CDC42 x RAC1

除K-Ras 以外的许多小 GTP 酶均存在已成药 Switch II 口袋，但具体的药物开发却研究有限。哈佛医学院研究人员通过 X 射线或 HDX-MS 对配体结合的H-Ras、RalA 和 Rab1A 进行表征。在体外和细胞中证实了Switch II 口袋抑制剂对多种 GTP 酶功能的抑制。Switch II 口袋抑制剂类似物还显示出对 Ras、Rho 和 Rab  GTP 酶的抑制。详细分析了关键残基的组成和保守性的显著差异为这个以前无法成药的家族的许多成员开发优化的抑制剂提供了潜力。 1. 背景介绍 GTP 酶与其调节因子和效应子一起，充当控制许多基本细胞过程的分子开关。这些蛋白质中的大多数属于小 GTP 酶的 Ras 超家族，其中包括 Ras、Rho、Rab、Arf 和 Ran GTP酶。Ras GTP 酶参与增殖和迁移，其异常调节与癌症和发育疾病有关，称为 RASopathies。Rho GTP 酶，包括 RhoA、Rac1 和 Cdc42，控制细胞骨架组织和细胞运动基础肌动蛋白动力学的许多方面。Rab GTP 酶是最大的亚家族，协调囊泡运输。Arf GTP 酶也严重参与运输途径，Ran GTP 酶专门协调核运输。 然而，此类分子成药的例子非常有限，并且与 ATP 结合蛋白不同，GTP 酶仍然被广泛认为是“不可成药”的靶标。这是由于与激酶相比，GTP 酶中核苷酸的超强结合亲和力，并且 apo 蛋白中没有明显的变构位点。直到在 K-Ras 中发现的隐蔽变构口袋(Switch II，[SII]口袋)挑战了这种范式，并使靶向 K-Ras（G12C） 抑制剂得以快速开发,包括FDA 批准的药物 LUMAKRAS (sotorasib)和Krazati(adagrasib)用于治疗非小细胞肺癌还有正在进行临床试验的抑制剂 GDC6036(divarasib)。然而，到目前为止，K-Ras 仍然是一个独特的案例，目前尚不清楚其他 GTP 酶是否可以以类似的方式靶向。 在此，研究人员系统地绘制了各种 GTP 酶家族成员的 SII 口袋，并基于此设计出靶向小 G 蛋白酶的抑制剂。 2.K-Ras抑制剂可靶向H-Ras和 N-Ras 自从在 K-Ras 的 SII 区发现变构隐蔽口袋以来，几种 SII 口袋抑制剂已被优化以靶向 K-Ras（G12C）。SII 口袋不存在于 apo 结构中，并且在合适的配体存在下向外移动生成灵活的 SII 区域。除了 SII 环外，在 α3 螺旋上还发现了几个与 SII 口袋配体结合的关键残基，包括 H95、Y96 和 Q99（图 1A）。这些残基可能对形成 SII 口袋做出了相当大的贡献。然而，它们在小 GTP 酶中的保守性较差，这可能对靶向 K-Ras 以外的其他 GTP 酶构成重大挑战。 图 1K-Ras（G12C）、H-Ras（G12C） 和 N-Ras（G12C） 的 SII 口袋共价抑制作用 为了研究其他小 GTP 酶是否也表现出可靶向的 SII 口袋，首先转向 K-Ras 旁系同源物 H-Ras 和 N-Ras，它们在 SII 口袋中表现出序列同源性，但在位置 95 上不同（H-Ras 中的 Q95 和 N-Ras 中的 L95）。探索了十种不同的 SII 口袋抑制剂，这些抑制剂已优化为靶向 K-Ras（G12C）（图 1B-1E）。结果发现一些抑制剂对 K-Ras（G12C） 的选择性高于 H-Ras（G12C） 和 N-Ras（G12C）（例如，ARS1620 或 adagrasib），而其他抑制剂对每个 Ras 旁系同源物表现出非常有效的抑制，在 5 分钟内完全被共价修饰（例如，sotorasib、JDQ443、ASP2453）。 图 1K-Ras（G12C）、H-Ras（G12C） 和 N-Ras（G12C） 的 SII 口袋共价抑制作用 为了研究残基 L95 的差异如何影响 SII 口袋抑制剂的结合姿势，解析了 sotorasib 结合的 H-Ras（G12C） 的晶体结构（图 1F）。Q95 残基位于 sotorasib 结合口袋附近，这导致结合姿势在更接近 SII 环时发生轻微变化（图 1G）。这表明 SII 环在 SII 配体存在下保持柔韧性，与 α3 环上的残基相比，SII 环对口袋形状和配体调节可能不太重要。 