COX-1

引 言根据相关机构研究数据显示，2022年全球自免疾病药物市场规模总体达到1323亿美元，其中生物药市场为964 亿美元，占比72.9%。预计至2030年，全球市场可以达到1767亿美元，其中生物药市场为1450亿美元，占比82.1%。对比来看，2023年全球抗肿瘤药物市场的总规模为2398亿美元，与21年相比差不多翻了一番。自身免疫性疾病已经成为仅次于肿瘤领域的第二大疾病领域，中国的自免市场也在逐渐扩大，预估到2030年将达到199亿美元（约1433亿元），千亿市场亟待瓜分。自免性疾病的整体市场情况1.市场浅析自身免疫性疾病2023年国内销售排名 数据来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台从自身免疫性疾病的国内销售市场占比情况来看，诺华公司仍旧拔得头筹，有32亿元的实际销售额，与第二名第三名之间形成断层，短期内国内其他企业无法直接超过诺华。这不仅是因为诺华的基础夯实，也因为诺华除了稳固已有市场以外，一直在拓宽科研制药领域，进行“横纵联合”。其中，诺华在自身免疫性疾病领域还拥有多款创新药物，如针对多发性硬化症的奥巴捷（奥法木单抗注射液），这是一种针对B细胞表面CD20抗原的单克隆抗体药物，能够特异性地与B细胞表面的CD20抗原结合并导致B细胞溶解，从而减少中枢神经系统内炎症细胞的浸润，改善患者的临床症状。此外，诺华还针对其他自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等开展研究和开发。诺华还致力于开发免疫缺陷疾病的治疗药物。例如，诺华与Pharming公司合作开发的CDZ173，是一种高效的小分子磷酸肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）抑制剂，主要用于治疗PI3Kδ过度活化综合征（APDS）等原发性免疫缺陷疾病。这种药物通过抑制PI3Kδ的活性，能够恢复免疫细胞的正常功能，从而改善患者的免疫功能。总的来说，诺华公司在免疫性疾病领域的商业布局非常全面，涵盖了自身免疫性疾病、肿瘤免疫治疗和免疫缺陷疾病等多个领域。自免性国内市场销售及预测情况汇总数据来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台根据Pharma ONE智能药物大数据分析平台统计，目前销售前十的企业销售额总计超过98亿元，而整个自身免疫性疾病国内市场2023年的实际销售额是近370亿元，也就是说前十公司的销售额只占比26.5%。CR10只有26.5%的占比，说明自身免疫性疾病市场是一个充分竞争和分散化的市场。即使是诺华这样的巨头也无法完全掌控市场。根据CR的定义解释，出现这种现象的原因可能是客户对于产品的需求个性化程度高、波动性大、难以标准化，或者行业进入壁垒低。自身免疫病可以由多种方式诱发，且症状根据疾病不同以及受累器官而各异，因此，自免性疾病的治疗会相较于其他疾病而言，更强调精准性，患者对药物的需求个性化程度也会更高。自免性疾病对于个性化治疗的强调以及其较低的治愈率都导向了一个结果：大量的药物研发公司都可以进入到这个市场，但又不能完全控制。2.在研药物剖析自身免疫性疾病在研与获批上市的药物国内一共是1107种，全球一共是5662种。虽然在整体数量上相差很大，但是就获批上市的药物来看，全球一共388种药物中，国内药物就占了232种，占比接近60%；在自身免疫性疾病上面，国内的研发态势并不输其他国家。自身免疫性疾病药物分析数据来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台在获批的药物上面我们占据了半壁江山。然而，就研发的靶点来看，中国关于自身免疫性疾病涉及的靶点一共是283个，而全球总共涉及的靶点是1053个，占比仅有26.7%；相较于药物注册的能力，国内靶点发现上面还需要下更多的功夫。