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*仅供医学专业人士阅读参考 众所周知，怀孕会对女性的身体产生深刻的影响。 其中，怀孕对大脑的影响，更是因“一孕傻三年”这句俗语广为人知。 2016年底，科学家通过分析孕前和产后的影像学数据，首次发现怀孕会导致大脑结构发生重大变化，尤其是与心智有关的灰质区域体积显著减少[1]。 然而，以上的研究只能让科学家了解到孕前和孕后大脑的差异，至于大脑的结构在整个孕期是如何变化的，目前仍无人知晓。 近日，由加州大学圣巴巴拉分校Laura Pritschet和Emily G. Jacobs，以及加州大学尔湾分校Elizabeth R. Chrastil领衔的研究团队，在著名期刊《自然·神经科学》上发表一项重磅研究成果[2]，一举填补了上述空白。 她们对一名健康初产妇进行了全面的孕期成像研究，结果发现，随着孕周的增加，大脑皮层灰质体积缩小、皮层厚度下降，海马体多个区域的体积也缩小；不过，白质微结构完整性却增强。 值得注意的是，她们也注意到层灰质体积缩小、皮层厚度下降，在产后2年仍会持续；而白质微结构完整性的增强，会在产后迅速恢复到基线状态（这也是之前的研究难以发现的变化）。 据了解，这也是迄今为止科学家首次揭示女性大脑在整个孕期的变化。 ▲ 论文首页截图 这个研究能顺利完成，得感谢一位38岁的妈妈。 她从怀孕前3周开始接受磁共振成像（MRI）扫描，孕期为36周，在生产前累计接受19次MRI扫描；产后随访2年，接受7次MRI扫描。在整个研究期间，研究人员还进行了近20次静脉采血。 从血液检测结果来看，血清激素（17β-雌二醇和孕酮）浓度在妊娠期间显著增加，产后急剧下降。 ▲ 研究流程图及血液检查结果 总的来看，在整个研究期间，大脑皮层灰质体积（GMV）、皮层厚度（CT）和脑容量在妊娠期间呈线性下降，产后似乎部分反弹。正如文章开头提及的那样，大脑皮层灰质与社会认知和心智密切相关。然而，在孕期，灰质体积确实缩小了。 与此相反，白质的整体微结构完整性在整个孕期的前6个月都在增加，然后在产后恢复到基线水平。白质位于大脑深部，通常负责促进大脑区域之间交流。 此外，她们还观察到侧脑室扩张和脑脊液在孕期的后6个月以非线性模式上升，然后在产后急剧下降。 ▲ 孕期大脑的主要变化 随后，Pritschet团队将研究范围聚焦到孕前和孕期的19次MRI扫描上。 她们发现，大脑总体积、灰质体积（GMV）和皮层厚度（CT）之间呈正相关，而侧脑室、脑脊液等与灰质体积（GMV）呈负相关。 她们还注意到，在整个大脑皮层中，灰质体积（GMV）的变化几乎无处不在。在她们感兴趣的400个大脑区域中，80%区域的灰质体积（GMV）与孕周呈负相关。 这说明，在整个孕期大脑皮层体积几乎都在减少。 ▲ 全脑灰质体积（GMV）在孕期的变化 值得注意的是，灰质体积（GMV）的减少与受试者的雌二醇和孕酮浓度显著相关。在研究与妊娠相关的皮层厚度（CT）变化时，也观察到了高度相似的结果。 此外，与广泛的皮层灰质体积（GMV）减少相一致的是，几个皮层下区域的体积在整个妊娠期也显著减少。例如，双侧腹侧间脑（包括下丘脑、黑质、乳头体、外侧膝状体核和红核等）、尾状核、海马、丘脑和脑干等。 具体到海马体而言，CA1、CA2和CA3的体积在整个妊娠期呈非线性下降，海马旁皮质（PHC）在整个妊娠期的体积呈线性下降。 ▲ 皮层下区域的体积变化 除了上面介绍大脑萎缩之外，Pritschet团队注意到，白质纤维束成像结果显示，在妊娠期间，整个大脑的微观结构完整性在增加，而且与17β-雌二醇和孕酮的增加同步。 白质的这种变化意味着大脑不同区域的交流增加，与母性行为有关。 ▲ 白质的变化 在研究的最后，Pritschet团队将这名女性的数据，与另外8名受试者的大脑成像数据做了比较。 她们发现，在整个妊娠期内灰质体积（GMV）的变化远远超过了正常大脑的变异性。平均而言，皮层灰质体积（GMV）的变化比在类似时间段内扫描的对照组高出近三倍。 总的来说，Laura Pritschet、Emily G. Jacobs和Elizabeth R. Chrastil团队的这项研究成果，填补了孕期对女性大脑影响的研究空白，促进了我们对人类大脑的认知。不过，这个研究是基于一名受试者开展的，还需要更多的人体数据验证这些发现。 