图 1K-Ras（G12C）、H-Ras（G12C） 和 N-Ras（G12C） 的 SII 口袋共价抑制作用 Sotorasib 抑制 SOS 介导的交换，并显著降低 N-Ras(G12C) 和 H-Ras(G12C) 中 EDTA 介导的交换速率。在 EDTA 存在下，未结合配体的 N-Ras(G12C) 表现出 BODIPY-GDP 荧光的快速增加，然后迅速降低。 细胞内活性研究发现，sotorasib (2) 和 JDQ443 (7) 对 Ras 旁系同源物 K-Ras(G12C) 和 N-Ras(G12C) 的细胞抑制作用等效，而 MRTX1257 (4) 和 divarasib (8) 对 K-Ras(G12C) 的抑制作用比 N-Ras（G12C） 的细胞效力更高(图 1I-K)。还表征了 pERK 的抑制作用，发现 sotorasib 对 N-Ras(G12C) 细胞中 pERK 的抑制效力高于 K-Ras(G12C) 细胞。这些数据表明，一些 K-Ras(G12C) 抑制剂可能也是治疗 N-Ras(G12C)驱动的肿瘤的合适候选分子。 图 1K-Ras（G12C）、H-Ras（G12C） 和 N-Ras（G12C） 的 SII 口袋共价抑制作用 3. 抑制剂可靶向 Ras 家族 GTP 酶 Ras 超家族分为五个主要家族(Ras、Rho、Rab、Ran 和 Arf GTP 酶)，包括 150 多个成员（图 2A-B）。Ras 家族进一步分为六个亚家族（Ras、Ral、Rap、Rad、Rheb 和 Rit）。与 Ras 旁系同源基因不同，这些 GTP 酶的残基与 K-Ras(Y96) 相当。当测试 RalA(G23C) 与不同 SII 口袋抑制剂的共价结合时（图 2C），发现 12 小时后大多数抑制剂完全共价修饰。标记后的蛋白质质量对应于 RalA (G23C) 和相应的共价配体之间的加合物（图 2D ）。结合的动力学研究表明，RalA (G23C) 在与 MRTX1257 或 divarasib 完全结合几分钟后表现出特别快速的标记（图 2E）。与 Ras 旁系同源基因类似，发现共价标记的 RalA （G23C） 的热稳定性显着增加（图 2F）。Rap1A （G12C） 表现出相似的整体序列同源性，也表现出与所需共价加合物相对应的一系列配体的完全共价修饰。动力学测试显示（图 2G-H), 与 RalA、Rap1A (G12C) 、Rit1 (G47C) 、M-Ras (G22C)和Rheb (R15C) 均被标记。总之，MRTX1257 和 divarasib 可有效地共价标记 GDP 结合形式的RalA 和 Rap1A 的 。 图 2 共价靶向Ras 家族 GTP 酶 为了验证MRTX1257与 K-Ras(G12C)相似地结合 RalA(G23C)，通过氢-氘交换液相色谱-MS(LC-MS) （HDX-MS） 分析了共价加合物。该方法已广泛用于分析 K-Ras 中 SII 口袋接合的动力学分析。HDX-MS 分析酰胺氢的交换速率，酰胺氢是蛋白质中二级结构元件稳定性的替代物。形成 RalA(G23C)⋅GDP⋅ MRTX1257 加合物的大片区域氘掺入量显著降低（图 3A）。对应于 SII(68-74)、螺旋 α2(80-85)和螺旋 α3(102-112) 显示出显著的保护作用。通过将核苷酸交换测定适应 Rap1A GEF（RAPGEF5 来测试双突变体 Rap1A（G12C、L96F） 的功能抑制（图 3B）。 图 3Ras 家族 GTP 酶的细胞靶向 接下来，使用过表达RalA(WT)和 RalA(G23C) 的 EGFP 标记（图 3C），并使用基于捕获活性 GTP 结合的 RalA G-LISA 测定测试它们的细胞活性（图 3D）。RalA （WT） 的过表达增加了活性 RalA 的量，但发现对 MRTX1257浓度的增加不敏感。RalA (G23C) 的过表达进一步提高了活性 RalA 的量，这表明这种突变亚型是显性激活的。与 MRTX1257 孵育后，RalA （G23C） 的活性以剂量依赖性方式降低，表明该 GTP 酶的细胞抑制。用 divarasib 处理细胞可有效抑制活性 Rap1A （G12C， L96F）（图 3E）。