此外，根据前十的靶点来看，国内研发的焦点是COX-2、PTGS1和GCCR三个靶点，而在全球市场上来看，大致情况一样，但是特别突出了TNF这个靶点。TNF（Tumor Necrosis Factor）肿瘤坏死因子，其中TNF-α被称为免疫界的“先锋”，它作为TNF家族的“多面手”，在调节炎症反应、细胞凋亡和免疫细胞活性等方面发挥着重要作用。最初，TNF-α被发现是由免疫细胞（如巨噬细胞、淋巴细胞和自然杀伤细胞等）在免疫应答中产生的，且它的命名源于其对肿瘤细胞的直接杀伤作用。两种较常见的TNF-α抑制剂分别是英夫利西单抗（Infliximab）和阿达木单抗（Adalimumab）。其中英夫利西单抗被批准用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、白血病等疾病，而阿达木单抗常用于改善风湿性关节炎患者的关节僵硬、疼痛、红肿和变形等症状。目前国内关于这个靶点的研究还不是很多，在获批上市的药品中，也还是以国外企业为主。但国内关于TNF靶点的研究在药物研发、基础研究和应用探索等方面还是取得了一定的进展：1. 在药物研发方面，国内已经有一些TNF-α抑制剂药物上市，如益赛普、强克和安百诺等，这些药物主要用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎等自身免疫性疾病。此外，还有一些TNF-α抑制剂药物正在临床试验阶段，如信达生物研发的全人源TNF-α抑制剂，已经进入临床三期。2. 在基础研究方面，国内的研究人员也在不断探索TNF-α在疾病发生和发展中的作用机制。例如，有研究发现TNF-α参与了多种自身免疫性疾病的发病过程，包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病等。同时，也有研究探讨了TNF-α与其他生物分子的相互作用关系，为进一步理解疾病的发病机制提供了新的思路。自身免疫性疾病靶点分析数据来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台现如今，关于自免性疾病的研发主要集中在欧美国家与中国，其中美国位居第一位，中国位居第二位。自身免疫性疾病研发地图数据来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台 “遇见”细分市场据相关机构汇总的最常见的26种自身免疫性疾病，小编选取了其中发病率最高的三种疾病来做细分市场分析。分别是银屑病、自身免疫性胃病（又称为A类萎缩性胃病）和类风湿关节炎。1.银屑病市场指南2022年就银屑病一类，国内的销售额就达到了194亿元，而全球销售额有上千亿美元，市场容量可观。银屑病是一种慢性自身免疫性疾病，全球范围内广泛存在，但发病率在不同地区之间有所差异。总体来说，银屑病的发病率在北欧、北美和澳大利亚等寒带地区较高，而亚洲和非洲的发病率相对较低。在北欧国家中，如丹麦和法罗群岛的银屑病患病率较高，分别为2.9%和2.8%，北欧平均患病率约为2%。在北美地区，银屑病的患病率也较高，约为2%~3%，每年约有15万新诊断病例。在澳大利亚，银屑病的发病率与欧洲相似，约为2%~3%。相比之下，亚洲地区的银屑病患病率较低，人口学调查研究显示其患病率约为0.3%。但具体的患病率在不同国家和地区之间也存在差异：中国的银屑病患者数量超过3000万，患病率为2%~3%；日本有超过200万银屑病患者，大部分患者在40岁~50岁之间；印度的银屑病患病率也约为2%~3%，有超过2000万患者。国内以及全球2022年银屑病销售分析 数据来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台根据2023年10月发布的《中国银屑病患者复发洞察调研报告》显示，十年以上病程的银屑病患者占比高达65%，平均经历8次复发，复发超过10次的患者占比接近60%。银屑病的高复发率显示出了这个细分市场的潜力，研发公司任一关键性的攻克，都将会洗牌整个市场。