β2-adrenergic receptor x β1-adrenergic receptor

岁月不居，时节如流。2024 年，新药研发稳中求进。在这半年间，各大药企争分夺秒，力求尽早推出具有竞争力的创新药品，从而在市场上占据一席之地。 那么，有哪些值得期待的新药呢？在这里我们基于 Insight 数据库，整理了 2024 上半年各个药企在国内新进入 III 期临床试验阶段（包括 2/3 期临床）的化药小分子新药。这些项目或将成为最接近申报上市的新药，代表着化药领域的最新突破和蓬勃发展。 研发热度不减，抗肿瘤新药仍占大头 作为全球最大的细分赛道，肿瘤领域一直都是各大药企的「兵家必争之地」，今年也是如此。从目前来看，肿瘤领域共有 11 款新产品，其适应症涵盖了肺癌等癌症类型，同时为了避免「同质化」，靶点也更为多样化。在这里我们选取几款具有代表性的新药进行分析。 在肺癌领域，既有拜耳这样的国际药企加入赛道，也有首要控股、加科思等国内药企积极发力。 其中，BAY 2927088 是拜耳开发的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要针对携带 HER2 激活突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。今年 2 月和 6 月，该药物先后获得 FDA 和 CDE 的「突破性疗法」认定，并于 6 月启动针对这一患者群体的一线治疗 III 期临床试验。 首药控股的 CT-3505 属于国产第三代 ALK 抑制剂。它在靶向 ALK 的同时还靶向 FAK、LTK 和 PTK2B 等关键蛋白，旨在克服单一靶点药物容易产生的耐药性问题。今年 1 月，首药控股启动 CT-3505 在 ALK 阳性 NSCLC 患者中的 III 期临床试验，并在 3 月 25 日完成首例受试者的入组工作。 CTR20240005 试验历史时光轴截图来自：Insight 数据库官网 JAB-3312 是加科思自主研发的高选择性 SHP2 变构抑制剂，也是全球第二个获得 FDA 批准进入临床的同类产品。2020 年 9 月，FDA 授予该新药治疗食道癌（包括食管鳞癌）的孤儿药资格认定。今年 5 月，JAB-3312 与戈来雷塞联合用于晚期非鳞状 NSCLC 患者的临床试验正式启动。 在血液肿瘤方面，Golcadomide 是 BMS 子公司新基医药开发的新型 E3 泛素连接酶 Cereblon 调节剂（CELMoD）分子。该药物针对非霍奇金淋巴瘤（NHL）的特性进行了优化，显著增强其在淋巴器官中的分布。目前，Golcadomide 正在开展针对多种类型 B 细胞淋巴瘤的 III 期临床研究。 此外，BCL2 作为调节细胞凋亡的关键蛋白，在慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）等血液系统恶性肿瘤中呈现高表达。针对这一靶点，亚盛医药和诺诚健华均进行了战略布局。 亚盛医药的 Lisaftoclax 是首个在国内进入临床阶段、本土研发的 BCL2 抑制剂，它在上半年连续启动了 2 项中国内地 III 期临床试验。目前唯一获批上市的 BCL2 抑制剂是艾伯维的维奈托克（Venetoclax）。 Lisaftoclax 国内 III 期临床试验截图来自：Insight 数据库官网 除肺癌及血液肿瘤外，来凯医药的 AKT 抑制剂 Afuresertib 也在今年 5 月展开了针对局部晚期或转移性 HR+/HER2- 乳腺癌患者的 III 期临床研究。 聚焦内分泌与代谢疾病，六款新药实现突破 在内分泌与代谢领域，靶向新药的开发正日益受到重视。接下来，我们将聚焦于表格中提到的几款新药，来探讨其临床潜力。 首先，糖尿病作为该领域的热门话题，其庞大的患者基数促使多个药企纷纷抢占市场。此次在国内新进入 III 期临床的新药包括诺和诺德的 Cagrilintide 和中国科学院上海药物研究所研发的 LH-1801。 Cagrilintide 是一种基于胰淀素模板的衍生多肽，目前正在进行 2 型糖尿病的 III 期临床研究。除此之外，Cagrilintide 与「减肥神药」司美格鲁肽的组合疗法也在 2023 年进入了 肥胖治疗的 III 期临床研究。 Cagrilintide III 期临床研究截图来自：Insight 数据库官网 其次，痛风领域长期缺乏疗效显著的新药，具备了创新的土壤。URAT1 作为降尿酸的热门靶点，目前全球在研新药达 40 种，其中大多数由国内药企开发。海创药业的 HP501 以及一品红和美国 Arthrosi 公司合作研发 AR 882 都是靶向 URAT1 的创新药物，前者于今年 3 月正式启动治疗原发性痛风伴高尿酸血症的 Ⅱ/Ⅲ 期临床试验，后者则在 4 月展开适应症为痛风的 Ⅱ/Ⅲ 期临床研究。 最后，恒瑞医药自主研发的 HRS9531 和 SHR-6508 也备受关注。HRS9531 是靶向 GIPR 和 GLP1R 的双重受体激动剂，通过增加胰岛素分泌、抑制食欲和促进体重减轻来治疗肥胖。