吉利定获批上市 |  国际化  | 海外BD再传捷报！恒瑞医药GLP-1类创新药组合实现海外许可 恒瑞医药与默克达成合作，携手推进癌症创新疗法 |  重磅奖项  | 喜报！恒瑞医药荣获2023年度国家科技进步奖 恒瑞医药连续六年入选全球制药企业50强榜单！ |  社会公益  | “健康中国行·重走长征路”项目启动仪式圆满举行！恒瑞提供公益支持，助力健康中国 恒瑞医药集团向中国扶贫基金会捐赠3000万设立“健康帮扶基金”

举国欢庆之际，我们为祖国喝彩，也同样向医药科研工作者致敬，为国产创新药发展进步点赞。回望9月，作为中国医药创新代表性企业的恒瑞医药抗肿瘤突破性成果不断，持续向世界展现“中国药”的临床价值。 在9月7日至10日举办的2024年世界肺癌大会（WCLC）、9月13日至17日举办的2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会和9月25日至29日召开的2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）上，恒瑞医药凭借肿瘤治疗领域的深入布局和研发创新实力，相继公布了超50项创新药研究成果，共涉及数十款多靶点上市产品及在研产品，包含超10项口头报告（Oral），覆盖食管胃癌、妇科肿瘤、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、黑色素瘤、胆道癌、头颈鳞癌、前列腺癌、甲状腺癌等十余个疾病领域。 01 聚焦肺癌治疗 新老药物齐头并进 恒瑞医药在2024 WCLC共亮相10款创新药共12项研究成果，涉及小细胞肺癌治疗、早期非小细胞肺癌治疗、晚期非小细胞肺癌免疫和靶向治疗以及肿瘤支持治疗等领域。特别是4项口头报告，展现了公司在肺癌治疗领域的决心和实力。 TROP-2 ADC创新药SHR-A1921公布的一项Ⅰ期研究结果表明1，在既往多线经治的广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者（即使TROP-2低表达）中，SHR-A1921显示出有前景的临床疗效和可控的安全性特征。 一项Ⅱ期研究结果表明2，抗PD-L1/TGF-βRⅡ双功能融合蛋白瑞拉芙普-α注射液（SHR-1701）联合氟唑帕利一线维持治疗晚期肺鳞状细胞癌（LUSC）患者，显示出良好的临床活性，并且安全性可控。 另一项Ⅱ期研究结果表明3，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼联合化疗新辅助治疗ⅢA期（N2） 非小细胞肺癌（NSCLC）显示出具有临床意义的抗肿瘤活性和可控的安全性，有望成为可切除Ⅲ期NSCLC患者的潜在治疗选择。 此外，HR20013预防以顺铂为基础的化疗导致的恶心、呕吐Ⅲ期研究（PROFIT研究）主要研究终点结果也以口头报告的形式公布4，HR20013显示出具有前景的临床疗效及可控的安全性，有望为此类患者提供治疗新选择。目前该产品首个适应症上市申请已被CDE受理。 02 消化系统肿瘤领域 ADC和PD-L1/TGF-βRⅡ双抗展现潜力 本次2024 ESMO年会，恒瑞医药共亮相了13款创新药共37项研究成果，奏响了抗肿瘤领域自主创新实力的强音，也展现了中国医药研发创新的力量。 聚焦胃癌治疗，公司CLAUDIN18.2 ADC创新药SHR-A1904、抗PD-L1/TGF-βRⅡ双功能融合蛋白瑞拉芙普-α注射液（SHR-1701）等未上市创新产品精彩亮相口头报告。 大会上公布的一项Ⅰ期临床研究初步数据显示5，SHR-A1904用于Claudin18.2阳性的胃癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）患者，具有可控的安全性和良好的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到55.6%和88.9%。 