国内银屑病销售排名前十企业2023年的销售总计达69.2亿元，而在国内整个的销售是155亿元，CR10约为45%。就整个自身免疫性疾病市场来说，银屑病就更为集中，且拔得头筹的仍然是诺华。其中，重庆华邦制药是国内本土企业在治疗银屑病方面的头部企业。重庆华邦制药有限公司在治疗银屑病方面主要的药物有：复方氨肽素片，复方制剂，主要成分包括氨肽素、氨茶碱、马来酸氯苯那敏、维生素C和维生素B1。阿维A胶囊，主要用于治疗严重银屑病和其他角化性皮肤病的药物，这种药物的主要成分是阿维A，可以通过调节表皮细胞分化和增殖等作用来治疗银屑病。此外，重庆华邦制药还有卡泊三醇软膏，其主要成分是卡泊三醇，可以通过抑制皮肤细胞增殖和诱导皮肤细胞分化来治疗银屑病。银屑病2023年国内销售排名数据来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台就关于银屑病的药物开发公司来看，国内一共是有1617家企业参与开发，而全球一共是2493家企业，在数量上，我们占据了全球总数的一半。并且，我们获批药物以及上市申请的药物数也较多，但是临床试验阶段的药物较少。关于银屑病的药物研发公司汇总数据来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台目前国内关于银屑病的主要治疗手段有：1.靶点药物研发：针对银屑病发病过程中的关键靶点，如T细胞、细胞因子等，国内研究者已经开发出一系列具有自主知识产权的创新药物。例如，针对T细胞活化的抑制剂、针对促炎性细胞因子的抗体药物等，都已经进入临床试验阶段。2.生物制剂：生物制剂是目前银屑病治疗的重要手段之一。国内已经有多种生物制剂上市，如针对TNF-α、IL-17A等细胞因子的抑制剂。此外，还有一些生物制剂正在临床试验阶段，如针对IL-23、IL-12/23等细胞因子的抑制剂。3.中药及天然药物：中药及天然药物在银屑病治疗中也有一定的应用。国内研究者通过对中药的深入研究和开发，发现了一些具有抗炎、抗氧化、免疫调节等作用的中药和天然药物，如青黛、雷公藤等。这些药物在银屑病治疗中发挥了一定的作用，并且具有较低的副作用。4.新型治疗策略：除了传统的药物治疗外，国内研究者还在探索一些新型的治疗策略，如光疗、细胞治疗等。这些新型治疗策略在银屑病治疗中展现了一定的潜力，为银屑病患者提供了更多的选择。总的来说，国内银屑病药物研发已经取得了一定的进展，但仍需要进一步的研究和探索。根据研发地图来看，目前，美国和德国位居银屑病研发的第一位和第二位，而中国位于第三位。银屑病全球研发地图数据来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台2.A型萎缩性胃病市场指南慢性萎缩性胃炎分为A型和B型两种，A型萎缩性胃炎又称为自身免疫性胃炎，由自身免疫功能紊乱引起，也就是人体的免疫细胞对自身胃黏膜的壁细胞发起攻击，导致胃黏膜腺体萎缩、减少，主要病变部位分布在胃体；此型胃炎导致严重的胃酸分泌较少，而且由于内因子分泌减少会发生恶性贫血以及神经系统病变。自身免疫性胃炎发病率低于幽门螺杆菌相关胃炎，国内相关的流行病学数据较少，由于无症状和轻症病人的比例较高、缺乏积极的筛查策略、其患病率往往被低估。自身免疫性胃炎在老年人群中更常见，女性与男性的平均比例为2-3:1。就A型萎缩性胃病的药物分析来看，全球一共42种相关药物，而整个国内就占有了40种，可谓是独占鳌头。从整个药物分析的数据来看，两者之间的区别就只有二期临床的数量。A型萎缩性胃病药物分析数据来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台A型萎缩性胃炎研发分布图 数据来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台萎缩性胃炎销售情况表数据来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台现国内关于A型萎缩性胃病的2023年实际销售是5.74亿元，而销售前十的企业总额为4.4亿元。