SHR-6508 则是用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进症的新分子药物，尽管其具体靶点尚未公开，但其创新的作用机制有望为这一疾病提供新的治疗选择。 打破桎梏，心血管疾病治疗又添「新将」 心血管疾病涉及心脏和血管的多种病理生理机制，每种机制都可能对治疗效果产生重大影响。此外，临床试验设计的严格要求、庞大的样本量需求以及长期的随访观察，都增加了新药研发的复杂性。因此，针对这一领域的新药，我们将对其中两款展开评述。 脂蛋白(a) [Lp(a)] 是心血管疾病的要遗传因素，而 LPA 基因负责编码构建 Lp(a) 的载脂蛋白(a)。Lepodisiran 是基于小干扰 RNA（siRNA）技术设计的药物，其原理是通过阻断或「沉默」LPA 基因，降解编码载脂蛋白(a) 的信使 RNA (mRNA)，从而抑制 LPA 基因的翻译，降低血液中 Lp(a) 的水平。 目前尚无针对 Lp(a) 的药物获得监管部门的批准，Lepodisiran 的研发填补了这一空白。今年 3 月，在 Lp(a) 水平升高且确诊为动脉粥样硬化性心血管疾病或具有首次心血管事件高风险的成年人中进行的 III 期临床研究正式启动，旨在评估 Lepodisiran 对主要不良心血管事件的影响。 Lepodisiran 最初由 Dicerna 制药公司研发。2018 年，礼来公司与 Dicerna 达成战略合作协议，共同开发多种 siRNA 疗法，其中 Lepodisiran 是这一合作中的第二条管线产品。 Lepodisiran 医药交易截图来自：Insight 数据库官网 CYP11B2 是负责编码醛固酮合成酶的基因，参与了醛固酮的合成过程。Baxdrostat 作为醛固酮合成酶抑制剂（ASI），通过靶向 CYP11B2 以用于高血压和慢性肾病的治疗。今年 2 月和 3 月，Baxdrostat 针对这两项适应症的 III 期临床研究分别正式启动。 Baxdrostat 针对高血压和慢性肾病的 III 期临床研究截图来自：Insight 数据库官网  据悉，Baxdrostat 最初由罗氏着手开发。2019 年 CinCor 收购该药物并接管其全部开发、制造和商业化工作。2023 年阿斯利康又通过收购该药物来加强其心肾疾病治疗产品线。 呼吸系统、皮肤及眼科新药，同样不容错过 呼吸系统、皮肤及眼科领域的新药竞争同样相当激烈。从研发机构和靶点出发，以下几款新药值得关注。 在呼吸系统领域，阿斯利康的沙丁胺醇与布地奈德组合药物（PT027）是靶向 ADRB1、ADRB2、ADRB3 和 GR 的复方药物。作为首款且唯一经 FDA 批准的哮喘抗炎缓解药，它在国内已进入治疗哮喘的 III 期临床研究，有望为我国患者带来生存获益。 Camlipixant 是一种选择性口服 P2X3 受体拮抗剂，通过靶向 P2RX2 和 P2RX3 用于治疗慢性咳嗽。其作用机制是抑制嘌呤能受体，从而减少咳嗽反射的频率和强度。对于那些受到顽固性咳嗽困扰的患者来说，Camlipixant 提供了全新的治疗选择。 Camlipixant 最初由 BELLUS Health 开发。2023 年 4 月，GSK 以 20 亿美元收购了 BELLUS Health，将 Camlipixant 纳入其产品管线。 在皮肤和眼科这两个小众赛道，靶向新药也在不断涌现。芦可替尼乳膏通过抑制 JAK1 和 JAK2 的活性，阻断 JAK-STAT 信号通路，用于治疗非节段型白癜风和特应性皮炎。 Incyte Corporation 是芦可替尼乳膏的开发者。2022 年 12 月，康哲药业与 Incyte 达成协议，负责芦可替尼乳膏在中国市场的开发、注册和商业化推广。 此外，AR 在调节皮脂腺功能和维护皮肤健康方面也发挥着重要作用。三生制药与 Cosmo 合作开发的克拉考特通过抑制 AR，减少皮脂腺的活性，降低皮脂分泌，从而防止毛囊堵塞和炎症反应，有效控制痤疮的发展。 眼科疾病方面，莱恩医药研发的洛索洛芬通过抑制 COX，减少前列腺素生成，有效缓解眼部术后炎症和疼痛。维眸生物的 VNV001 靶向整合素 ITGAL 和 ITGB2，减少炎症细胞在眼表面的积聚，减轻干眼症症状。博瑞制药的阿托品作为 CHRM 激动剂，通过调节眼球生长和发育，延缓近视进展。 其他 此外，上半年新进入 III 期临床的化药小分子新药还涉及精神障碍、镇静止痛和感染性疾病等多个领域，参与研发的企业包括吉贝尔药业、Zevra Therapeutics、立品药业和恩华药业等。 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

