SOX2 x KLF4 x POU5F1

Data replicate and expand upon the potential of ER-100 to improve retinal ganglion cell function and restore visual function in a nonhuman primate model of nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION)BOSTON, Oct. 21, 2024 (GLOBE NEWSWIRE) -- Life Biosciences (“Life Bio”), a biotechnology company advancing innovative cellular rejuvenation technologies to reverse diseases of aging and injury and ultimately restore health for patients, today announced new data presented at the 2024 American Association of Ophthalmology (AAO) Annual Meeting that took place in Chicago, Illinois from October 18-21, 2024. Results replicate previously reported nonhuman primate (NHP) data and further expand our knowledge on dosing and timing of treatment. ER-100, a novel partial epigenetic reprogramming gene therapy containing Oct-4, Sox-2 and Klf-4 (OSK), was administered via a single intravitreal injection along with daily systemic doxycycline to NHPs with a NAION-like injury. Immunohistochemistry confirmed expression of each transcription factor (Oct-4, Sox-2 and Klf-4) in discrete cells in the perifoveal regions in ER-100 treated NHPs relative to vehicle. Furthermore, ER-100 significantly reduced deficits in pattern electroretinogram and axon density measures when administered in both prevention and rescue paradigms. Collectively, these results demonstrate that ER-100 successfully targets retinal ganglion cells and reduces the loss of visual function in an NHP model of NAION. Life Bio remains on track to initiate the first human clinical study evaluating ER-100 for optic neuropathies in the second half of 2025. “Partial epigenetic reprogramming has the potential to restore visual function for those with optic neuropathies such as NAION and glaucoma,” said Sharon Rosenzweig-Lipson, Ph.D., Chief Scientific Officer of Life Bio. “The data shared today replicate and build upon our understanding of the dosing of ER-100 and the timing of the treatment window relative to the onset of NAION-related damage. We look forward to advancing this