CR10约为76.7%，而CR3约为51.7%，可见在A型萎缩性胃病这个细分市场上，不仅国内企业的占有率高，且较为集中，大部分市场都由几个头部企业瓜分了。A型萎缩性胃病2023年国内销售排名数据来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台对比参与药物开发的top10企业和销售前十的企业可以看出，数据大部分都重合了。但其中，山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）有4项临床在研项目。根据山东省立医院最近的新闻稿，山东省立医院消化内科与山东省脐血库正在开展一项脐带血单个核细胞治疗慢性萎缩性胃炎的临床研究，并且该研究正在招募患者入组。A型萎缩性胃炎top10企业及研发情况数据来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台3.类风湿关节炎市场指南相对于A型萎缩性胃炎研发的“兴致缺缺”，类风湿关节炎的在研以及获批上市的药物就可谓是丰富。全球一共是有1510种药物在研或是上市获批，国内一共是有292种药物，其中以美国为首，中国位居第二。类风湿关节炎药物分析 数据来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台类风湿关节炎研发地图数据来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台国内2023年类风湿关节炎的前十企业销售额总计是39.55亿元，而2023年全国的销售总额是162.28亿元。CR10约为24.37%，类风湿关节炎的市场集中程度与整个自身免疫性疾病市场类似。类风湿关节炎2023年国内销售排名数据来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台一个专精度很高的细分市场其销售却不集中，可能是由于其疾病的性质所导致：根据疾病定义，类风湿关节炎（RA）是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病；并且，根据互联网医院的一些专家公开建议，对于该种疾病，除开早诊断早治疗以外，还强调了患者要自身多注意针对性的锻炼。除开疾病性质，还与市场竞争者过多有关：虽然该疾病还没有完全可用于治愈的药物出现，但是全球研发这种药物的企业有三千多家。针对类风湿关节炎，缓解疾病药物的出现，将会是里程碑式的存在。类风湿关节炎公司分析数据来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台“高瞻远瞩”   无论是从自免性疾病本身的特征出发，还是从整个国内政策对药物研发与药物转移支付的支持力度来看，自免性疾病在未来都会是一片蓝海。首先在疾病负担与需求方面，随着全球人口老龄化和环境因素的改变，自身免疫性疾病的发病率逐年上升。由于自免疾病的复杂性和长期性，治疗药物的市场需求也在逐步增加。且就目前三个细分市场的CR10来看，分散与充分竞争是整个市场最大的特点。竞争的自由给予了制药公司更广阔的发挥空间。预计未来几年，随着自免疾病患者人数的增加和对现有治疗药物疗效的不满意，该市场将继续扩大。其次是政策环境：近年来，政府对药品研发和上市的审批程序越来越严格，但对创新药物和生物制剂的支持力度也在加大。这为新型生物制剂的市场推广提供了有利条件。"十四五"规划要求，到2025年医药工业行业全行业研发投入年均增长10%以上，进一步促进医药工业的技术创新和发展。并且规划重点将聚焦于培育重磅创新药品和新型医疗器械，进一步提升其对整个行业增长的贡献率，持续提高创新质量。最后，关于自免市场的自信来源于生物技术的进步。