SHR-1701联合化疗对比安慰剂联合化疗用于HER2阴性胃或胃食管结合部腺癌（G/GEJA）晚期一线的Ⅲ期临床研究取得阳性结果。大会发布的数据提示6，SHR-1701联合CAPOX（奥沙利铂+卡培他滨）方案用于局部晚期或转移性HER2 阴性胃或胃食管结合部腺癌（G/GEJA）患者，较安慰剂联合CAPOX组具有显著的生存获益，且耐受性良好，没有观察到新的安全性信号。 03 妇科肿瘤等其他领域 ADC持续发力未来可期 聚焦到卵巢癌、骨肉瘤等治疗领域，公司今年在ESMO年会和CSCO年会上也有研究亮相口头报告，彰显了这些创新药物在提升治疗效果和患者生活质量方面的强大潜力。 2024 ESMO大会上，TROP-2 ADC创新药SHR-A1921治疗铂耐药卵巢癌（PROC）的首次人体I期研究数据以口头报告的形式公布。研究结果表明7，SHR-A1921单药治疗复发性铂耐药卵巢癌的ORR大于40%，且缓解具有可持续性；中位无进展生存期（mPFS）达到7个月左右；推荐剂量下安全性可控、耐受性良好。SHR-A1921的进一步开发有望改变铂耐药复发上皮性卵巢癌的治疗现状。 公司已上市创新药PARP抑制剂氟唑帕利治疗卵巢癌患者的首个真实世界研究结果也在前不久的CSCO年会上亮相发布。该研究结果显示了氟唑帕利在临床应用中的疗效及安全性，为氟唑帕利在卵巢癌领域的治疗再添力证8。 此外，2024 ESMO大会上，公司VEGFR2抑制剂阿帕替尼联合化疗用于骨肉瘤可切除肺转移的Ⅱ期临床试验（PROACH研究）数据重磅发布9。本研究首次验证了在标准化疗基础上加入抗血管生成药物阿帕替尼，对于可切除的肺转移性骨肉瘤患者而言，有望成为一种新的治疗策略。这一发现不仅可能丰富了骨肉瘤肺转移的临床治疗选择，也为未来相关研究指明了方向。 作为创新型国际化制药企业，恒瑞医药长期坚持“科技为本，为人类创造健康生活”的使命，针对肿瘤等严重威胁人类生命健康的疾病持续开展科研攻关，已上市的17款创新药中抗肿瘤创新药达9款。一项项研究登顶知名学术大会，印证了抗肿瘤研究成果的突破性和学术界对恒瑞创新研发实力的充分认可。 与此同时，公司还积极布局慢病管理领域，涵盖代谢性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、神经系统疾病、心血管疾病、感染疾病、血液疾病、疼痛管理、眼科等疾病。回顾这一个月来，公司慢病创新学术成果同样不断闪耀高水平国际学术会议。恒瑞医药官微即将发布，敬请关注。 未来，恒瑞医药将继续秉持“以患者为中心”的理念，努力研制出更多的新药、好药，服务健康中国，造福全球患者。 参考文献： 1.J. Wang,etal.SHR-A1921,A TROP-2 Targeted Antibody-Drug Conjugate(ADC),In Patients(pts) with Advanced Small-Cell Lung Cancer (SCLC). 2024WCLC, OA04.05. 2.Y. Zhang, et al. Preliminary Efficacy and Safety of SHR-1701 Plus Fluzoparib as Maintenance Therapy for Patients with Advanced Lung Squamous Cell Carcinoma. 2024WCLC, MA11.08. 3.L. Zhao, et al. Efficacy and Safety of Neoadjuvant Camrelizumab and Apatinib Combined with Chemotherapy in Stage IIIA (N2) NSCLC: A Single Arm,Phase II Trial. 2024WCLC, MA01.05. 4.L. Zhang, et al. Phase 3 Study of HR20013 for Prevention of Cisplatin-based Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting (PROFIT Study). 