KLF4

1月14日，上海交通大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“AGD1/USP10/METTL13 complexes enhance cancer stem cells proliferation and diminish the therapeutic effect of docetaxel via CD44 m6A modification in castration resistant prostate cancer”，本研究中，研究人员发现AGD1 在前列腺癌干细胞（PCSCs）和外泌体中的表达上调。下调 AGD1 可通过抑制其干性增强去势抵抗性前列腺癌（CRPC）对多西他赛治疗的敏感性，反之亦然。RNA 下拉结合质谱（MS）、免疫共沉淀（co-IP）和 RNA 免疫沉淀（RIP）实验表明，AGD1 与 METTL13 和 USP10 结合，形成复合物，通过 USP10 诱导的去泛素化促进 METTL13 蛋白的积累。MeRIP 实验和 SELECT 实验揭示，METTL13 通过 m6A 甲基化转录控制 CD44 的 mRNA 降解。此外，这一过程激活了 pSTAT3/PI3K-AKT 信号通路。研究还表明，降低 AGD1 表达可增强多西他赛在 CRPC 中的治疗效果。总之，本研究表明AGD1 通过 USP10/METTL13 介导的 CD44 mRNA 降解增强肿瘤生长和转移，从而介导前列腺癌干细胞的干性和凋亡，并促进去势抵抗性前列腺癌对多西他赛治疗的耐药性。 1月14日，上海交通大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“AGD1/USP10/METTL13 complexes enhance cancer stem cells proliferation and diminish the therapeutic effect of docetaxel via CD44 m6A modification in castration resistant prostate cancer”，本研究中，研究人员发现AGD1 在前列腺癌干细胞（PCSCs）和外泌体中的表达上调。下调 AGD1 可通过抑制其干性增强去势抵抗性前列腺癌（CRPC）对多西他赛治疗的敏感性，反之亦然。RNA 下拉结合质谱（MS）、免疫共沉淀（co-IP）和 RNA 免疫沉淀（RIP）实验表明，AGD1 与 METTL13 和 USP10 结合，形成复合物，通过 USP10 诱导的去泛素化促进 METTL13 蛋白的积累。MeRIP 实验和 SELECT 实验揭示，METTL13 通过 m6A 甲基化转录控制 CD44 的 mRNA 降解。此外，这一过程激活了 pSTAT3/PI3K-AKT 信号通路。研究还表明，降低 AGD1 表达可增强多西他赛在 CRPC 中的治疗效果。 总之，本研究表明AGD1 通过 USP10/METTL13 介导的 CD44 mRNA 降解增强肿瘤生长和转移，从而介导前列腺癌干细胞的干性和凋亡，并促进去势抵抗性前列腺癌对多西他赛治疗的耐药性。 https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03272-3#Sec29 https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03272-3#Sec29 背景信息 背景信息 01 01 根据最新的全球统计数据，前列腺癌（PCa）已成为泌尿系统中老年男性发病率和死亡率的首要原因。前列腺癌迅速进展至去势抵抗性前列腺癌（CRPC）这一关键阶段，会显著缩短总体生存期（OS）。根据最新指南，多西他赛等化疗药物是这一阶段的一线治疗选择。