此外，Pritschet和她的同事们只观察到了孕期大脑的变化，至于这种变化与行为之间究竟有何关系，这个研究没办法回答。未来，研究人员需要到模式动物身上寻找答案。 奇点糕近期推出了《2024ASCO年会深度盘点》课程，为大家系统盘点了2024ASCO年会上实体瘤领域的重磅进展，让您在100分钟内迅速深入把握前沿。 长按识别下图中的二维码即可购买，购买后您可以在「奇点网小程序」收听，或下载奇点网「医学奇点」苹果客户端收听。 如果遇到任何技术问题大家可以戳我们下图中的客服小伙伴来解决~~ 参考文献： [1].Hoekzema E, Barba-Müller E, Pozzobon C, et al. Pregnancy leads to long-lasting changes in human brain structure. Nat Neurosci. 2017;20(2):287-296. doi:10.1038/nn.4458 [2].Pritschet L, Taylor CM, Cossio D, et al. Neuroanatomical changes observed over the course of a human pregnancy. Nat Neurosci. Published online September 16, 2024. doi:10.1038/s41593-024-01741-0 本文作者丨BioTalker

*仅供医学专业人士阅读参考 就在两个月前，我们报道了密西根大学团队的一项研究成果。 那项研究发现，睡眠剥夺会削弱海马尖波涟漪（促进记忆形成）的功率，导致海马神经元的再激活和重放能力被减弱，进而损伤记忆[1]。 实际上，已经有很多研究观察到破坏睡眠中的尖波涟漪会损伤记忆[2]，而增强尖波涟漪则会提升记忆能力[3]。因此，海马尖波涟漪被认为是睡眠巩固记忆所必需的。 今天，康奈尔大学Azahara Oliva团队在《科学》杂志上发表的一项研究成果[4]，可能要打破我们的这一传统认知。 她们在海马体的CA2区发现了一种新型神经活动——动作电位网（BARRs）。这个BARRs有个奇特的作用，抵消海马尖波涟漪（SWRs），从而抑制非快速眼动（NREM）睡眠时期参与学习的神经元活动的增加。 按理说，BARRs应该是不利于记忆巩固的；然而，出人意料的是，破坏BARRs不仅不会增强记忆能力，反而会导致记忆受损。如此看来，虽然尖波涟漪有助于记忆的形成，但是如果海马神经元过度活跃的话，也会影响新记忆的形成；而BARRs的存在，就是一种平衡机制，它能重置大脑神经元，让大脑可以用有限的资源形成更多的记忆。 ▲ 论文首页截图 作为一名神经生物学专家，Azahara Oliva的研究方向是了解在学习、记忆和睡眠过程中，大脑状态是如何调节局部神经网络活动的。 海马尖波涟漪对记忆的重要性，Azahara Oliva肯定了然于心；然而，她心中一直有个疑问，我们大脑的容量是有限的，为什么能不断地学习新知识，而不耗尽所有的神经元呢？ 这个问题的背后，其实就是不断激活神经元的尖波涟漪是如何保持神经网络平衡的，或者说是如何恢复正常并给明天的学习和记忆留下空间的。这个问题目前无人知晓，我们所知的，只是增强尖波涟漪可以巩固记忆，削弱尖波涟漪会损害记忆，而且这种损害还不可逆。 Oliva团队推测，海马体中肯定还有一股力量，它在背后调节着尖波涟漪，平衡海马的神经信号网络。 在这个假设的基础上，Oliva团队监测了海马三个区（CA1、CA2和CA3）在非快速眼动（NREM）睡眠期间的活动情况。她们还真有收获，发现除了尖波涟漪（SWRs）之外，CA2的锥体细胞还发出了一波动作电位——BARRs，而且CA1和CA2之间还有一束中间神经元被激活。 ▲ BARRs和SWRs 她们还发现BARRs持续的时间约为300毫秒，而SWRs的持续时间仅有约50毫秒。此外，BARRs和SWRs都会在非快速眼动睡眠期间频繁出现，在学习后的睡眠期间会立即增加，并随着时间的推移逐渐减少。 Oliva团队还通过光遗传技术激活CA1区的兴奋性神经元来增加SWRs，神奇的是，在不久之后BARRs也会增加。而且，SWRs和BARRs不是同时出现，而是呈此长彼消的负相关。 ▲ BARRs和SWRs的关系 随后的单神经元活动研究发现，在清醒状态下参与学习的CA1神经元，在非快速眼动睡眠早期的SWRs中被重新激活，这种活动在非快速眼动睡眠晚期逐渐下降到基线水平。