2024WCLC, OA07.05. 5.Ruihua Xu,et al.CLDN18.2 targeted antibody-drug conjugate (ADC), SHR-A1904, in patients (pts) with gastric/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): A phase I study.2024ESMO,609O. 6.Shen L, Peng Z, et al. Phase 3 study of SHR-1701 versus placebo in combination with chemo as first-line (1L) therapy for HER2-negative gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma (G/GEJA).2024 ESMO LBA60. 7.ESMO 2024;Presentation Number: 717MO. 8.高庆蕾, 马丁, 等. 氟唑帕利治疗卵巢癌患者的安全性和疗效：一项全国多中心、非干预性登记研究. 2024 CSCO;ID: 18966. 9.Q. Bao, J. Wen, Z. Zhang, X. Yang, Y. Shen, W. Zhang.The final results of pulmonary resectable metastases of osteosarcoma with antiangiogenic and chemotherapy (PROACH): An open-label, single-arm phase II clinical trial. ESMO 2024.1724MO. 声明： 1.本新闻旨在发布医药前沿资讯，仅供医疗卫生专业人士参阅，非广告用途。 2.恒瑞医药不对任何药品和/或适应症作推荐。 3.本新闻中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。医疗卫生专业人士作出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并遵照药品说明书。 排版：程梦真 责编：李玉莹 往期精选 |  研发创新  | 慢病创新里程碑！恒瑞首个自免创新药夫那奇珠单抗获批上市 恒瑞医药新突破！中国首个自研阿片类镇痛创新药富马酸泰吉利定获批上市 |  国际化  | 海外BD再传捷报！恒瑞医药GLP-1类创新药组合实现海外许可 恒瑞医药与默克达成合作，携手推进癌症创新疗法 |  重磅奖项  | 喜报！恒瑞医药荣获2023年度国家科技进步奖 恒瑞医药连续六年入选全球制药企业50强榜单！ |  社会公益  | “健康中国行·重走长征路”项目启动仪式圆满举行！恒瑞提供公益支持，助力健康中国 恒瑞医药集团向中国扶贫基金会捐赠3000万设立“健康帮扶基金”

欢迎关注凯莱英药闻 卵巢癌是妇科恶性肿瘤中最致命的疾病之一。在中国，卵巢癌的发病率在女性生殖系统肿瘤中排名第三，但其复发率和病死率位居妇科恶性肿瘤之首。早期卵巢癌由于症状不明显和卵巢位置深隐，很难早期诊断，导致多数患者在确诊时已是晚期。约70%的患者在接受传统治疗后2 ~ 3年内复发，5年生存率仅约40%。这些数据显示改善卵巢癌治疗方法的紧迫性，尤其是针对复发性卵巢癌，目前现有的治疗手段有限，亟待探索新的治疗策略。 在今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，有多款针对卵巢癌ADC药物临床研究重磅公布，包括FRα ADC治疗铂类敏感卵巢癌积极II期数据，及靶向claudin 6蛋白的新型抗体偶联药物（ADC）在卵巢癌和子宫内膜癌患者首次人体试验的积极结果。