然而，大多数患者不可避免地会产生治疗耐药性，恢复多西他赛的化疗敏感性将有利于前列腺癌患者。肿瘤内的癌症干细胞（CSCs）是一小部分异质性细胞，具有多能性。与 CSCs 类似，前列腺癌干细胞（PCSCs）可通过 CD44、CD133、CD49f、整合素α2/β1、ALDH1、KLF4、SOX2、NANOG 和 P63 等标志物加以区分。利用这些标志物，可通过流式细胞术（FACS）或磁激活细胞分选术（MACS）从细胞系和手术组织中分离出 PCSCs。此外，类器官是一种支持前列腺癌长期扩增的三维培养系统，有助于研究干细胞与癌细胞之间的相互作用，使其成为筛选新型治疗药物的有价值的临床前工具。在本研究中，研究人员探讨了 AGD1 通过影响前列腺癌细胞的干性在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）对多西他赛耐药治疗中的作用。 根据最新的全球统计数据，前列腺癌（PCa）已成为泌尿系统中老年男性发病率和死亡率的首要原因。前列腺癌迅速进展至去势抵抗性前列腺癌（CRPC）这一关键阶段，会显著缩短总体生存期（OS）。根据最新指南，多西他赛等化疗药物是这一阶段的一线治疗选择。然而，大多数患者不可避免地会产生治疗耐药性，恢复多西他赛的化疗敏感性将有利于前列腺癌患者。肿瘤内的癌症干细胞（CSCs）是一小部分异质性细胞，具有多能性。与 CSCs 类似，前列腺癌干细胞（PCSCs）可通过 CD44、CD133、CD49f、整合素α2/β1、ALDH1、KLF4、SOX2、NANOG 和 P63 等标志物加以区分。利用这些标志物，可通过流式细胞术（FACS）或磁激活细胞分选术（MACS）从细胞系和手术组织中分离出 PCSCs。此外，类器官是一种支持前列腺癌长期扩增的三维培养系统，有助于研究干细胞与癌细胞之间的相互作用，使其成为筛选新型治疗药物的有价值的临床前工具。在本研究中，研究人员探讨了 AGD1 通过影响前列腺癌细胞的干性在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）对多西他赛耐药治疗中的作用。 研究进展 研究进展 02 02 为了探究 METTL13 在多西他赛耐药性中的作用，研究人员利用 METTL13 shRNA 或过表达质粒建立了 PC3 和 DU145 细胞系。实时 PCR 和蛋白质印迹分析表明，METTL13 shRNA-1 的敲低效率高于 shRNA-2。细胞增殖实验和 EdU 掺入实验表明，多西他赛处理的 CRPC 细胞在 METTL13 过表达后增殖显著增加，而 METTL13 敲低后增殖减少，这些效应可通过 AGD1 逆转。蛋白质印迹分析证实，METTL13 过表达时 KLF4 和 CD44 在 PC3 和 DU145 细胞中上调，而 METTL13 敲低时则下调。在体内实验中，皮下肿瘤体积在 METTL13 过表达时增大，而在 shMETTL13 处理和每周两次腹腔注射 10 毫克/千克多西他赛时减小。综上所述，这些发现表明 METTL13 降低了 CRPC 细胞对多西他赛化疗的敏感性，且这种效应可通过 AGD1 逆转。 为了探究 METTL13 在多西他赛耐药性中的作用，研究人员利用 METTL13 shRNA 或过表达质粒建立了 PC3 和 DU145 细胞系。实时 PCR 和蛋白质印迹分析表明，METTL13 shRNA-1 的敲低效率高于 shRNA-2。细胞增殖实验和 EdU 掺入实验表明，多西他赛处理的 CRPC 细胞在 METTL13 过表达后增殖显著增加，而 METTL13 敲低后增殖减少，这些效应可通过 AGD1 逆转。蛋白质印迹分析证实，METTL13 过表达时 KLF4 和 CD44 在 PC3 和 DU145 细胞中上调，而 METTL13 敲低时则下调。在体内实验中，皮下肿瘤体积在 METTL13 过表达时增大，而在 shMETTL13 处理和每周两次腹腔注射 10 毫克/千克多西他赛时减小。