值得注意的是，这种下降似乎是由BARRs引起的，因为在BARRs信号活跃期间，CA1神经元不会被重新激活，而与学习有关的神经元会在此期间降低活性。 此外，在SWRs期间越活跃的神经元，在BARRs期间活性就越低。不难推测，BARRs似乎就是为抵消SWRs而生的，目的是降低学习后重激活引起的CA1神经活动。 对BARRs更深入的研究发现，CA2发射的BARRs经由抑制性中间神经元（CCK+篮状细胞），调节CA1的神经元活动。消除CCK+篮状细胞就能阻断BARRs对SWRs的影响。 按照传统认知，增强SWRs可以改善记忆；那么，阻断BARRs就可以避免SWRs被消除，会让CA1区神经元活动持续升高，进而促进记忆的巩固。然而，研究结果却出人意料，阻断BARRs虽然延长了参与学习的CA1神经元的活动，甚至可以延长到非快速眼动睡眠晚期；但是，BARRs带来的不是记忆改善，而是记忆能力受损。 机制示意图 至于破坏BARRs为何延长了CA1神经元活跃时间，却反而不利于记忆的形成，Oliva团队提出了她们的观点：BARRs的功能是抵消SWRs的作用，从而促进神经网络信号的平衡，将CA1神经元在非快速眼动睡眠期间的重新激活限制在巩固记忆所需的正常水平。 简单来说，BARRs的作用是在保证记忆形成的基础上，让部分神经元归于平静，为新的记忆形成奠定基础。 总的来说，Azahara Oliva团队的这项研究成果改变了我们对尖波涟漪巩固记忆的认知，让我们认识到，在睡眠期间不仅有促进记忆形成的尖波涟漪，还有平衡现在与未来记忆需求的BARRs。二者中的任何一个受损，都会损伤记忆。 不过，这个研究还留下了几个有趣的问题。例如，CA2区的BARRs究竟是如何启动的？大脑又是如何决定哪些神经元活动被BARRs抚平的？搞清楚这些问题，对于我们了解记忆的形成，进而开发改善记忆的方法，都有重要意义。 最后，我想说句废话：睡眠可真不简单啊，保持良好的睡眠真的非常重要。 参考文献： [1].Giri B, Kinsky N, Kaya U, Maboudi K, Abel T, Diba K. Sleep loss diminishes hippocampal reactivation and replay. Nature. 2024;630(8018):935-942. doi:10.1038/s41586-024-07538-2 [2].Girardeau G, Benchenane K, Wiener SI, Buzsáki G, Zugaro MB. Selective suppression of hippocampal ripples impairs spatial memory. Nat Neurosci. 2009;12(10):1222-1223. doi:10.1038/nn.2384 [3].Fernández-Ruiz A, Oliva A, Fermino de Oliveira E, Rocha-Almeida F, Tingley D, Buzsáki G. Long-duration hippocampal sharp wave ripples improve memory. Science. 2019;364(6445):1082- 1086. doi:10.1126/science.aax0758 [4].Karaba LA, Robinson HL, Harvey RE, Chen W, Fernandez-Ruiz A, Oliva A. A hippocampal circuit mechanism to balance memory reactivation during sleep. Science. 2024;385(6710):738-743. doi:10.1126/science.ado5708 本文作者丨BioTalker