Phalguni Deswal @Phalguni_GD The news caused Acer’s stock to skyrocket by 140% when the markets opened on 31 August. Image Credit: 3rdtimeluckystudio / Shutterstock. Zerva Therapeutics, formerly KemPharm, has announced a strategic acquisition of Acer Therapeutics to expand its rare therapies portfolio. The biggest Acer assets include the marketed rare therapy Olpruva (sodium phenylbutyrate formulation), and late-stage drug celiprolol. Recommended Reports Reports LOA and PTSR Model - Rozanolixizumab in Demyelinating Diseases GlobalData Reports LOA and PTSR Model - Satralizumab in Demyelinating Diseases GlobalData View all Companies Intelligence Zevra Therapeutics Inc Acer Therapeutics Inc View all The acquisition is expected to be worth up to $91m in stock and cash payments, of which $76m is contingent upon milestone-based payments for Olpruva and celiprolol. Additionally, Zerva purchased Acer’s secured debt at a discounted value of $35.3m from its creditor, Nantahala Capital. The news caused Acer’s stock to skyrocket by 140% when the markets opened on 31 August. Zerva has a market cap of $165.25m, with a reported Q1 2023 revenue of $2.9m, as per the company’s financial report . Whilst Acer reported a loss of $8.1m in Q2 2023, as per the company’s Q2 financials . Olpruva is an oral suspension approved for the treatment of urea cycle disorders by the US Food and Drug Administration (FDA) in 2022. Urea cycle disorders are a type of rare genetic metabolic disorder that causes a build-up of toxic levels of ammonia. Celiprolol is a beta-1 selective adrenoceptor antagonist with partial beta-2 agonist activity currently in Phase III (NCT05432466) clinical development for the rare connective tissue disorder, vascular Ehlers-Danlos syndrome. Another Acer pipeline drug is the menopausal therapy, ACER-801 (osanetant), which was licensed from Sanofi. However, the drug development was paused after a Phase IIa trial failed to meet its primary endpoint. Zerva’s marketed portfolio consists of Azstarys (serdexmethylphenidate and dexmethylphenidate), an attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) drug for children aged six years or older. Zerva has a licensing agreement with Corin for marketing Azstarys in the US. The pipeline portfolio of Zerva includes arimoclomol for treating Niemann-Pick Disease Type C , and KP1077 for rare sleep disorders such as idiopathic hypersomnia and narcolepsy.

