CLDN6 x CLDN9

7月8日，根据clinicaltrials.gov网站显示，安进已经终止（TERMINATED）CLDN6/CD3双抗AMG 794治疗Claudin 6 阳性非小细胞肺癌、卵巢癌和其他恶性实体瘤的I期临床试验（NCT05317078），原因是“安进已作出终止 AMG 794 开发的商业决定。AMG 794 的安全性保持不变。” 这项研究于2023年2月启动，计划招募98例患者，但最终只招募了3例。其研究中心集中在美国、澳大利亚和瑞士。 根据医药魔方数据库，全球范围内无靶向CLDN6的双抗获批上市，目前共9款相关双抗在研。主要的开发方向可分为三类，分别是CLDN6/CD3双抗、CLDN6/4-1BB双抗和CLDN6/CLDN9双抗，都处于早期研发阶段。 在CLDN6/CD3双抗的开发上，除安进布局的AMG 794，中外制药的SAIL66也进入了I期临床阶段。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 —医药决策者们，请进 —

▎Armstrong2024年4月20日，百济神州第2款自主研发双抗BGB-B2033的临床试验申请获得NMPA受理。此前，百济神州首款自主研发双抗CEA/4-1BB双抗BGB-B167于2022年申报临床。2023年研发日上，百济神州系统介绍了其创新布局情况，其中肺癌为其布局重点，7大重点即覆盖了小分子、ADC、双抗、免疫治疗等多重要药物形式。核心的2款双抗为MUC1/CD16a双抗、Claudin6/CD3双抗。双抗以T cell engager和NK cell engager为主。MUC1/CD16a双抗测差异化在于更高的CD16a亲和力，CD16a与MUC1臂空间距离近，将于2024年进入临床阶段。Claudin6/CD3双抗的差异化设计在于对Claudin9具有高选择性，Fab/scFv格式缩短Claudin6和CD3的空间距离，通过低抗原依赖性和旁观者效应的设计克服抗原异质性，将于2024年进入临床阶段。总结百济神州计划从2024年起每年申报至少10款新分子，以2024年为例，目前已经申报了BGB-R046（成分未公开，应为新药物形式）、BGB-B2033（双抗，Claudin6/CD3或MUC1/CD16a）。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin 6靶点全梳理；Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇；CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理；Ambrx技术全梳理；Vir Biotech技术全梳理；Immune-Onc技术全梳理；亘喜生物技术全梳理；康哲药业技术全梳理；科济药业技术全梳理；恺佧生物技术全梳理；同宜医药技术全梳理；百奥赛图技术全梳理；腾盛博药技术全梳理；创胜集团技术全梳理；永泰生物技术全梳理；中国抗体技术全梳理；德琪医药技术全梳理；德琪医药技术全梳理2.0；和铂医药技术全梳理；荣昌生物技术全梳理；再鼎医药技术全梳理；药明生物技术全梳理；恒瑞医药技术全梳理；豪森药业技术全梳理；正大天晴技术全梳理；吉凯基因技术全梳理；基石药业技术全梳理；百济神州技术全梳理；百济神州技术全梳理第2版；信达生物技术全梳理；信达生物技术全梳理第2版；中山康方技术全梳理；复宏汉霖技术全梳理；先声药业技术全梳理；君实生物技术全梳理；嘉和生物技术全梳理；志道生物技术全梳理；道尔生物技术全梳理；尚健生物技术全梳理；康宁杰瑞技术全梳理；科望医药技术全梳理；科望医药技术全梳理2.0；岸迈生物技术全梳理；礼进生物技术全梳理；康桥资本技术全梳理；余