引言 抑郁症是一种严重危害人类健康的精神疾病。临床上偶然发现亚麻醉剂量的氯胺酮具有快速且长效的抗抑郁作用【1, 2】。而氯胺酮抗抑郁作用的发现给抑郁症的治疗领域带来了革命性的发展。因此神经科学家们针对氯胺酮的抗抑郁机制展开了广泛的研究，但截至目前为止，关于氯胺酮抗抑郁的神经机制，以及其作用的靶点分子和靶点脑区仍未有一个明确的定论。 浙江大学胡海岚教授团队在2018年和2023年的两篇Nature长文中分别阐明了氯胺酮的快速和长效抗抑郁神经机制【3，4】，共同提示了外侧缰核作为一个关键脑区在氯胺酮的抗抑郁作用中发挥了极其重要的作用。然而之前的工作仍然遗留了两个重要的未解难题：1.氯胺酮的靶点分子—NMDA型谷氨酸受体—在大脑广泛表达，那氯胺酮究竟是同时作用于全脑还是有特异性的靶向脑区？2.前人研究发现氯胺酮在海马、皮层等脑区起作用，那么这些脑区和外侧缰核的作用之间有什么联系？ 在2024年8月9日，胡海岚教授团队在Science杂志上发表题为Brain region–specific action of ketamine as a rapid antidepressant 的研究论文。作为该团队氯胺酮研究三部曲之三，该研究工作在前期的基础上，进一步回答了外侧缰核为什么成为了氯胺酮作用首先靶向的脑区，揭示了该脑区特异性作用的神经基础，并描述了从外侧缰核到海马脑区之间上下游信号通路的联系。这一研究成果进一步丰富了团队提出的以外侧缰核NMDA受体为核心的氯胺酮抗抑郁作用脑机制理论体系，为研究氯胺酮的抗抑郁神经机制提供了全新的视角，为临床上氯胺酮的用药策略以及新型药物的研发提供了理论指导。  氯胺酮特异性抑制外侧缰核神经元 氯胺酮的主要分子靶点是NMDA谷氨酸受体【5】。然而，NMDA受体在全脑是广泛表达分布的。因此，一个重要的科学问题由此产生：氯胺酮在发挥其抗抑郁作用时是同时作用于全脑的NMDA受体还是特异性作用于一个或者少量的关键脑区，进而启动下游的一系列反应最终实现其抗抑郁的作用效果。为了回答这个问题，研究人员在慢性束缚应激抑郁造模的小鼠上腹腔注射抗抑郁剂量（10 mg/kg）的氯胺酮，然后在给药后1小时分别制备外侧缰核和海马CA1的脑片，电生理记录NMDA受体介导的突触电流，实验发现氯胺酮特异性抑制了外侧缰核神经元的NMDA受体电流而对海马椎体神经元的NMDA受体电流没有明显的抑制作用。除此之外，研究人员还在活体动物水平上进一步验证了氯胺酮注射只抑制了外侧缰核神经元的放电而没有影响海马椎体神经元的活动性。因此，离体和在体电生理的实验结果共同提示了氯胺酮对NMDA受体的抑制作用具有脑区特异性。 氯胺酮脑区特异性作用神经机制 针对氯胺酮脑区特异性作用的可能神经机制，结合氯胺酮作为活动性依赖的药物特点，研究人员首先猜测可能是由于不同脑区神经元的活动性高低差异造成的。在体电生理记录的实验结果确实显示在抑郁状态下外侧缰核神经元的活动性明显高于海马椎体神经元。为了进一步验证这一猜想，研究人员利用光遗传抑制外侧缰核神经元的活动性或者是用化学遗传增强海马神经元的活动性，成功逆转了这两个脑区神经元对于氯胺酮的敏感性，由此证明了神经元活动性确实影响了氯胺酮的作用效果。除此之外，研究人员在研究过程中还发现了外侧缰核神经元和海马神经元的一处不同：外侧缰核神经元的突触外NMDA受体储备明显小于海马神经元。该特征使得外侧缰核神经元突触NMDA受体被氯胺酮抑制之后其电流更难以恢复。综上所述，氯胺酮活动依赖的药物特性、不同脑区神经元的活动性高低以及不同脑区突触外NMDA受体的储备等原因共同导致了氯胺酮作用的脑区特异性作用。 氯胺酮的脑区特异性作用（Credit: Science） 研究过程中，团队还发现氯胺酮在naïve非抑郁动物上不具有和在抑郁动物上类似的抑制效果，说明氯胺酮的作用除了具有脑区特异性还具有状态依赖的特点，而这一特点很可能和外侧缰核神经元在抑郁状态下具有更高的神经元活动性【3，6】相关，这同样符合作者的理论猜想。 外侧缰核是氯胺酮作用的起始靶点脑区 上述研究结果都提示了外侧缰核的NMDA受体是氯胺酮作用的潜在关键靶点。为了更加有力地证明这一点，研究团队通过转基因品系小鼠结合病毒的方式特异性局部敲除外侧缰核神经元的NR1（NMDA受体的亚基），发现局部基因敲除小鼠表现出抗抑郁的行为学表型。且在敲除小鼠上，氯胺酮不再具有快速抗抑郁的作用效果。该结果说明了外侧缰核的NMDA受体是氯胺酮抗抑郁作用的关键靶点。 过去的一些研究提示了除了外侧缰核这个脑区，还有一些其他的脑区参与了氯胺酮的抗抑郁作用【7-10】，团队在研究过程也发现虽然氯胺酮腹腔注射没有明显抑制海马神经元的NMDA受体，但是在海马引起了5-HT和BDNF的升高。为了阐明氯胺酮对外侧缰核的抑制作用和其他脑区之间的联系，研究人员在外侧缰核局部敲除NR1的小鼠上腹腔注射氯胺酮，发现氯胺酮原本在海马引起的5-HT和BDNF升高明显减弱的。