综上所述，这些发现表明 METTL13 降低了 CRPC 细胞对多西他赛化疗的敏感性，且这种效应可通过 AGD1 逆转。 研究人员采用肺转移模型来研究 AGD1 敲低后对多西他赛的化疗敏感性。研究显示，在 PC3 和 DU145 细胞中敲低 AGD1 后，多西他赛的治疗效果显著增强，转移病灶明显减少。此外，研究人员还采用类器官模型进一步研究多西他赛的治疗效果。实时 PCR 确认 shRNA 显著沉默了 AGD1 的表达。细胞增殖实验表明，在第五天，用 shAGD1 处理的类器官在多西他赛作用下细胞活力降低。此外，AGD1 敲低后类器官的直径显著减小。另外，研究人员还研究了 PC3 和 DU145 细胞中 AGD1 敲低或过表达后信号通路的变化。蛋白质印迹分析显示，AGD1 敲低或过表达后 pSTAT3/PI3K-AKT 通路发生显著变化，而 NFκB 和 ERK1/2 通路基本未变。这些结果综合表明，AGD1 敲低通过 pSTAT3/PI3K-AKT 信号通路增强了多西他赛在去势抵抗性前列腺癌中的治疗效果。 研究人员采用肺转移模型来研究 AGD1 敲低后对多西他赛的化疗敏感性。研究显示，在 PC3 和 DU145 细胞中敲低 AGD1 后，多西他赛的治疗效果显著增强，转移病灶明显减少。此外，研究人员还采用类器官模型进一步研究多西他赛的治疗效果。实时 PCR 确认 shRNA 显著沉默了 AGD1 的表达。细胞增殖实验表明，在第五天，用 shAGD1 处理的类器官在多西他赛作用下细胞活力降低。此外，AGD1 敲低后类器官的直径显著减小。另外，研究人员还研究了 PC3 和 DU145 细胞中 AGD1 敲低或过表达后信号通路的变化。蛋白质印迹分析显示，AGD1 敲低或过表达后 pSTAT3/PI3K-AKT 通路发生显著变化，而 NFκB 和 ERK1/2 通路基本未变。这些结果综合表明，AGD1 敲低通过 pSTAT3/PI3K-AKT 信号通路增强了多西他赛在去势抵抗性前列腺癌中的治疗效果。 透射电子显微镜（TEM）显示，纳米-siAGD1 复合物近乎球形，平均直径约为 143 ± 3.6 纳米。研究人员通过 TEM 确认纳米-siAGD1 成功内化到 PC3 细胞中，这与之前的研究报告一致。研究人员通过皮下注射 PC3/DU145 细胞评估纳米-siAGD1 的安全性，苏木精-伊红（H&E）染色表明主要器官未受损害。研究显示，来自 PC3/DU145-nano-siAGD1 细胞的皮下异种移植瘤体积显著减小，且每周两次给予多西他赛治疗。来自 PC3-nano-siAGD1 的皮下异种移植瘤的免疫组织化学（IHC）显示，AGD1 沉默后 METTL13 和 CD44 表达显著下调，而 USP10 表达无显著变化。这些发现表明 AGD1 是治疗去势抵抗性前列腺癌的一个很有前景的靶点。 透射电子显微镜（TEM）显示，纳米-siAGD1 复合物近乎球形，平均直径约为 143 ± 3.6 纳米。研究人员通过 TEM 确认纳米-siAGD1 成功内化到 PC3 细胞中，这与之前的研究报告一致。研究人员通过皮下注射 PC3/DU145 细胞评估纳米-siAGD1 的安全性，苏木精-伊红（H&E）染色表明主要器官未受损害。研究显示，来自 PC3/DU145-nano-siAGD1 细胞的皮下异种移植瘤体积显著减小，且每周两次给予多西他赛治疗。来自 PC3-nano-siAGD1 的皮下异种移植瘤的免疫组织化学（IHC）显示，AGD1 沉默后 METTL13 和 CD44 表达显著下调，而 USP10 表达无显著变化。这些发现表明 AGD1 是治疗去势抵抗性前列腺癌的一个很有前景的靶点。 结论 结论 03 03 总之，本研究首次探讨了 AGD1 在调节去势抵抗性前列腺癌（CRPC）对多西他赛敏感性中的作用。AGD1 通过增强肿瘤生长和转移，在体外和体内介导前列腺癌干细胞（PCSCs）的干性和凋亡，并促进多西他赛治疗耐药性。