本文就此做一汇总，以便读者参阅。 ESMO会议针对卵巢癌ADC药物临床数据汇总 NO.1 艾伯维Mirvetuximab soravtansine治疗FRα高表达复发性铂敏感卵巢癌（PSOC）积极II期数据 研究背景 Mirvetuximab soravtansine（MIRV，ELAHERE®）是一种抗体药物偶联物（ADC），由抗FRα单克隆抗体、可裂解连接子和美登素衍生物DM4（一种有效的微管蛋白靶向剂）组成。该药物已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于既往接受过1-3线治疗的铂耐药卵巢癌（PSOC）患者。PICCOLO是一项单臂II期临床研究，旨在评估MIRV在PSOC、原发性腹膜癌或输卵管癌患者中的疗效和安全性。 研究结果 截至2024年1月17日，共有79例患者入组。97.5%患者经紫杉烷治疗，81%患者经PARP抑制剂治疗，其中74.7%患者在PARP抑制剂治疗期间出现疾病进展。64.6%患者经贝伐珠单抗治疗，98.8%患者经≥2线治疗。27.8%患者为BRCA阳性，72.2%为阴性。 研究结果显示，接受MIRV治疗患者的ORR为51.9%（95%CI 40.4%-63.3%），其中包括6例完全缓解（CR）和35例部分缓解（PR）。DOR为8.3个月（95% CI 5.5-10.8），中位PFS为6.9个月（95% CI 5.9-9.6），OS数据尚未成熟。 安全性方面，最常见的治疗期间不良事件（TEAE）包括视力模糊（63%，10%为≥3级）、干眼症（37%，3%为≥3级）、恶心（37%，1%为≥3级）、角膜病变（33%，4%为≥3级）和腹泻（30%，3%为≥3级）。TEAE导致61%的患者治疗延迟，42%减少剂量，16%停止治疗。 研究结论 MIRV在FRα高表达的PSOC患者中展现出显著的抗肿瘤活性，并且具有良好的耐受性。疗效和安全性数据支持MIRV在既往经二线或以上含铂方案治疗，或对铂类药物过敏的PSOC患者中应用。 NO.2 第一三共Datopotamab deruxtecan在EC或卵巢癌患者中积极II期数据 研究背景 TROPION-PanTumor03研究(NCT05489211)是一项多中心、开放标签二期研究，包括独立的队列，旨在评估TROP2靶向抗体偶联药物Dato-DXd作为单药治疗和联合治疗在不同癌种中的应用。此次报道为 Dato-DXd 单药治疗的子宫内膜癌(EC) 和卵巢癌(OC) 患者的结果。 研究结果 截止2024年3月1日，40名EC患者和35名OC患者已接受Dato-DXd 治疗。在EC队列中(中位前线治疗线数为1；范围1至2），确认的客观缓解率(ORR)为27.5%(1例完全缓解[CR],10例部分缓解[PR])，疾病控制率(DCR)为85.0%。持续缓解时间(DoR) 尚未达到。中位无进展生存期(PFS) 为6.3个月(95% 置信区间2.8 至尚未达到）。在OC 队列中(中位前线治疗线数为 2；范围1-4），确认的ORR为42.9%(1例CR，14例PR）。DCR为91.4%，DoR 为5.6 个月，中位PFS 为5.8 个月(95% 置信区间4.1-7.1）。 研究结论 Dato-DXd单药治疗在复发性子宫内膜癌或卵巢癌患者中展示了令人鼓舞的疗效和安全性。 NO.3 科伦博泰TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)积极II期数据 研究背景 既往接受过含铂化疗的分别两个队列的晚期EC及OC患者每2周接受一次5 mg/kg剂量的芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)，直至发生疾病进展、不可耐受的毒性或撤回同意。TROP2表达采用半定量H评分方法进行评分，并将分界点设置为200。研究结果截至2024年3月5日的数据截止日期，共有40名患者入组OC队列，中位随访时间为28.2个月。