这一结果提示了外侧缰核是氯胺酮作用的起始脑区，其在海马引起的反应很可能是作为下游反应参与了氯胺酮的抗抑郁作用。 在理解氯胺酮的抗抑郁机制方面，学术界目前主要有两种主流的学说：一种是“去抑制”假说，认为抗抑郁是由于大脑的中的“乌云”被驱散了，氯胺酮是通过抑制了脑内过度激活的“刹车”从而缓解抑郁情绪的；而另一种是“神经可塑”假说，认为抗抑郁是由于增加了让大脑快乐的物质或连接，氯胺酮能促发大脑产生更多利于神经生长和建立突触的物质。这项研究一方面为外侧缰核在“去抑制”过程中的核心作用提供了直接的实验证据；另一方面也不否认神经可塑性的影响，并进一步界定了外侧缰核和其他脑区的神经可塑性变化在抗抑郁路径上的先后联系，将以上两种假说自然地联系在一起，也为以往氯胺酮研究中发现的多种机制提供了更为统一的解释。 参考文献 1. Berman, R.M., et al., Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry, 2000. 47(4): p. 351-4. 2. Zarate, C.A., Jr., et al., A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Arch Gen Psychiatry, 2006. 63(8): p. 856-64. 3. Yang, Y., et al., Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression. Nature, 2018. 554(7692): p. 317-322. 4. Ma, S., et al., Sustained antidepressant effect of ketamine through NMDAR trapping in the LHb. Nature, 2023. 622(7984): p. 802-809. 5. Anis, N.A., et al., The dissociative anaesthetics, ketamine and phencyclidine, selectively reduce excitation of central mammalian neurones by N-methyl-aspartate. Br J Pharmacol, 1983. 79(2): p. 565-75. 6. Li, K., et al., betaCaMKII in lateral habenula mediates core symptoms of depression. Science, 2013. 341(6149): p. 1016-20. 7. Li, N., et al., mTOR-dependent synapse formation underlies the rapid antidepressant effects of NMDA antagonists. Science, 2010. 329(5994): p. 959-64. 8. Zanos, P., et al., NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature, 2016. 533(7604): p. 481-6. 9. Moda-Sava, R.N., et al., Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation. Science, 2019. 364(6436). 10. Autry, A.E., et al., NMDA receptor blockade at rest triggers rapid behavioural antidepressant responses. Nature, 2011. 475(7354): p. 91-5. https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado7010 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述