本研究为通过 AGD1/USP10/METTL13-CD44-pSTAT3/PI3K-AKT 级联反应介导的多西他赛化疗的分子机制提供了新的见解，为 CRPC 的基因治疗提供了新的靶点。（转化医学网360zhyx.com） 总之，本研究首次探讨了 AGD1 在调节去势抵抗性前列腺癌（CRPC）对多西他赛敏感性中的作用。AGD1 通过增强肿瘤生长和转移，在体外和体内介导前列腺癌干细胞（PCSCs）的干性和凋亡，并促进多西他赛治疗耐药性。本研究为通过 AGD1/USP10/METTL13-CD44-pSTAT3/PI3K-AKT 级联反应介导的多西他赛化疗的分子机制提供了新的见解，为 CRPC 的基因治疗提供了新的靶点。（转化医学网360zhyx.com） 【参考资料】 【参考资料】 https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03272-3#Sec29 https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03272-3#Sec29 【关于投稿】 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 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1月2日，兰州大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Gastric cancer-derived exosomal let-7 g-5p mediated by SERPINE1 promotes macrophage M2 polarization and gastric cancer progression”，本研究中，研究人员确定SERPINE1 为胃癌组织和细胞中高表达的 mRNA，与胃癌患者的临床分期较晚、预后较差以及 M2 巨噬细胞浸润程度较高显著相关。在胃癌细胞中，SERPINE1 过表达可促进肿瘤生长和 M2 巨噬细胞极化。SERPINE1 通过癌细胞来源的外泌体将 let-7 g-5p 转移至巨噬细胞，诱导 M2 极化。巨噬细胞内化的外泌体 let-7 g-5p 降低了 SOCS7 蛋白水平，破坏了其与 STAT3 的相互作用，缓解了 STAT3 磷酸化的抑制，从而导致 STAT3 过度激活，进而驱动 M2 极化。此外，在胃癌细胞中，SERPINE1 表达升高可激活 JAK2，增强 STAT3 与 let-7 g-5p 启动子的结合，促进其转录，从而增加外泌体中 let-7 g-5p 的水平。这些发现阐明了 SERPINE1 诱导 M2 极化的一种新机制，并揭示了 SERPINE1 作为推进胃癌免疫治疗和靶向治疗的有前景的靶点。 1月2日，兰州大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Gastric cancer-derived exosomal let-7 g-5p mediated by SERPINE1 promotes macrophage M2 polarization and gastric cancer progression”，本研究中，研究人员确定SERPINE1 为胃癌组织和细胞中高表达的 mRNA，与胃癌患者的临床分期较晚、预后较差以及 M2 巨噬细胞浸润程度较高显著相关。在胃癌细胞中，SERPINE1 过表达可促进肿瘤生长和 M2 巨噬细胞极化。SERPINE1 通过癌细胞来源的外泌体将 let-7 g-5p 转移至巨噬细胞，诱导 M2 极化。巨噬细胞内化的外泌体 let-7 g-5p 降低了 SOCS7 蛋白水平，破坏了其与 STAT3 的相互作用，缓解了 STAT3 磷酸化的抑制，从而导致 STAT3 过度激活，进而驱动 M2 极化。