所有患者既往均接受过二线或以上的治疗（80%的患者既往接受过三线或以上的治疗）且87.5%的患者对含铂药物耐药。ORR为40%（16/40，14例已确认），DCR为75%。中位PFS为6.0个月（95% CI：3.9，7.3），中位总生存期(OS)为16.5个月（95% CI：10.7，无法估计(NE)）。在TROP2IHCH评分>200的患者(n=13)中，ORR为61.5%（8/13，7例已确认），在H评分≤200的患者(n=22)中，ORR为27.3%（6/22，6例已确认）。在对含铂药物耐药的患者中(n=35)，中位PFS为6.0个月（95% CI：5.3，7.3），中位OS为16.1个月（95% CI：10.5，NE）。安全性方面，分别有72.7%及67.5%的EC和OC患者发生≥3级TRAE。最常见的≥3级TRAE（≥15%)（EC及OC）为中性粒细胞计数减少（43.2%及30.0%）、白细胞计数减少（40.9%及22.5%）、贫血（29.5%及35.0%）及口腔炎（29.5%及35.0%）。分别有1例 (2.3%）和5例（12.5%）的EC和OC患者出现导致停药的TRAE。 NO.4 恒瑞TROP-2 ADC（SHR-A1921）治疗铂耐药卵巢癌首次人体I期研究数据 研究背景SHR-A1921是一种抗体药物偶联物（ADC），由人源化抗Trop-2 IgG1单克隆抗体与DNA拓扑异构酶I抑制剂通过四肽可切割连接子连接组成。SHR-A1921的首次人体实验表明该药物在晚期实体瘤患者中具有可控的安全性和鼓舞人心的抗肿瘤活性。这是一项首次在人体中进行的剂量递增、剂量扩展和疗效扩展的I期研究(NCT05154604)，最大耐受剂量确定为4.0mg/kg Q3W；针对铂耐药卵巢癌（PROC），采用3.0mg/kg Q3W和2.0+2.0mg/kg Q3W的方案进行剂量优化。 研究结果截至2024年3月20日，研究共纳入46例PROC患者（3.0mg/kg组：n=26；2.0+2.0mg/kg组：n=20），3.0mg/kg剂量组中位随访时间为7.2个月；2.0+2.0mg/kg剂量组中位随访时间为7.5个月。其中，39.1%患者确认为原发性铂耐药（定义为一线含铂化疗后PFI <6个月）；34.8%患者在最近一次含铂化疗后PFI<4周；78.3%患者接受了两线或以上的含铂化疗；45.7%患者在确认铂耐药后接受了至少一线非铂类化疗。大多数患者既往接受过贝伐珠单抗（69.6%）和PARP抑制剂（58.7%）治疗。 3.0mg/kg剂量组中，26例患者可评估，客观缓解率(ORR)为42.3%(11/26；95%CI：23.4-63.1)，疾病控制率(DCR)为100.0%(26/26；95% CI：86.8-100.0)。 2.0+2.0mg/kg剂量组中，17例患者可评估，ORR为58.8%(10/17；95% CI：32.9-81.6)，DCR为94.1%(16/17；95% CI：71.3-99.9)。 疗效评估 ITT人群中，3.0mg/kg剂量组的中位缓解持续时间(mDoR)为9.9个月(95% CI：4.5-NR)，中位无进展生存期(mPFS)为7.9个月(95% CI：4.2-NR)。 2.0+2.0mg/kg剂量组的mDoR为6.3个月(95% CI：3.0-NR)，mPFS为6.9个月(95% CI：4.2-9.6)。 mDoR(左)和PFS(右) 安全性方面，23/46（50.0%）例患者报告了≥3级治疗相关不良事件（TRAE），其中最常见的为口腔炎（28.3%；3.0mg/kg组：11.5%；2.0+2.0mg/kg组：50.0%）、贫血（8.7%）和中性粒细胞减少（6.5%）。未观察到间质性肺病或因TRAE导致的死亡事件。 研究结论 SHR-A1921单药治疗复发性铂耐药卵巢癌的ORR大于40%，且缓解具有可持续性；中位PFS达到7个月左右；推荐剂量下安全性可控、耐受性良好。SHR-A1921的进一步开发有望改变铂耐药复发上皮性卵巢癌的治疗现状。 