program toward human clinical trials next year for patients affected by these age-related optic neuropathies.” About Life Biosciences Life Biosciences is a biotechnology company advancing innovative cellular rejuvenation platforms to reverse diseases of aging and injury and ultimately restore health for patients. The company is focusing on two platforms targeting key mechanisms underlying aging biology, epigenetic reprogramming and chaperone-mediated autophagy, to restore cells to a more youthful state. Therapies developed within these platforms have the potential to prevent, treat, and/or reverse multiple aging-related diseases. For more information, please visit www.lifebiosciences.com or follow us on Twitter and LinkedIn. Media Contact Kristin Politi, Ph.D.LifeSci Communicationskpoliti@lifescicomms.com(646) 876-4783

2023年10月25日，在FDA生物制品评价与研究中心（CBER）的产品监管建议（INTERACT）会议上，抗衰企业Turn Biotechnologies（以下简称“Turn Bio”）基于mRNA的细胞再生疗法TRN-001获得了FDA的积极反馈。 会议上，Turn Bio与FDA重点讨论了TRN-001的未来发展方向。结果表示，TRN-001有望成为首个在细胞水平上修复受损皮肤、改善皮肤完整性并减少炎症和细胞衰老的治疗方法。此次会议的结果表明，Turn Bio有望成为首家将基于mRNA的细胞再生疗法推向临床试验的公司。 作为抗衰领域的明星企业，Turn Bio成立于2019年，现总部位于硅谷。公司专注于通过表观遗传重编程技术研发mRNA药物，进而从细胞层面修复组织从而使细胞恢复年轻活力，修复衰老过程造成的损害。基于专有的mRNA技术平台ERA™和药物传递平台eTurna™，Turn Bio目前开发了多个候选管线，治疗领域包括皮肤科、骨关节炎和软骨损伤、免疫学、眼科、肌肉组织损伤等。其中，TRN-001进展较快，目前处于临床前研究阶段，即将推向临床试验阶段。 核心技术平台ERA™：可高效逆转细胞老化并维持细胞特性 将成熟细胞重编程转化为干细胞的过程被称为“重编程”。2006年，日本科学家山中伸弥发现4种转录因子（Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc）可以将高度分化的体细胞逆转为多能干细胞，使其重新具备分化成不同类型细胞的能力，这个过程被称为重编程。重编程技术会产生“去分化”和“年轻化”两种影响，即能够将细胞中与衰老相关的表观遗传信息重编程，使细胞转变为类似于胚胎干细胞的状态，从而将细胞的表观遗传时钟调拨回零，实现细胞水平层面的“返老还童”。 而使细胞发生重编程主要通过两种形式实现，分别是：一、通过递送外源的转录因子系统进入到细胞或动物中；二、激活或调控内源的命运转录因子表达。其中，从第一种形式看，可以通过将细胞命运转录因子包装进病毒或mRNA，而后将其注入细胞或动物中，以传递想要实现的功能。 基于此，Turn Bio在斯坦福大学Vittorio Sebastiano博士实验室的表观遗传重编程技术许可的基础上，开发了利用衰老表观遗传重编程逆转细胞老化的创新技术平台ERA™。 ERA™旨在利用特定的转录因子mRNA混合物（如Myc、Oct3/4、Sox2和Klf4等特定蛋白质），通过控制遗传信息从DNA到mRNA的转录速率来打开或关闭基因，从而调控细胞功能并记录细胞年龄的表观基因组的“逆转”，最终恢复细胞的最佳基因表达并促进组织再生。基于该技术平台，Turn Bio能够开发用于干细胞治疗的mRNA药物，以修复受损组织或治疗衰老相关性疾病。 据悉，ERA™平台旨在实现安全、快速、高效且可调的重编程过程。通过ERA™平台，Turn Bio能够利用mRNA将转录因子传递至表观基因组。