随着生物技术的进步，新型生物制剂的研发和上市速度加快：目前国产自免药物在售的有如亚维药业的恩博克、百奥泰的格乐立和施瑞立、天济药业的欣比克、荣昌生物的泰爱以及三生国健的益赛普等；而临床在研的更是数不胜数，如临床3期的夫那奇珠单抗、艾玛昔替尼、杰克替尼、301s和赛立奇单抗等。这些新型药物具有更好的疗效和更少的副作用，为自免性疾病的治疗带来了新的希望。这也将推动整个治疗药物市场的发展。除此之外，个性化治疗也会是推动市场发展的一大因素，随着基因组学、蛋白质组学等技术的发展，个体化治疗逐渐成为可能。总而言之，自免性疾病市场空前广阔，可谓是万事俱备，只欠东风。现如今，恒瑞医药、三生国健和康方生物等都在积极布局自免市场，那么哪家企业会成为这个市场的领头羊呢？我们拭目以待。END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

IL-27是IL-6家族的成员，在结构上与 IL-12 和 IL-6家族相关。其受体IL-27R通过JAK/STAT信号通路传导。IL-6家族6个促癌成员IL-27R由IL-27Rα和gp130链构成，其中gp130还是IL-35、IL-6、IL-11等细胞因子受体的重要组成部分。此外，gp130和IL-27Rα可以在包括NIH3T3细胞、B细胞、T细胞、NK细胞、DC、单核细胞、肥大细胞、内皮细胞和脂肪细胞等细胞中表达。健康人体中，IL-27可由DC、巨噬细胞和单核细胞等APC通过TLR和IFN-γ依赖的方式产生。IL-27在肿瘤、自免和肥胖炎症作用中均表现出多效性。抗肿瘤已报道的作用机制包括：抑制肿瘤作用促进肿瘤作用诱导产生IFN-γ，提高肿瘤特异性CD8+ T细胞的存活率和分化能力激活NFIL3和T-bet来诱导TIM-3表达激活T细胞和NK细胞介导的肿瘤免疫反应激活STAT1，驱动Treg表达CD39，从而发挥Treg促瘤作用促进造血干细胞扩增和分化为M1表型髓系祖细胞激活STAT1，介导PD-L1表达介导CD8+ T细胞免疫反应诱导癌变B细胞凋亡激活NK细胞，通过Fas/FasL依赖诱导肿瘤细胞凋亡与多肌胞嘧啶结合，通过增强TLR3表达诱导肿瘤细胞凋亡通过诱导产生CXCL10和IFN-γ诱导的单核因子，抑制肿瘤组织新生血管形成。通过下调促血管生成相关基因(如VEGFR1、PTGS1、COx-1和FGFR3)和上调抗血管生成相关基因(如IP-10和TIP3)，阻碍肿瘤新血管生成。IL-27被用来预测乳腺癌生存、免疫检查点表达、免疫细胞浸润。联合PD-1/PD-L1、IDO阻断剂可能是更好的策略。J Immunother Cancer. 2023;11(11):e007530. 抑肥胖理论上，IL-27/IL-27Rα信号能够抵御肥胖和胰岛素抵抗的发展，促进产热和能量消耗。但实际上，IL-27在调节脂肪细胞内炎症反应方面具有双重作用。在体外细胞实验中检测到，在TNF-α或LPS刺激下，前脂肪细胞和脂肪细胞均可分泌IL-27。Acta Physiologica Sinica已知机制包括：抑制肥胖发展促进肥胖发展通过WSX-1信号特异性调控小鼠内脏脂肪组织内Treg数量，进而抑制肥胖的发展。在没有炎症因子干预的情况下，IL-27 刺 激 前 脂 肪 细 胞 后， 可 通 过 激 活ERK和JNK/STAT3途径降低MCP-1、IL-6、TNF-α和COX-2经典炎症基因mRNA的表达，抑制炎症反应。当肥胖已诱发炎症时，IL-27会加重脂肪组织内炎症的进展。在HFD喂养的 IL-27Rα敲除小鼠模型中，脂肪组织中IL-6、TNF-α增加，巨噬细胞浸润增加。直接作用于脂肪细胞，通过p38MAPK/PGC-1α 信号通路诱导产热效应子 UCP1 的表达，促进产热，进而调节肥胖。在体外细胞实验中检测到，在 TNF-α或LPS刺激下，前脂肪细胞和脂肪细胞均可分泌 IL-27。体外实验中，在培养基中加入TNF-α后，IL-27能与TNF-α协同作用，显著增加MCP-1、IL-6、COX-2和TNF-α的表达。同时，成人和儿童的IL-27作用也有差异。