NO.5 阿斯利康AZD5335在铂耐药复发性卵巢癌患者中的首次人体I期研究数据 研究背景FRα是许多癌症(包括卵巢癌)中高表达的细胞表面靶点，它能内化叶酸，叶酸是DNA和RNA合成所需的辅因子。AZD5335是一种靶向FRα的抗体-药物偶联物，可与FRα高亲和力结合，并释放有效载荷-拓扑异构酶1抑制剂。FONTANA(NCT05797168)是一项AZD5335首次用于晚期实体瘤患者的1/2a期、开放标签研究。研究结果截至2024年3月30日，28例患者在4个剂量水平下接受了治疗(中位年龄62.0岁[范围46-76]岁；既往治疗线数中位数4 [范围1-15]）。根据研究者的意见(任何级别[G],G3-4)，最常见(在≥15% 患者中报告)的可能治疗相关不良事件为恶心(61%,0)、贫血(25%,18%)、中性粒细胞计数降低(21%,7%)和发热(21%,0)。目前没有报告因治疗导致的剂量限制性毒性或死亡；尚未达到最大耐受剂量。AZD5335及其有效载荷的PK在剂量范围内呈线性。AZD5335在循环中稳定，第二次给药前蓄积极少。在所有剂量下均观察到疾病缓解。在可评估的FRα高表达患者(≥75%的肿瘤细胞染色强度≥2+;n=8)中，5例有影像学缓解(1例待确认）；接受最高的3个剂量水平(n=5)的高FRα表达的可评估患者中，4例具有影像学缓解（1例待确认)。大会汇报时将提供进一步更新。研究结论 AZD5335具有可控的安全性特征并初步展示了疗效。 NO.6 普方生物(Genmab)Rinatabart Sesutecan治疗晚期卵巢癌或子宫内膜癌I/II期研究数据 研究背景Rinatabart Sesutecan（Rina-S）是一种新型的叶酸受体α(FRα)靶向抗体偶联药物（ADC），旨在为卵巢癌、子宫内膜癌以及其他各类潜在FRα表达的肿瘤患者提供更优的治疗方案。Rina-S以依喜替康作为有效载荷，采用普方生物自主研发的新型亲水性载荷连接子sesutecan，其高度均一的抗体载荷比为8（DAR8）。研究结果截至2024年4月2日，共有53例患者接受了A部分的治疗。在32例卵巢癌患者中，既往治疗的中位线数为5（范围：1-14）；其中75%患者经贝伐珠单抗治疗，91%患者对铂类药物耐药。在11例子宫内膜癌患者中，既往治疗的中位线数为3（范围1-11），所有患者均经PD-1抑制剂治疗。其他肿瘤类型包括非小细胞肺癌、乳腺癌和间皮瘤（共10例）。B部分共纳入35例卵巢癌患者和13例子宫内膜癌患者，既往治疗的中位线数为3（范围1-4）和3（范围1-7）。在A部分中，评估的Rina-S剂量范围为60-180mg/m²，数据显示最大耐受剂量（MTD）为140mg/m²。B部分选择了100mg/m²和120mg/m²的剂量进行进一步评估。安全性方面，A部分接受100mg/m²或120mg/m²剂量的患者（n=35）中，最常见的治疗相关不良事件（TRAE，发生率≥20%）包括恶心（n=20，57%）、中性粒细胞减少（n=18，51%）、白细胞减少（n=16，46%）、贫血（n=15，43%）、血小板减少（n=11，31%）和呕吐（n=9，26%）；大多数为1/2级。最常见的≥3级AE（发生率≥10%）包括中性粒细胞减少症（n=12，34%）、贫血（n=9，26%）、白细胞减少症（n=8，23%）和血小板减少症（n=5，14%）。未观察到眼毒性或间质性肺病。B部分的安全性结果与A部分一致。初步疗效方面，A部分接受100mg/m²或120mg/m²治疗的卵巢癌和子宫内膜癌患者的客观缓解率（ORR）为35%（8/23）。在B部分中，随机分配并接受100mg/m²或120mg/m²治疗的卵巢癌患者的ORR分别为14%（2/14）和50%（6/12）。截至数据截止时，所有确认的缓解均在持续中，缓解持续时间（DoR）从6周至30周不等。在所有FRα表达水平的患者中均观察到抗肿瘤活性，包括免疫组化（IHC）检测不到FRα表达的患者。研究结论Rina-S在100mg/m²和120mg/m²剂量下表现出良好的耐受性，且安全性可控。