使用 RalA(WT)、Rap1A(WT) 和 RhoA(WT) 进行了表面等离子体共振(SPR)亲和力测定，发现divarasib 与 RalA(WT) 和 Rap1A(WT) 的可逆结合，但不能检测到与 RhoA(WT) 的结合，它与 K-Ras 的序列同源性较低，被用作阴性对照（图 S2F-S2H）。这些数据表明，开发 Ras 旁系同源物以外的 GTP 酶的可逆抑制剂可能是可行的。 图 S2其他 Ras 家族 GTP 酶和 GTP 结合的 Ras 家族 GTP 酶的共价结合和可逆结合 4. Ras 家族 GTP 酶与 RMC-6291结合 除了使用结构相关的 SII 口袋抑制剂（如化合物 1-10）靶向 K-Ras（G12C） 外，最近还报道了一种替代策略，该策略基于化学配体 K-Ras（G12C） 和免疫亲环蛋白 A （CypA） 之间形成的三复合物来标记 K-Ras（G12C）。由于三复合物抑制剂策略依赖于 SIIP 结合剂的不同分子识别决定因素，包括识别与 GTP 状态的增强结合。那该策略是否可以扩展适用于引入半胱氨酸的 GTP 酶化学靶向的化学物质? 最近报道了配体 RMC-4998 的广泛表征，包括 K-Ras(G12C):RMC-4998:CypA(PDB:8G9P) 的晶体结构。发现对该三重复合物的形成最关键的 K-Ras 残基是 C12、G13、E31、D33、P34、I36、E37、A59 和 Y64。其中带负电荷的残基 E31 、 D33 和 E37 与 CypA 上的残基形成氢键，而其他残基被发现对促进配体结合很重要（图 4A）。值得注意的是，这些残基中的大多数与上面探讨的参与 SII 配体结合的残基正交，因此可以提供一种有吸引力的替代方法来靶向 Ras 家族 GTP 酶。作者试图测试在列出的残基中具有高序列同源性的 Ras 家族 GTP 酶的细胞参与机会，并鉴定了 M-Ras、R-Ras1 和 Rheb。M-Ras 和 R-Ras1 的 E31 和 Y64 等效残基不同，并且都在 31 位上是天冬氨酸，在 64 位为苯丙氨酸。Rheb 在 G13 和 E31 等效残基中有所不同，并且在两个位置都是丝氨酸（图 4B）。对于所有四种测试的 GTP 酶，发现在抑制剂存在下 G12C 突变体形式的带偏移，与凝胶迁移率降低的共价复合物的形成一致（图 4C-4F）。这表明三复合物抑制剂 RMC-6291 也能够靶向 K-Ras 以外的 GTP 酶，并且可能是其他 SII 口袋配体的有吸引力的替代品。而测试较低序列同源性的 Rab 和 Rho GTP 酶 （Rac1(G12C) 和 Rab1A(S20C)） 的突变体时，则无法检测到带转移。 图 4Ras 家族 GTP 酶的细胞靶向 RMC6291 5. 靶向 Rho 家族和 Rab 家族 GTP 酶 为了测试通过 SII 口袋参与靶向 Rho（RhoA 和 Rac1） 和 Rab （Rab1A 和 Rab5C）家族 GTP 酶的潜力，作者重组表达了这些家族的几个广泛研究的成员。有趣的是，K-Ras(Y96) 和 K-Ras(Q99) 等效位置在 Rho 和 Rab GTP 酶中都是高度保守的，这表明在上述所选实例上的结果对于这些家族的其他成员可能具有代表性和可推广性。 大多数 Rho 和 Rab GTP 酶在相当于 K-Ras（Y96） 的位置上含有色氨酸，在相当于 K-Ras（Q99） 的位置上含有谷氨酸。基于 MS 的药物筛选显示，Rac1 （G12C） 和 RhoA （G14C） 被 MRTX1257 和 divarasib有效共价标记(图 5A-C)。SII口袋中残基的排列显示，Y96 与 Rac1 SII 口袋的匹配性不如 W96，这表明所有三种芳香族氨基酸(Y、F[如,RalA] 和 W)在这个位置都具有良好的耐受性（图 5D）。将 Q100 引入 Rac1(G12C) 中产生双突变体 Rac1 (G12C，E100Q)，显著加速共价修饰。将 H96 引入 Rac1(G12C， K96H)，有更显著的效果，修饰活性与 Ras 家族 GTP 酶 RalA(G23C)、Rap1A(G12C， L96F) 和 M-Ras（G22C） 相似。这一发现加强了这种残基作为选择性过滤器在 SII 口袋抑制剂设计中的重要性和潜力。最后，测试癌症激活突变之一的 Rac1 （G12C， P29S），发现这种突变对 SII 口袋标记影响很小（图 5D）。 