在此过程中，Turn Bio能够严格控制转录因子进入细胞的时间、持续时间和剂量，从而为不同适应症优化mRNA 混合物。例如，Turn Bio可以根据特定组织所获得的益处，添加或去除特定的转录因子。 随后，Turn Bio可通过精确地向细胞脉冲式传递转录因子，逐步控制重编程过程，将表观基因组推向更年轻的状态。每次脉冲都会将表观基因组推向更有活力的状态，在稳步恢复细胞功能的同时保护患者。 值得一提的是，在研发创新疗法的过程中，Turn Bio发现使用静止期干细胞可以显著帮助修复或替换特定类型的受损组织。其中，静止期干细胞是指处于相对不活跃状态、细胞周期停滞的干细胞。诸多研究证实，它具有低代谢活性、长期存活、抗逆性强等特点，并拥有组织修复和再生、维持组织稳态、疾病治疗潜力等作用。因此，在启用这些干细胞前，必须确保其处于静止状态，以确保它们随时可以被激活、增殖和分化。 在此情况下，Turn Bio采用自主研发的“人工生态位（AN™）”技术保护干细胞。AN™技术将干细胞生物学、生物分子材料工程与微加工技术相结合，以生成模拟微环境关键生化或结构方面的新型细胞培养平台。其研究显示，在AN™微环境中培养的肌肉干细胞（MuSC）在移植后表现出更强的植入、组织再生和自我更新潜力。 在Turn Bio联用AN™与ERA™技术用于恢复老年小鼠模型干细胞的研究中，研究结果显示，接受联合治疗的老年MuSCs能够恢复与年龄相关的肌肉功能障碍（如肌肉无力），该治疗效果与移植年轻供体的MuSCs所产生的效果相似。重要的是，AN™技术也适用于从其他组织分离出的干细胞的培养。其中，该技术最有可能应用于那些静止状态是维持干细胞功能的必要条件的组织，例如造血系统、肝脏、大脑、毛囊等不同区域和组织中的某些间充质干细胞。 除此之外，Turn Bio还克服了药物递送问题，开发了一个新型脂质递送平台 eTurna™。该平台克服了传统脂质载体不稳定性、生物利用度差、溶解性差和体内吸收性差等难题，采用更优化的纳米结构载体，能够安全有效地递送需要不同给药途径的各种药物，并且可以针对特定的组织和细胞进行微调和定位，准确地将药物递送并靶向到特定的组织和细胞。 多个管线临床前研究效果显著，核心产品即将进入临床阶段 目前，通过专有技术平台，Turn Bio已布局了多个候选管线，包括皮肤科、骨关节炎和软骨损伤、免疫学、眼科、肌肉组织损伤等治疗领域。  Turn Bio产品管线 图源：Turn Bio官网 目前，TRN-001进展较快。TRN-001是一款拥有独特配方的皮肤抗衰药物，被开发用于治疗毛发和皮肤问题，例如皱纹、脱发、疤痕、炎症、伤口以及晒伤等。临床前研究结果显示，TRN-001可改善皮肤完整性、减少炎症和细胞衰老，并实现毛囊转染，恢复毛囊的毛发生长能力。 在骨关节炎和软骨损伤方面，Turn Bio开发了TRN-002。这是一种修复保护性软骨的候选药物，可有效逆转关节损伤，使人们恢复更健康的生活方式。临床前研究结果显示，TRN-002可减少氧化应激和炎症，并改善细胞分裂周期和细胞扩增。 在与年龄相关的眼部退行性疾病方面，Turn Bio布局了两大候选产品——TRN-003与TRN-004。其中，TRN -004是一种恢复眼部组织活力的候选药物，包括角膜、角膜缘和结膜上皮细胞以及角膜内皮细胞。临床前研究结果显示 TRN-004可减轻炎症和氧化应激并减少细胞衰老。 在肌肉组织损伤方面，Turn Bio正在开发TRN-005。这是一种可恢复肌肉质量和力量，并逆转与年龄相关性疾病的候选药物。临床前研究结果表明，接受TRN-005 治疗后，肌肉组织干细胞生长和分化得到改善，肌肉恢复加快，纤维厚度和力量输出增加。此外，经TRN-005治疗后的肌肉对后期损伤具有更强的抵抗力。 值得关注的是，在癌症治疗方面，Turn Bio也布局了相应管线。TRN -010是一款针对T细胞的候选药物。它可以简单地添加到任何CAR-T疗法的制造过程中，并以表观遗传方式重编程患者的T细胞，从而产生更年轻的功能状态，防止T细胞衰竭并产生更高的效力。 Turn Bio表示，恢复T细胞活力和减少细胞衰竭预计将使更多老年患者能够以更低的成本获得CAR-T疗法。临床前研究结果显示，TRN-010治疗可显著提高T细胞增殖和杀死癌细胞的能力，最高可提高5倍。这意味着，对于患者而言，该疗法具有更强的药效和更高的耐受性。 与韩国药企达成3亿美元合作，共同开发眼耳疾病新疗法 自成立以来，Turn Bio的核心技术与候选产品获得了市场和资本的诸多青睐。目前，Turn Bio已完成了4轮融资，投资者包括Astellas Venture Management、LongeVC、Methuselah Funds等在内的11家知名投资机构和企业。 2024年5月28日，Turn Bio宣布与韩国制药巨头HanAll Biopharma签署了全球独家许可协议，共同开发治疗眼耳疾病的表观遗传重编程疗法。