此外，在胃癌细胞中，SERPINE1 表达升高可激活 JAK2，增强 STAT3 与 let-7 g-5p 启动子的结合，促进其转录，从而增加外泌体中 let-7 g-5p 的水平。 这些发现阐明了 SERPINE1 诱导 M2 极化的一种新机制，并揭示了 SERPINE1 作为推进胃癌免疫治疗和靶向治疗的有前景的靶点。 https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03269-4#Sec35 https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03269-4#Sec35 背景信息 背景信息 01 01 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在许多癌症中占主导地位，包括胃癌（GC），它们由肿瘤来源的炎症细胞因子和免疫抑制代谢物招募和驱动，呈 M2 极化状态，促进肿瘤进展并导致化疗耐药。TAM 耗竭已被证明能增强免疫治疗效果。然而，无论是单独使用还是联合使用，TAM 耗竭或招募阻断尚未取得积极的临床结果。这一局限性可能源于肿瘤微环境（TME）的复杂性、巨噬细胞亚群的异质性以及 TAM 的双重作用，即 M1 型 TAM 具有细胞毒性和吞噬作用，而 M2 型 TAM 则支持肿瘤进展。因此，选择性靶向 M2 型 TAM 或抑制 M2 极化以重塑免疫抑制性 TME，同时保留 M1 型 TAM 的抗肿瘤功能，可能是一种更有效的治疗策略。 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在许多癌症中占主导地位，包括胃癌（GC），它们由肿瘤来源的炎症细胞因子和免疫抑制代谢物招募和驱动，呈 M2 极化状态，促进肿瘤进展并导致化疗耐药。TAM 耗竭已被证明能增强免疫治疗效果。然而，无论是单独使用还是联合使用，TAM 耗竭或招募阻断尚未取得积极的临床结果。这一局限性可能源于肿瘤微环境（TME）的复杂性、巨噬细胞亚群的异质性以及 TAM 的双重作用，即 M1 型 TAM 具有细胞毒性和吞噬作用，而 M2 型 TAM 则支持肿瘤进展。因此，选择性靶向 M2 型 TAM 或抑制 M2 极化以重塑免疫抑制性 TME，同时保留 M1 型 TAM 的抗肿瘤功能，可能是一种更有效的治疗策略。 外泌体作为细胞间通讯的关键介质，在塑造肿瘤微环境（TME）方面发挥着关键作用。越来越多的证据表明，胃癌（GC）细胞来源的外泌体显著促进了 M2 巨噬细胞极化。GC 细胞来源的外泌体 circATP8A1 通过 miR-1-3p/STAT6 轴诱导 M2 极化。同样，GC 细胞来源的外泌体 ELFN1-AS1 通过依赖 HIF-1α 的 PKM 调节糖酵解，促进巨噬细胞募集和 M2 极化。GC 细胞来源的外泌体 miR-541-5p 通过介导 DUSP3/JAK2/STAT3 通路驱动 M2 极化。GC 细胞来源的外泌体 lncRNA HCG18 通过下调 miR-875-3p 来增强巨噬细胞中 KLF4 的表达，从而促进巨噬细胞 M2 极化。GC 细胞来源的外泌体 HMGB1 通过抑制 p50 转录活性并使 NF-κB 通路失活诱导巨噬细胞 M2 极化。此外，GC 细胞来源的外泌体介导的 M2 巨噬细胞极化显著促进了肿瘤进展以及不同程度的耐药性。因此，调控肿瘤来源外泌体中某些物质的表达，以抑制 M2 极化或促进 M1 型转化，可能是重塑免疫抑制性肿瘤微环境、增强抗肿瘤疗效的一种有效且有前景的多靶点治疗策略。 外泌体作为细胞间通讯的关键介质，在塑造肿瘤微环境（TME）方面发挥着关键作用。越来越多的证据表明，胃癌（GC）细胞来源的外泌体显著促进了 M2 巨噬细胞极化。GC 细胞来源的外泌体 circATP8A1 通过 miR-1-3p/STAT6 轴诱导 M2 极化。