有研究显示，成人血清IL-27水平会随着肥胖程度的加重而降低，且在减肥成功后 IL-27 的水平恢复正常。但肥胖儿童血浆中则观察到IL-27水平升高。抗自免以类风湿关节炎(RA)为例：抑制促炎因子分泌致病作用在RA发病早期，IL-27可能通过抑制IL-17和IL-6的分泌，延缓RA的进程。可通过诱导FLS表达粘附分子及释放炎症趋化因子加重RA。可通过与IL-6竞争二者共同的受体亚基gp130而自然拮抗IL-6激活mTOR信号通路，导致外周血中B细胞的失调及功能异常。在RA滑膜中， IL-27能抑制TNF-α或者IL-17A刺激下的FLS产生IL-6。能抑制初始CD4+ T细胞分化为Th17细胞，并通过STAT1依赖性途径抑制Th17细胞的发育，进而减少IL-17的产生。抑制TNF-α诱导产生CCL20，间接阻碍包括Th17细胞在内的CCR6+细胞群的募集，从而减少IL-17分泌。肠道驻留的Treg细胞还会在肠道炎症期间产生IL-27，以限制潜在Th17的分化，从而抑制对肠道细菌的促炎作用，并减轻了自身免疫和自体炎症条件下的肠道损伤。值得注意的是，IL-27和IL-10由不同的Treg细胞组产生。IL-27作为Treg细胞来源的肠道Th17反应抑制因子的具体机制尚不明确，可能是通过STAT1和STAT3受体发出信号。Nat Immunol抗病毒IL-27 可以在PBMC、CD4+ T细胞、MDM及DC等不同免疫细胞中阻碍HIV病毒的复制，其作用机制可能包括：通过激活 CD4+ T细胞中的抗病毒蛋白基因；调节Th1/Th2比率；诱导MDM中 IFIG表达；上调巨噬细胞中的免疫限制因子APOBEC3G及BST-2；下调宿主因子 SPTBN1 及抑制 YB-1 的乙酰化发挥其抑制作用，等等。小结目前进展最快的IL-27单抗应该是Surface的SRF388Coherus的casdozokitug，均已进入2期临床。2024年1月，Coherus在公布了casdozokitug联合疗法治疗局部晚期或转移性肝细胞癌的2期数据，ORR为38%(n=29)，其中3例患者实现完全缓解。本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处·····

12月16日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：肠干细胞，组织再生，潘氏细胞，防御素，类器官，宿主-微生物互作，生物材料，组织工程。 国内团队：果蝇羽化肌分泌皮质激素，引发肠干细胞不对称分裂 Developmental Cell——[11.8] ① 利用果蝇蛹期肠道为研究模型，探索启动肠道干细胞由对称分裂转向不对称分裂的信号；② 在蛹期肠道干细胞中进行全基因组RNAi筛选，发现蜕皮激素存在情况下EcR和Usp会促进E93表达而抑制Br表达，导致不对称分裂；③ 蛹蜕皮激素主要来源不是胸腺，是背侧内斜肌（DIOM），遗传和体外培养实验也证明DIOM在蛹期会产生蜕皮激素脉冲；④ 基因分析表明，抑制mTOR后DIOM无法重塑导致蜕皮激素脉冲消失，激活mTOR后DIOM重塑时间提前，脉冲产生时间提前。 【主编评语】 干细胞通过对称分裂扩增干细胞数目，通过不对称分裂产生终末分化的子代细胞。近日，华中科技大学同济医学院郭峥及团队在Developmental Cell发表最新研究，通过系列遗传和体外培养试验结合全基因组方法，发现果蝇负责执行出蛹的腹部背侧内斜肌会通过释放蜕皮激素来精确控制蛹期肠道干细胞由对称分裂到不对称分裂的发生及其时间，解决了百年来完全变态昆虫在蛹期的蜕皮激素信号来源问题，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Eclosion muscles secrete ecdysteroids to initiate asymmetric intestinal stem cell division in Drosophila 2023-12-13, doi: 