国良的抗体药布局；荃信生物技术全梳理；安源医药技术全梳理；三生国健技术全梳理；仁会生物技术全梳理；乐普生物技术全梳理；同润生物技术全梳理；宜明昂科技术全梳理；派格生物技术全梳理；迈威生物技术全梳理；Momenta技术全梳理；NGM技术全梳理；普米斯生物技术全梳理；普米斯生物技术全梳理2.0；三叶草生物技术全梳理；贝达药业抗体药全梳理；泽璟制药抗体药全梳理；恒瑞医药抗体药全梳理；齐鲁制药抗体药全梳理；石药集团抗体药全梳理；豪森药业抗体药全梳理；华海药业抗体药全梳理；科伦药业抗体药全梳理；百奥泰技术全梳理；凡恩世技术全梳理。

PREFACE前言年龄从来不是追求梦想和创新的障碍。近期，年近75岁的Dennis Slamon教授共同创办的公司TORL BioTherapeutics宣布完成了1.58亿美元的新一轮融资，用于重点开发旗下两款靶向CLDN家族的ADC药物。而Dennis Slamon教授更为人知晓的是开发了曲妥珠单抗以及在开发靶向CDK4/6药物上的成就。穿越漫长的时光，Dennis Slamon教授新的故事仍在继续。01「曲妥珠单抗」背后的故事：“死缠烂打”，创造奇迹曲妥珠单抗能顺利面世，Dennis Slamon教授功不可没。1998年9月，曲妥珠单抗（Trastuzumab，商品名赫赛汀）获得FDA批准上市，至今已经走过了近26个年头。曲妥珠单抗（Trastuzumab，商品名赫赛汀）的横空出世，在药物史上创造了多个“第一”，包括它是第一个用于治疗实体瘤的人源化单克隆抗体，是第一个被批准的酪氨酸激酶抑制剂，是第一个成功以生物标志物为指导的抗肿瘤药物…并引爆了全球抗体药物的研发热情。曲妥珠单抗上市后，凭借强大的疗效，销售额常年保持高速增长，不断创造着销售神话，即便是上市后的第二十年，即2018年，仍然斩获了全年近72亿美元的总销售额。但近几年由于专利到期，仿制药的冲击逐年放大，2023年的销售额下降至约18亿美元，几近日落黄昏。曲妥珠单抗在商业化上取得了如此巨大的成就，而其背后的研发历程，则是曲折困难。20世纪80年代初，研究人员在大鼠神经肿瘤中首次发现了产生HER2的基因，并将该基因命名为致癌基因Neu（也称ERBB2），在最终分离出人类ERBB2基因后，研究者将其命名为HER2（人类表皮生长因子受体2）。尽管已经找到了HER2靶点，但研究人员对此仍然是束手无策。而就如大多数的科学家一样，研究人员在发现HER2之后在某个学术会议上做了相关的报告，而就是这个报告引起了Dennis Slamon教授的注意。时间来到1987年，这也是乳腺癌治疗史上里程碑式的一年。Dennis Slamon教授联合Bill McGuire博士以及几名基因泰克的科学家共同发现，大约20%-30%的乳腺癌存在HER2基因的扩增或过表达，这也毫无疑问的让HER2成为了治疗乳腺癌的潜在靶点。因此，便向基因泰克申请研究经费，而彼时的基因泰克也只是一家小型的biotech，在遭受了TNF等一系列项目的失败后，已然更加慎重，面对全新的靶点，面对远未成熟的单抗药物技术，基因泰克毅然拒绝了Dennis Slamon的申请。但Dennis Slamon教授并未放弃，可以用“死缠烂打”来形容他的坚持。1990年，Dennis Slamon教授和研究伙伴们历经千辛万苦，研发出了人源化HER2抗体，将之命名为Herceptin，而对此基因泰克依旧无动于衷。仍然是在Dennis Slamon教授的“死缠烂打”下，研究团队获得了慈善家Lilly Tartikof和Ronald Perelman的资助，得以继续推进Herceptin的研发。资金问题难以解决，在临床研究上，Dennis Slamon教授团队同样遭重。在最早期的临床试验中，只有一位患者效果理想，且有5个人坚持完成了6个月的试验。