同样，GC 细胞来源的外泌体 ELFN1-AS1 通过依赖 HIF-1α 的 PKM 调节糖酵解，促进巨噬细胞募集和 M2 极化。GC 细胞来源的外泌体 miR-541-5p 通过介导 DUSP3/JAK2/STAT3 通路驱动 M2 极化。GC 细胞来源的外泌体 lncRNA HCG18 通过下调 miR-875-3p 来增强巨噬细胞中 KLF4 的表达，从而促进巨噬细胞 M2 极化。GC 细胞来源的外泌体 HMGB1 通过抑制 p50 转录活性并使 NF-κB 通路失活诱导巨噬细胞 M2 极化。此外，GC 细胞来源的外泌体介导的 M2 巨噬细胞极化显著促进了肿瘤进展以及不同程度的耐药性。因此，调控肿瘤来源外泌体中某些物质的表达，以抑制 M2 极化或促进 M1 型转化，可能是重塑免疫抑制性肿瘤微环境、增强抗肿瘤疗效的一种有效且有前景的多靶点治疗策略。 SERPINE1 通过 JAK2/STAT3 信号通路正向调节外泌体 let-7 g-5p SERPINE1 通过 JAK2/STAT3 信号通路正向调节外泌体 let-7 g-5p 02 02 为了确认 SERPINE1 如何调节外泌体 let-7 g-5p 的表达，研究人员依次使用了基因集富集分析（GSEA）、蛋白质微阵列和转录因子预测。根据基因集富集分析（GSEA），SERPINE1 的表达与 JAK-STAT 通路的激活显著相关。蛋白质阵列分析在稳定沉默 SERPINE1 的 MKN45 细胞中鉴定出 34 种磷酸化蛋白表达下调。 为了确认 SERPINE1 如何调节外泌体 let-7 g-5p 的表达，研究人员依次使用了基因集富集分析（GSEA）、蛋白质微阵列和转录因子预测。根据基因集富集分析（GSEA），SERPINE1 的表达与 JAK-STAT 通路的激活显著相关。蛋白质阵列分析在稳定沉默 SERPINE1 的 MKN45 细胞中鉴定出 34 种磷酸化蛋白表达下调。 STAT3 是多种致癌信号通路和癌基因的核心枢纽，促进胃癌进展和化疗耐药。KEGG 通路富集分析表明，JAK2 和 STAT3 在 JAK-STAT 通路中同时富集。基于蛋白质阵列的荧光强度，SERPINE1 沉默组中 JAK2 和 STAT3 的磷酸化程度较低。因此，SERPINE1 很有可能激活 JAK2-STAT3 信号通路，从而转录调控 let-7 g-5p。 STAT3 是多种致癌信号通路和癌基因的核心枢纽，促进胃癌进展和化疗耐药。KEGG 通路富集分析表明，JAK2 和 STAT3 在 JAK-STAT 通路中同时富集。基于蛋白质阵列的荧光强度，SERPINE1 沉默组中 JAK2 和 STAT3 的磷酸化程度较低。因此，SERPINE1 很有可能激活 JAK2-STAT3 信号通路，从而转录调控 let-7 g-5p。 此外，蛋白质印迹分析证实，在沉默 SERPINE1 的胃癌细胞中，pJAK2（Tyr1007）和 pSTAT3（Tyr705）水平降低，而在过表达 SERPINE1 的胃癌细胞中则升高。这表明高表达的 SERPINE1 可激活 JAK2-STAT3 信号通路。JAK 抑制剂可阻断高表达 SERPINE1 所刺激的 JAK2/STAT3 的激活。蛋白质印迹分析显示，在沉默 SERPINE1 的异种移植瘤中，JAK2 和 STAT3 的磷酸化水平显著降低，这进一步证明了 SERPINE1 对体内 JAK2-STAT3 信号通路激活的影响。 此外，蛋白质印迹分析证实，在沉默 SERPINE1 的胃癌细胞中，pJAK2（Tyr1007）和 pSTAT3（Tyr705）水平降低，而在过表达 SERPINE1 的胃癌细胞中则升高。这表明高表达的 SERPINE1 可激活 JAK2-STAT3 信号通路。JAK 抑制剂可阻断高表达 SERPINE1 所刺激的 JAK2/STAT3 的激活。