其中，该协议授予HanAll Biopharma利用Turn Bio的ERA™技术研究、开发、制造和商业化眼科和耳科疾病药物的权利。据其表示，首款产品的交易价值可能超过3亿美元。 除此之外，韩国制药企业Daewoong Pharmaceutical亦认可了Turn Bio 的技术和研发方向，并通过投资的方式参与了该公司的融资活动，以推动抗衰药物的研发。 超10家企业押注细胞重编程，多个产品已进入临床阶段 作为延缓衰老的前沿技术之一，细胞重编程目前已成为抗衰领域中最热门的研究之一。近年来，随着技术的不断进步和完善，细胞重编程取得了显著的进展，为延缓衰老、治疗与衰老相关疾病提供了新的可能性。 目前，已有多家国内外企业应用细胞重编程方法来开发延缓衰老、治疗年龄相关性疾病的创新疗法，主要包括昕瑞再生、中盛溯源、霍德生物、华夏源细胞工程集团、Retro Bio、Altos Labs、YouthBio Therapeutics、NewLimit、AgeX Therapeutics以及谷歌创立的抗衰生物公司Calico。  部分布局细胞重编程企业（不完全统计，企业排名不分先后） 图源：公开数据整理，动脉网制图 目前，多家公司如昕瑞再生、中盛溯源、艾尔普再生等，已将核心产品推进到临床前或临床研究阶段，验证了细胞重编程技术在抗衰和治疗年龄相关性疾病方面的潜力。与此同时，细胞重编程技术正在不断发展和创新，出现了多种细胞重编程的改进方法，如瞬时重编程、部分重编程等，提高了重编程的效率和安全性。此外，细胞重编程技术不仅应用于组织器官原位再生，还涉及纤维化逆转、免疫疗法等多个领域，未来有望针对不同的疾病类型提供个性化的治疗方案。 不过，细胞重编程技术在应用中仍面临着安全性和稳定性等问题。现有研究结果也显示，细胞重编程技术存在致病风险。2013年，西班牙巴塞罗那生物医学研究所Manuel Serrano团队发表论文称，将山中因子应用在小鼠身上，根据重编程发生程度的不同，部分小鼠显示出组织年轻化的迹象，但另一部分小鼠分化出现畸胎瘤。 但是，随着技术的不断创新和临床研究的深入，细胞重编程技术的风险或将逐渐降低，细胞重编程抗衰赛道也将迎来全新的发展。未来预计将会有诸多产品应用于临床，为抗衰和治疗年龄相关性疾病带来革命性的变化。 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

9月26日-28日，第四届中国细胞与基因治疗大会在天津隆重举行，本次年会将汇聚国内外众多专家学者和业界精英，通过分享最新的科研成果、临床实践经验和技术创新，共同探讨细胞与基因治疗领域的热点问题和前沿趋势。 近期，由中国细胞生物学学会细胞与基因治疗分会主办的第四届中国细胞与基因治疗大会在天津隆重举行。在本次大会上，来自北京大学邓宏魁教授对“化学重编程技术及其在重大疾病治疗中的应用”进行了深度分享，本文梳理重点内容，以分享各位同道。 再生医学引领新的医学革命：为治疗重大疾病提供新手段 再生医学通过修复、替换或再生人体细胞、组织或器官来治疗疾病和损伤。这一领域的发展正在引领一场新的医学革命，为治疗重大疾病提供了前所未有的新手段。其中，多能干细胞技术是再生医学治疗重大疾病的基础。多能干细胞具有自我更新和分化成多种细胞类型的能力，这使得它们在组织修复、器官再生和疾病治疗中具有巨大的潜力。 多能干细胞能够分化产生构成人体的所有细胞类型，成人个体含有100余种细跑大类，共约30万亿个细胞。多能干细胞包括胚胎干细胞和诱导多能干细胞。胚胎干细胞是从早期胚胎（囊胚期）中分离而来，具有无限增殖能力和多向分化潜能，可以分化成所有类型的细胞。此外，诱导多能干细胞是通过将成体细胞（如皮肤细胞或血液细胞）重编程为多能状态而获得。诱导多能干细胞具有与胚胎干细胞相似的多向分化潜能，可以使用患者自身的细胞进行重编程，减少免疫排斥的风险。 传统的细胞命运重编程方法包括细胞核移植，转录因子介导的体细胞重编程及卵母细胞介导的重编程。细胞核移植将一个体细胞的细胞核移植到一个去核的卵母细胞中，通过电刺激或化学刺激促使重组细胞启动胚胎发育程序，最终形成一个克隆胚胎。转录因子介导的体细胞重编程则是过引入特定的转录因子（如 Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc，简称 OSKM），将成体细胞（如皮肤细胞或血液细胞）重编程为诱导多能干细胞。 体细胞核移植技术 卵母细胞是天然的具有重编程能力的细胞。卵母细胞介导的重编程是一种通过将体细胞的细胞核移植到去核的卵母细胞中，利用卵母细胞中的细胞质因子重新编程体细胞核，使其恢复到全能状态的过程。这种方法最早在克隆动物研究中得到应用，特别是著名的克隆羊“多莉”的诞生。那么。能否不用卵母细胞，人为实现细胞的重编程? 诱导多潜能干细胞(iPS)：化学重编程 化学小分子可以重新激活细胞可塑性，提供外部刺激信号诱导细胞命运重编程。