图 5靶向 Rho 家族和 Rab 家族 GTP 酶 通过差示扫描荧光实验，发现了 Rac1(G12C)⋅GDP⋅divarasib与 Rac1(G12C)⋅GDP 相比没有表现出更高的温度稳定性(图 S3 A-E）。进一步发现载有 GTP 类似物 GTPγS 的 GTP 酶可以与 divarasib 进行共价标记，尽管它是不完整的。在无核苷酸状态下，divarasib 不能有效地标记 GTP 酶。 图 S3.Rac1 靶向的进一步表征 与测试的 Rho GTP 酶类似，MRTX1257 和 divarasib 也是 Rab GTP 酶 Rab1A（S20C） 和 Rab5C（S30C） 最有效的共价配体（图 5E -G）。最后,测试了 Rab1A（S20C，E108Q） 以研究在 SII 口袋中引入第二个突变是否可以像 Rho GTP 酶一样增强结合。事实上，Rab1A （S20C，E108Q） 表现出比 Rab1A （S20C） 更快的标记动力学，并且 Rab1A （WT） 没有进行标记（图 5H）。 图 5靶向 Rho 家族和 Rab 家族 GTP 酶 通过 HDX LC-MS （HDX-MS） 分析了 Rab1A（S20C、E108Q）⋅GDP⋅MRTX1257 加合物，发现该化合物在 SII 口袋附近的残基 48 和 112 处诱导的交换增加（图 5I）。此外，可以引入二级突变以divarasib加速结合(图5J-K）。 总之,结果表明，与 Ras 家族成员相比，现有的 K-Ras（G12C） 抑制剂与靶向测试的 Rho 和 Rab GTP 酶的 SII 口袋的匹配性较差，需要进一步通过药物化学进行优化。。 图 5靶向 Rho 家族和 Rab 家族 GTP 酶 6. 优化抑制剂支架的开发 作者试图探索 Rac1 (G12C) 、Rab1A (S20C) 和 Rab5C(S30C 的新化学空间。为了解释 SII 口袋的高度动态性质，使用了分子动力学 （MD） 模拟来预测 MRTX1257 和 divarasib 的新型类似物的最佳结合姿势，并应用量子力学 （QM） 计算化学弹头的反应性（图 S5A-S5D）。作者设计了12个新的配体以最大限度地提高结合口袋内的相互作用，并预测了每个配体的最低能量构象（图 6A-C）。对所有的22个化合物进行共价标记的配体活性筛选（图 6D-F）。化合物 11 对 Rac1 （G12C） 和 Rab1A （S20C） 的标记速度更快，化合物 14 对 Rab5C （S30C） 的标记速度更快。 图 6Rab 和 Rho GTP 酶的配体优化 结合计算建模和新类似物的测试，对 SII 口袋配体的结构-活性关系 （SAR） 有了更好的理解，这可以指导进一步优化:在Rac1(G12C)筛选中，化合物 8 和 11 表现出最快的标记速率（图 6D）。化合物 11 能够标记 Rac1 (G12C) 的速度比 divarasib 快约 2 倍（8)。对于 Rac 5C(S30 C)，甲基萘是最佳的 C7 取代基 （4 和 14），导致最快的标记速率，可能是通过建模建议的更好的可逆结合亲和力（图 6F）。同时，观察到这三种 GTP 酶之间的 C2 位置存在非常不同的 SAR。首先，一个相对灵活的 C2 取代基 （21） 优于两个相对刚性的 C2 取代基（20 和 22）。其次，C2 位（ 6 和 19）位置的氢在 Rac1 （G12C） 中相对耐受性良好，但在 Rac1A （G20C） 和 Rac5C （S30C） 中降低标记率。综上所述，这些结果表明 K-Ras（G12C） 优化配体 divarasib 和 MRTX1257 的初始优化以靶向 Rab 和 Rho GTP 酶，并为选择性靶向这些蛋白的下一代优化配体提供了设计考虑。 7. 结束语 本研究仍然偏向于针对 K-Ras（G12C） 优化的化学空间。新的化学空间和发现其他 GTP 酶的新型可逆高亲和力骨架需要协调一致的药物化学运动。 参考：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00908-5 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Rainbow 导读： 对于HER2阳性胃癌（GC），曲妥珠单抗的耐药和随后化疗的低疗效已经成为主要挑战。