蛋白质印迹分析显示，在沉默 SERPINE1 的异种移植瘤中，JAK2 和 STAT3 的磷酸化水平显著降低，这进一步证明了 SERPINE1 对体内 JAK2-STAT3 信号通路激活的影响。 对胃癌细胞中 let-7 g-5p 表达的 FISH 分析显示，过表达 SERPINE1 的胃癌细胞中 let-7 g-5p 表达水平较高，而沉默 SERPINE1 的胃癌细胞中 let-7 g-5p 表达水平较低。qRT-PCR 也表明，源自过表达 SERPINE1 的胃癌细胞的等量外泌体中 let-7 g-5p 表达水平较高，而 JAK 抑制剂可部分逆转这一现象。在异种移植瘤组织的 FISH 分析中也观察到了一致的结果，其中沉默 SERPINE1 的异种移植瘤中 let-7 g-5p 表达降低。总体而言，SERPINE1 通过激活 JAK2/STAT3 促进了胃癌细胞来源的外泌体中 let-7 g-5p 的表达。 对胃癌细胞中 let-7 g-5p 表达的 FISH 分析显示，过表达 SERPINE1 的胃癌细胞中 let-7 g-5p 表达水平较高，而沉默 SERPINE1 的胃癌细胞中 let-7 g-5p 表达水平较低。qRT-PCR 也表明，源自过表达 SERPINE1 的胃癌细胞的等量外泌体中 let-7 g-5p 表达水平较高，而 JAK 抑制剂可部分逆转这一现象。在异种移植瘤组织的 FISH 分析中也观察到了一致的结果，其中沉默 SERPINE1 的异种移植瘤中 let-7 g-5p 表达降低。总体而言，SERPINE1 通过激活 JAK2/STAT3 促进了胃癌细胞来源的外泌体中 let-7 g-5p 的表达。 分析表明，STAT3 与 let-7 g-5p 启动子具有很强的结合亲和力。此外，双荧光素酶报告基因检测显示，STAT3 增强了野生型 let-7 g-5p 启动子的活性。 分析表明，STAT3 与 let-7 g-5p 启动子具有很强的结合亲和力。此外，双荧光素酶报告基因检测显示，STAT3 增强了野生型 let-7 g-5p 启动子的活性。 SERPINE1 通过 JAK2/STAT3 通路促进外泌体 let-7 g-5p 的表达 SERPINE1 通过 JAK2/STAT3 通路促进外泌体 let-7 g-5p 的表达 肺转移评估及机制总结 肺转移评估及机制总结 结论 结论 03 03 本研究为重新编程免疫抑制微环境提供了一种新的治疗策略，有可能通过增强抗肿瘤免疫来改变胃癌的治疗方式。（转化医学网360zhyx.com） 本研究为重新编程免疫抑制微环境提供了一种新的治疗策略，有可能通过增强抗肿瘤免疫来改变胃癌的治疗方式。（转化医学网360zhyx.com） 【参考资料】 【参考资料】 https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03269-4#Sec35 https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03269-4#Sec35 【关于投稿】 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

*仅供医学专业人士阅读参考“肝酶两项”，或者说ALT和AST，对奇点糕的临床一线读者们来说，该是最熟悉的实验室检查指标之一吧？不过至少在奇点糕的医院时光里，化验单上还都用ALT/AST的写法，而不是它们的另一组英文缩写GPT/GOT，那会儿倒也不用担心GPT还有啥别的意思但一般情况下，大家更关注的是肝酶两项升高而不是降低吧？是时候刷新一下认知啦。今天，中山大学附属第六医院梁振兴、康亮、兰平领衔的研究团队在Science Translational Medicine期刊发表了最新研究成果[1]，揭示在正常肠道发生进展期腺瘤，再到腺瘤向结直肠癌（CRC）恶变的过程中，结直肠组织普遍存在谷丙转氨酶1（GPT1）表达下调，且与患者不良预后相关，而正常情况下GPT1则会抑制CRC的发生发展。