在广泛的FRα表达水平范围内，Rina-S展现了有希望的抗肿瘤活性。B部分的患者注册已完成，剂量优化分析结果将在未来公布。 NO.7 信达生物IBI354治疗晚期卵巢癌1/2期研究数据 本次公布的数据来自一项临床1/2期研究，旨在评估IBI354治疗晚期实体瘤受试者的安全性、耐受性和初步有效性。共368例晚期实体瘤受试者接受了不同剂量的IBI354单药治疗，包括178例乳腺癌、92例卵巢癌、38例结直肠癌及60例其他肿瘤的受试者。其中42.7%的受试者既往接受过5种及以上系统性治疗方案治疗。 研究结果显示：铂耐药卵巢癌中（n=87, 6 ~12mg/kg IBI354治疗），总体客观缓解率（ORR）为40.2%，疾病控制率（DCR）为81.6%。其中，在40例接受12mg/kg IBI354治疗的卵巢癌受试者中ORR达到52.5%，DCR为90.0%，在HER2 IHC 1+的27例受试者中，ORR达到55.6%，DCR为88.9%。截至数据截止日期，中位随访时间为6.5个月，无进展生存期（PFS）和DoR尚未成熟。 重庆大学附属肿瘤医院妇科肿瘤中心首席专家周琦教授，作为该研究妇科肿瘤队列的主要研究者表示：IBI354作为抗HER2单克隆抗体-喜树碱衍生物偶联物，在HER2表达1+的铂耐药卵巢癌中表现出良好的抗肿瘤活性，我们的I期研究中，在12mg/kg Q3W中显示，ORR为67.5%，DCR为88.9%的临床获益，PFS事件发生率为39.0%，同时在试验中看到了IBI354良好的安全性。延长铂耐药复发卵巢癌的PFS和OS，是妇科肿瘤亟待解决的临床问题，抗体偶联药物在耐药复发肿瘤研发已成为热点，也看到希望，针对低表达HER2的抗体偶联药物的临床疗效值得进一步临床实验研究与探索，这将为更多的铂耐药卵巢癌患者带来获益。” NO.8 TORL BioTherapeutics创新药物TORL-1-23治疗晚期卵巢癌1期临床数据 研究背景TORL-1-23是一种针对Claudin 6（CLDN6）的抗体药物偶联物（ADC），正在开发用于治疗表达CLDN6的晚期实体瘤患者。CLDN6是一种在多种癌症中高度表达但在正常组织中几乎不表达或不表达的蛋白质，使其成为开发新型治疗药物的理想靶点。 研究结果 2024年ESMO大会上公布的数据表明TORL-1-23在治疗CLDN6阳性的晚期卵巢癌和其他实体瘤患者中表现出良好的耐受性和活性。在所有疗效可评估的患者中，接受低于2.4 mg/kg剂量的患者的总响应率（ORR）为26%，全部为部分响应（PR）；42%的患者病情稳定（SD），32%的患者病情进展（PD）。在2.4 mg/kg剂量组中，ORR为42%，所有响应者均实现了PR；SD和PD的比率分别为47%和11%。在3.0 mg/kg剂量组中，ORR为31%，其中包括4%的完全响应率和27%的PR率；SD和PD的比率分别为46%和23%。此外，TORL-1-23在0.2 mg/kg至2.4 mg/kg每3周的剂量下通常耐受良好。最常见的不良事件是1或2级的疲劳、周围神经病变和脱发。最常见的3级或以上不良事件是中性粒细胞减少。没有观察到发热性中性粒细胞减少、间质性肺病和眼部毒性。在3.0 mg/kg或更高剂量下实施了预防性pegfilgrastim，有效地减轻了中性粒细胞减少。在2.4 mg/kg和3.0 mg/kg每3周的剂量下，9/20（45%）的CLDN6阳性铂类药物耐药/难治性卵巢癌（PROC）患者出现了深刻和持久的确认响应，中位响应持续时间超过了6个月。 研究结论 这些数据支持了TORL-1-23作为一种潜在的新型治疗药物的开发，并为未来的研究和可能的临床应用提供了基础。正在进行的全球性2期研究将针对CLDN6阳性的铂类药物耐药卵巢癌患者，并在其他CLDN6阳性癌症中进一步评估TORL-1-23的效果。 参考资料 1、公司官网 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下