随着耐药性的发展，肿瘤细胞可能会获得新的药物敏感性，深刻影响随后的治疗选择和患者生存率。然而，在HER2阳性GC中，曲妥珠单抗与其他类型药物的相互作用仍然不清楚。 2月8日，南方医科大学石敏团队在期刊《Cancer Letters》上在线发表题为“Cdc42-driven endosomal cholesterol transport promotes collateral resistance in HER2-positive gastric cancer”的研究论文， 研究验证了曲妥珠单抗与化疗之间的交叉耐药性现象和机制，并提出了一种在曲妥珠单抗耐药HER2阳性GC二线治疗中潜在的治疗靶点和策略。 https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304383524000958 研究背景 01 随着ToGA试验的成功，针对人表皮生长因子受体2（HER2）的抗体曲妥珠单抗已成为晚期HER2阳性胃癌（GC）患者的标准一线治疗。尽管取得了这一突破，随后的治疗，无论是像帕妥珠单抗这样的单克隆抗体还是像拉帕替尼这样的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），都没有表现出强有力的疗效。目前，缺乏推荐的HER2靶向药物用于对曲妥珠单抗产生耐药性的GC患者。因此，紫杉烷类化疗仍然是HER2阳性GC患者二线治疗中的主要方法，类似于HER2阴性病例的处理方法。然而，曲妥珠单抗耐药患者往往经历快速疾病进展，对于二线化疗的反应率低于10% 。 迫切需要确定有效的靶点和策略，以指导曲妥珠单抗耐药后的临床治疗，旨在改善HER2阳性GC患者的生存结果。 细胞分裂控制蛋白42同源物（Cdc42）是小GTPase Rho亚家族的成员，调节细胞分裂、信号转导和细胞骨架调节。目前的研究已经建立了Cdc42与多种癌症的发展之间的联系，包括GC、非小细胞肺癌和乳腺癌。具体而言，在HER2阳性乳腺癌中，研究表明HER2通过激活Rac1和Cdc42促进癌细胞的迁移和侵袭。此外，Rac/Cdc42的双重抑制剂MBQ-167已被证明可以逆转对曲妥珠单抗的耐药性。 因此，研究人员致力于进一步阐明Cdc42与GC中交叉耐药性之间的关系。 研究发现 02 在研究中，研究人员利用耐药的细胞系和组织标本绘制了曲妥珠单抗耐药GC的药物敏感性谱，发现对曲妥珠单抗的耐药性引起常用化疗药物的交叉耐药性。在HER2阳性GC队列中，通过13个基因评分模型区分出具有交叉耐药性的患者预测其预后不良，可能对降低胆固醇的药物敏感。机制方面，内体胆固醇转运进一步确认了在血浆膜中富集胆固醇，通过Hedgehog-ABCB1轴导致交叉耐药性。作为胆固醇的驱动因素，Cdc42通过NPC1-TβRI-Cdc42复合物的形成被激活，以促进内体胆固醇转运。研究人员证明了利用ZCL278抑制Cdc42激活可降低血浆膜中的胆固醇水平，并在体外和体内逆转曲妥珠单抗与化疗之间的交叉耐药性。 研究结果 03 综上所述， 研究验证了曲妥珠单抗与化疗之间的交叉耐药性现象和机制，并提出了一种在曲妥珠单抗耐药HER2阳性GC二线治疗中潜在的治疗靶点和策略。 参考资料： https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304383524000958 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！ 点击对应文字 查看详情

▎药明康德内容团队编辑癌症是全球主要的死亡原因之一，约占总死亡人数的六分之一。其中，90％以上的死亡是由转移性癌症导致的。当癌细胞从原发灶中脱落，然后通过血管或淋巴系统在体内迁移，并最终附着在其他器官或组织上时，就会出现转移性癌症。因此，癌细胞如何能发展出扩散到身体其他部位的能力这一问题是科学家们寻找潜在癌症治疗方法的关键点之一。近期，新加坡国立大学机械生物学研究所、新加坡国立大学理学院生物科学系的研究团队，以及外部合作者组成的研究团队共同合作，向解开这一谜题发起了挑战，并取得了成果。他们深入了解了引起癌细胞改变和穿过血管的细胞活动，以便更好地理解癌细胞扩散的过程，最终发现了一种在癌细胞转移过程中必不可少的蛋白BPGAP1。