在原理和技术特点上超越了现有的细胞命运重编程手段。化学小分子具有以下特点：易于穿透细胞；不整合到基因组更安全；易于多靶点组合调控；作用可逆，时间浓度可控；可对细胞命运精准调控。 使用化学小分子将小鼠体细胞重编程为多潜能干细胞(CiPS细胞)。 激活类似再生的程序是人体细胞化学重编程的一个独特特征。 化学重编程诱导多能干细胞经历了全新的分子路径，在底层原理上完全不同于转基因重编程。 化学小分子诱导人体细胞重编程为多潜能干细胞(hciPs细胞)。 人体细胞具有更稳定表观遗传修饰状态和更低可塑性重编程难度更大。 此外，化学重编程早期阶段经历了类似再生过程中去分化的状态，具有高度可塑性的中间状态。 人化学重编程技术独特优势:激活人成体细胞的再生潜能 1）化学重编程早期激活类似低等动物再生的待征2）发现了激活人体细胞再生潜能的关健信号 阐明了人体化学重编程的独特路径和机制1）证明与传统多激能干细的诱导路经完全不同2）存在与低等动物再生相似的独特再生中间态3）发现炎症反应是化学重编程的重要障碍4）为化学重编程激发人成体细胞再生潜能提供新途径建立第二代人体细胞化学重编程体系 1）30天内高效诱导，最短16天诱导2）效率大幅提高，比转基因重编程高8-40倍3）17个不同个体来源的细胞100%稳定透导4）建立了符合临床应用标准的人CiPS细胞系 CiPS细胞的安全性优势：嵌合体小鼠存活率更高 CiPS细胞具有更好的基因组稳定性和安全性 化学重编程技术具备独特的应用优势 CiPS细胞的安全性优势：整体表观遗传学状态更类似于自然的胚胎干细胞 糖尿病治疗新手段：胰岛移植 糖尿病是全球面临的最广泛、最严重的代谢性疾病之一。中国是目前世界上糖尿病患者最多的国家，预计2045年中国糖尿病患者达1亿7千万。糖尿病可进一步导致严重的并发症，例如视网膜病变，神经病变，糖尿病脑病，肾脏病变，心血管病变等。 糖尿病致病关键因素为血糖稳态失调。葡萄糖作为人体所有器官的主要供能原料，其体内稳态对健康和生存至关重要。健康人能够控制血糖波动，空腹时血糖能稳定在3.8-6.1mmou之间，进餐后血糖不会超过7.8mmol/L。 胰岛对于血糖稳态的维持至关重要。胰腺中散布着许许多多的细胞群，叫做胰岛胰腺中胰岛总数约有100~200万个。胰岛多种内分泌细胞共同维持血糖稳态：β细胞分泌胰岛素，降低血糖；α细胞分泌胰高血糖素，提升血糖；δ细胞分泌生长抑素，调控α细胞和β细胞的分泌。 胰岛移植有望解决胰岛素治疗的缺陷，但缺乏胰岛来源。多能干细胞制备的胰岛β细胞有望解决胰岛的来源问题。由于胰岛移植长期受限于供体不足，部分患者需要接受多次不同供体来源的胰岛移植才能实现胰岛素脱离。 通过建立分化各阶段细胞标志蛋白的荧光标记体系，实现了分化进程及效率的实时追踪，为分化方案的进一步优化提供了有力的工具。模拟体内胰岛发育过程，有望在体外实现多潜能干细胸向胰岛细胞的分化。人CiPS细胞来源的胰岛在糖尿病猴模型中具有显著治疗效果。 建立全新胰岛移植策略：腹直肌前鞘下移植 建立全新的胰岛移植策略，特别是将胰岛移植到腹直肌前鞘下的方法，为糖尿病的治疗提供了新的希望。传统胰岛移植通常采用门静脉途径，但这种方法存在一些局限性，如移植后早期胰岛死亡率高、血栓形成风险等。腹直肌前鞘下移植作为一种新的移植部位，具有潜在的优势。 1）腹直肌前鞘有效支持多能干细胞来源胰岛的体内存活 2）腹直肌前鞘下移植多能干细胞来源胰岛实现与原代胰岛相当的功能。 3）采用该移植策略在非人灵长类糖尿病模型测试，结果显示其血糖控制得到显著改善。 化学重编程技术制备的胰岛细胞移植治疗1型糖尿病的临床研究 在卫健委的支持下，天津市第一中心医院沈中阳教授团队开展了一项名为“自体多能干细胞来源的胰岛样细胞移植治疗1型糖尿病的探索性临床研究”。这项研究旨在评估自体多能干细胞来源的胰岛样细胞移植在1型糖尿病患者中的安全性和初步疗效。 初步结果显示，第一例患者移植后75天脱离胰岛素，糖化血红蛋白水平降低至正常范国。BETA-2评分显著提高，移植物功能良好。另外，OGTT试验显示，血糖维持稳定，C肽持续改善，空腹内源性C肽分泌显著改善。空腹血糖在移植后逐渐进入正常水平。 肿瘤标志物化验结果显示，未发现畸胎瘤特异性标志物(AFP、HCG)升高，未见其他肿瘤标志物异常。在本研究中，受试者均未发现肿瘤发生的证据(最长时间已观察1年)。 撰文 | 梅斯医学 编辑 | Swagpp ● 哀悼！近期两名顶级科主任突然离世！享年均为59岁！15岁考上大学、天才医生、风湿免疫专家、糖尿病防治大咖！我们无比惋惜悲痛 ● 每一口外卖、瓶装水都影响生殖健康！柳叶刀子刊：微塑料恐侵入并损伤男性生殖系统，尤其是不粘锅涂层 ● 震撼！超百家医院、诊所、药店主动退出医保！国家医保局通报无锡骗保案，举报有奖！“上网比药价”实施，留给药店的时间不多了 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！