研究发现，GPT1被转录因子KLF4激活后可通过两条相互独立的代谢通路抑癌，一方面是增加酶依赖性α-酮戊二酸（α-KG）合成和抑制WNT信号通路，另一方面则是与叶酸循环中的亚甲基四氢叶酸脱氢酶（MTHFD1L）结合来干扰叶酸循环，研究者们还筛选出了可激活GPT1活性、以此抑制CRC进展乃至预防癌变的候选药物。论文首页截图相比那些在人体内悄然发生的癌变，结直肠癌从最初的肠息肉一步步进展，到进展期腺瘤直至真正癌变的过程，按说其实都可以通过肠镜检查去追踪和处理，但这只是一种表象，癌变过程中的很多问题目前仍然没说清楚，学界之前发现的主要是一些基因突变，例如KRAS和TP53突变的作用，而代谢层面还有大片大片的未知存在。为了探索这些未知，中山六院研究团队此次先对6例CRC患者的正常肠粘膜、进展期腺瘤和癌变组织配对样本进行了RNA测序，从中筛选可能参与调控癌变过程的目标，由此找到了随着癌症发生发展，表达水平渐进式下调的GPT1，并证实它与患者不良生存预后相关。GPT1表达水平在肠道癌变过程中渐进式下调敲低CRC细胞的GPT1水平后，癌细胞的增殖速率显著上升，非常符合癌变时的表现；而敲除AOM/DSS诱导的溃疡性结肠炎癌变小鼠GPT1基因，则会使小鼠生存期显著缩短，肠道内的肿瘤数量和体积也都大幅增加，这都能充分证明GPT1缺失会促进CRC发生发展，反过来说，GPT1的存在就有着抑癌作用，而这肯定与它的生理功能有关。既然叫谷丙转氨酶了，GPT1参与的生理进程当然包括氨基酸代谢，研究者们就以此为线索展开了代谢组学分析，证实在CRC发生发展过程中，与GPT1表达下调同步发生的就有α-KG的减少，且既往研究显示，α-KG可通过抑制Wnt信号通路延缓CRC进展[2]，所以GPT1催化转氨作用生成α-KG，可能就是它的抑癌关键点；细胞实验也证实，外源性补充α-KG能够部分抵消敲除CRC细胞GPT1带来的促癌效应。GPT1可通过增加α-KG生成，抑制Wnt信号通路以抑癌但接下来，研究者们让CRC细胞过表达不存在酶活性的突变体GPT1（GPT1-Mut），发现也有相对偏弱的抑癌作用，这说明GPT1的抑癌途径还不止上面这一种，那其它机制大概率就是与某种蛋白结合并发生相互作用了，免疫共沉淀分析很快就找到了GPT1的结合对象MTHFD1L，GPT1会以此加速MTHFD1L的降解，干预叶酸循环从而实现抑癌。而CRC细胞对GPT1的反制手段，就是下调能激活GPT1的转录因子KLF4表达水平，所以随着癌变进程深入，GPT1的表达才会渐进式下调，那外源性激活GPT1就应该有抗癌效果；在对超过2万种化合物的筛选中，研究者们找到了理想的候选药物poliumoside（中文又称为金石蚕苷），它也在实验中明确起到了激活GPT1以抑制CRC发生发展的效果，有望在未来用于CRC的治疗乃至预防腺瘤癌变。用候选药物激活GPT1可有效抑制CRC进展参考文献：[1]Xiong L, Yang X, Liu H, et al. Glutamic-pyruvic transaminase 1 deficiency–mediated metabolic reprogramming facilitates colorectal adenoma-carcinoma progression[J]. Science Translational Medicine, 17(779): eadp9805.[2]Tran T Q, Hanse E A, Habowski A N, et al. α-Ketoglutarate attenuates Wnt signaling and drives differentiation in colorectal cancer[J]. Nature Cancer, 2020, 1(3): 345-358.本文作者丨谭硕