该研究成果已发表在美国细胞生物学学会出版的Molecular Biology of the Cell杂志的“Forces On and Within Cells”特刊上。先前的研究表明，发生癌细胞转移需要活跃的细胞骨架重塑，形成动态丝状伪足、片状伪足和侵袭伪足使癌细胞能够侵入周围组织。而Rho GTP酶（GTPases）是控制细胞迁移中肌动蛋白动力学的关键分子开关，能够促进癌症进展。经过大量研究，科学家们已经充分表征了3种Rho GTP酶——RhoA、Rac1和Cdc42，并发现它们分别介导肌动球蛋白收缩性以及片状伪足和丝状伪足的形成。具体来说，名为Rac1的蛋白质使癌细胞能够形成薄薄的、片状的膜突起（即片状伪足），这有助于这些细胞更好地感知和把握周围环境，并增强了癌细胞的移动能力。而名为RhoA的蛋白质则能通过使粘附位点可用并产生足够的力来使细胞向前移动。虽然这两种蛋白质促进细胞运动的功能已经确定，但有趣的是，研究人员发现这两种蛋白质具有不同的时空活动特征，在肿瘤细胞片状伪足形成和使细胞移动的过程中表现出对立的作用。因此，研究人员猜测，可能有一种能够同时结合RhoA和Rac1的分子，以便在正确的位置和正确的时间，近距离地共同调节它们的活动。▲新加坡国立大学的研究团队（图片来源：参考资料[1]）新加坡国立大学的研究人员们在之前的研究中已发现了一种可能具有这种作用的蛋白质，名为BPGAP1。它是一种多结构域Rho GTP酶活化蛋白（GAP），同时也是一种支架蛋白，可诱导细胞膜突起和细胞迁移，与肿瘤转移密切相关。此外，它是RhoA的GAP，能与Rac1结合却不是Rac1的GAP。这为BPGAP1同时调节RhoA和Rac1活性提供了理论上的可能性。因此，研究人员推测BPGAP1可能具有在细胞运动中协调Rac1和RhoA信号的作用。为了验证这个假设，研究人员以乳腺癌细胞为模型设计了一系列的实验，通过证明当 BPGAP1失活时，使细胞运动的成分就会受损，从而验证了BPGAP1在控制导致癌症转移的癌细胞运动中的重要作用。研究人员还揭示了其中的机制——通过协调Rac1和RhoA的偶联，BPGAP1能够作为调节开关，使RhoA失活的时间与Rac1激活的时间同步。由于BPGAP1在癌症转移信号轴中的重要地位，它有望成为重要的检查点以进行相关干预，为靶向癌症治疗提供了新的机会，特别是防止癌细胞扩散到身体的其他部位。“我们可以使用BPGAP1作为癌症预后的标志物和不同癌症类型的癌症干预靶点，”该研究的主导者之一Darren Wong博士说道，“我们希望通过这一突破，我们能够激发与癌症和转移相关的治疗设计的新方法。”药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Understanding how cancer cells migrate paves the way for targeted therapies. Retrieved May 12, 2023, from https://news.nus.edu.sg/understanding-how-cancer-cells-migrate-for-targeted-therapies/[2] Wong DCP, Pan CQ, Er SY, Thivakar T, Rachel TZY, Seah SH, Chua PJ, Jiang T, Chew TW, Chaudhuri PK, Mukherjee S, Salim A, Aye TA, Koh CG, Lim CT, Tan PH, Bay BH, Ridley AJ, Low BC. The scaffold RhoGAP protein ARHGAP8/BPGAP1 synchronizes Rac and Rho signaling to facilitate cell migration. Mol Biol Cell. 2023 Mar 1;34(3):ar13. doi: 10.1091/mbc.E21-03-0099. Epub 2023 Jan 4. PMID: 36598812; PMCID: PMC10011724.免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新