该研究表明，之前用于治疗高血压的药物α-2肾上腺素受体（α2-AR）激动剂能够通过调节肿瘤相关巨噬细胞和CD4+T细胞功能，帮助免疫系统更好地对抗肿瘤，而且对于对标准免疫疗法有抵抗力的癌症模型同样有效 朱晶晶博士于2013年毕业于比利时荷语鲁汶大学。博士毕业后，加入了比利时杜弗研究所 （由1974年诺奖得主Christiaan de Duve 所创办）／路德维格癌症研究所布鲁塞尔分所，致力于抗肿瘤免疫治疗靶点的开发和方法的优化。 肾上腺素受体（Adrenergic Receptors，AR），是一类G蛋白偶联受体（GPCR），其可分为两种类型——α-AR和β-AR，α-AR主要分为α1-AR和α2-AR两个亚型，而β-AR主要分为β1-AR、β2-AR和β3-AR三个亚型。其中，α2-AR通过Gi抑制腺苷酸环化酶，降低环磷腺苷（cAMP）水平和蛋白激酶A（PKA）活性。AR在交感神经系统中的作用已经被很好地阐释，但AR也在其他组织中表达，其在神经系统外的功能还不清楚，尤其是α2-AR。 在这项最新研究中，朱晶晶等发现，α2-AR激动剂作为单一疗法时就足以在多种免疫活性肿瘤模型（包括免疫检查点抑制剂耐药模型）中发挥很强的抗肿瘤作用，显著延长肿瘤小鼠模型的生存期，而在免疫缺陷小鼠模型中则没有这种作用。该研究还观察到，α2-AR激动剂对人源化淋巴细胞重组小鼠模型植入的人类肿瘤异种移植物具有显著的治疗效果。 α2-AR激动剂的抗肿瘤作用可被α2-AR拮抗剂逆转，并且在Adra2a基因敲除小鼠（不表达α2a-AR）中则不存在这些作用，这表明α2-AR激动剂的抗肿瘤效果是作用于宿主细胞，而不是肿瘤细胞。 之前有研究显示，β-AR在某些情况下可能具有刺激肿瘤生长的作用，而该研究显示，α2-AR则具有抗肿瘤作用，朱晶晶博士表示，虽然同样作为肾上腺素受体（AR），但α-AR和β-AR在细胞表面具有不同的分布和功能。α-AR和β-AR在肿瘤生长方面的截然相反效果，可以归因于它们对细胞信号转导途径的不同影响。α2-AR的激活通常会导致细胞内cAMP水平的下降，从而抑制腺苷酸环化酶的活性。相反，β-AR的激活通常会导致cAMP水平的上升，从而激活腺苷酸环化酶。α-AR和β-AR在肿瘤生长方面的作用是复杂的，并受到多种因素的影响，包括肿瘤类型、细胞类型、组织微环境等。因此，对于不同类型的肿瘤和特定的情况，它们的作用可能会有所不同。 α2-AR激动剂的抗肿瘤活性示意图 近年来，基于巨噬细胞的CAR-M细胞疗法开始进入临床试验。朱晶晶博士表示，这项研究提示我们，α2-AR激动剂可能通过调节巨噬细胞的活性来增强CAR-M治疗的抗肿瘤效果。肿瘤微环境对于CAR-M治疗的效果至关重要。α2-AR激动剂可能通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞活性、血管生成和肿瘤相关因子的产生等方面，对肿瘤微环境进行调节。这可能有助于改善CAR-M治疗的效果和持久性。 值得一提的是，α2-AR激动剂已经作为降压、镇痛和麻醉药物上市。而这项研究提示我们，α2-AR激动剂还可以直接刺激巨噬细胞发挥“哨兵”作用，使T细胞更活跃，从而更有效地对抗癌细胞，而且对于对标准免疫疗法有抵抗力的癌症模型同样有效。这些发现为开发可能与免疫疗法联合使用以提高其疗效的新分子提供了理论依据。