但就是这一位患者的成功，为Herceptin奠定了转机。随后在Dennis Slamon教授的坚持，以及基因泰克遭遇公关灾难后“被迫”开展Herceptin的临床研究等一系列事件后，Herceptin在1998年夏天，正式获得了FDA的批准上市，开启了属于靶向药的时代。而背后的关键人物，Dennis Slamon教授则“事了拂衣去，深藏身与名”。他的坚持和贡献不仅在医学史上留下了浓墨重彩的一笔，也为全球的乳腺癌患者带来了生的希望.在往后的时日中，Dennis Slamon实验室还发现了CDK4/6是激素受体（HR+）阳性乳腺癌的重要靶点，并领导了CDK4/6抑制剂的palbociclib和ribociclib临床开发，在HR+乳腺癌症的状态治疗中取得了突破性进展。穿越漫长的时光，Dennis Slamon教授新的故事仍在继续。02创业，年龄不是问题Dennis Slamon教授的研究不仅充满激情，而且极具深度和广度，在年近75岁之际，依然没有停下他探索的脚步。近期，由Dennis Slamon教授共同创立的TORL BioTherapeutics宣布完成了1.58亿美元的B2轮融资，该轮融资由Deep Track Capital领投，RA Capital 等3家机构跟投，老股东BMS、高盛等追加投资。TORL BioTherapeutics管线正是来自于Dennis Slamon实验室，两款核心药物分别是TORL-1-23和TORL-2-307。TORL-1-23是一款靶向CLDN6的ADC药物，通过VC可降解连接子连接全人源Claudin 6单抗和MMAE。CLDN6作为27个CLDN家族成员之一，在正常成人组织中表达量微乎其微，而在多种实体瘤如卵巢癌、睾丸癌、子宫内膜癌上呈高表达，目前在研疗法包括单抗/双抗、CAR-T、ADC等。在CLDN6靶点上，TORL-1-23是第一款进入临床研究的ADC药物。在2023 ASCO上，TORL BioTherapeutics首次公布了TORL-1-23的临床1期初步数据。25位平均接受过5种前期治疗的转移性卵巢癌（n=19）、睾丸癌（n=3）和子宫内膜癌（n=3）患者接受了不同剂量TORL-1-23（每三周一次）的治疗，结果显示：在有效性方面，在接受所有剂量水平TORL-1-23治疗的患者中，有7/25（28%）的患者观察到确认的缓解；在所有剂量水平的铂耐药性卵巢癌患者中，有6/19（32%）的患者观察到确认的缓解，在2.4 mg/kg剂量水平下，缓解率为3/4（75%）。在安全性方面，通过静脉注射0.2至2.4mg/kg的TORL-1-23，在21天的疗程中，没有发现剂量限制的毒性，且耐受性良好。目前TORL-1-23处于临床1期阶段，预计今年下半年会进入临床2期研究。另一款药物TORL-2-307则是一款靶向CLDN18.2的ADC药物，目前同样处于临床1期。继CLDN18.2在胃癌中实现自证后，CLDN6作为紧密连接蛋白关键成员，在卵巢癌等多种恶性肿瘤中同样扮演关键角色，也正在成为研发热点。而TORL BioTherapeutics基于Dennis Slamon教授实验室30余年的开发经验，正在主攻这两个靶点。在Dennis Slamon教授实验室的加持下，TORL能否再次创造类似曲妥珠单抗在HER2靶点上的成就，让我们拭目以待。bioSeedin项目推荐：CLDN6（CLDN3/4不结合，CLDN9弱结合）与CLDN18.2（CLDN18.1不结合）高亲和力、高特异性抗体项目。两个项目单抗分子经内吞与杀伤验证，相较于阳参具有更优异体外活性的候选分子；CLDN6分子经高中低肿瘤模型验证均具有相对阳参更好的肿抑制作用。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