10.1016/j.devcel.2023.11.016 Cell子刊：果蝇肠干细胞如何丧失杂合性 Cell Reports——[8.8] ① 利用果蝇肠道模型研究成体干细胞中自发产生杂合性丧失（LOH）的潜在分子机制和驱动因素；② 老化的肠干细胞 (ISC) 会发生自发LOH，且随着年龄增长而增加；③ 致病性肠道细菌软腐欧文氏菌Ecc15而非嗜虫假单胞菌感染会促进DNA损伤并增加LOH；④ 全基因组测序揭示LOH主要是通过有丝分裂重组产生的；⑤ 分子特征和遗传证据表明LOH并非断裂诱导复制机制，而是通过基于双霍利迪连接体的修复进行交叉。 【主编评语】 杂合性丧失（LOH）发生在正常人体组织中且在病理遗传状况和癌症中普遍存在，其中单细胞酵母细胞中促进LOH的DNA修复机制已知晓，而多细胞生物体组织中的主要途径和环境触发因素尚不清楚。近日，发表在Cell Reports上的这篇文章，揭示了果蝇肠干细胞中LOH的分子基础和环境驱动因素。（@圆圈儿） 【原文信息】 Molecular underpinnings and environmental drivers of loss of heterozygosity in Drosophila intestinal stem cells 2023-11-29, doi: 10.1016/j.celrep.2023.113485 Science子刊：部分重编程诱导肠道再生的分子机制 Science Advances——[13.6] ① 通过体内表达OSKM（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc）强制部分重编程，从而诱导肠上皮细胞去分化；② OSKM诱导的强制去分化具有类似肠道再生分子特征，如从稳态细胞向损伤反应性细胞类型的转变；③ 损伤反应样细胞具有再生干细胞和萎缩诱导的绒毛上皮细胞基因特征，并积极协助损伤后的组织再生；④ 与前列腺素内过氧化物合酶2（Ptgs2）诱导的正常肠道再生不同，OSKM通过上皮Ptgs1表达促进前列腺素E2的自主产生。 【主编评语】 损伤后的组织再生涉及体细胞的去分化，是一种自然的适应性重编程，导致具有胎儿样特征的损伤反应细胞出现，然而目前缺乏各种组织中部分重编程的再生效应分子机制。近日，发表在Science Advances上的这篇文章，发现Ptgs1介导的上皮前列腺素产生是体内部分重编程的关键，直接使肠上皮细胞采用胎儿特征而不涉及任何间充质辅助。（@圆圈儿） 【原文信息】 Partial in vivo reprogramming enables injury-free intestinal regeneration via autonomous Ptgs1 induction 2023-11-24, doi: 10.1126/sciadv.adi8454 Science子刊：经典与非经典Wnt信号如何协调控制肠潘氏细胞分化？ Science Advances——[13.6] ① 鉴定发现Dishevelled相关形态发生激活剂1（Daam1）及其旁系同源物Daam2通过其N端结构域与Wnt抑制剂RNF43相互作用；② Daam1/2双敲除通过抑制RNF43依赖性的Wnt受体Frizzled内吞降解，从而激活经典Wnt信号传导；③ Daam1/2双敲除破坏非经典Wnt（Wnt/PCP）信号传导并增强经典Wnt信号传导，并进一步损害潘氏细胞分化；④ Daam1/2不对称地调节经典和非经典Wnt信号传导。 【主编评语】 潘氏细胞是构成肠道微环境的主要元素，可以提供各种生长因子如Wnt3来协调肠道干细胞稳态，不同的Wnt配体可以选择性地激活β-连环蛋白依赖（经典）或非依赖（非经典）信号传导，然而目前尚不清楚非经典Wnt信号传导如何影响肠上皮稳态和分化以及经典与非经典Wnt信号传导如何协调。近日，发表在Science Advances上的这篇文章，发现Daam1/2是协调经典和非经典Wnt信号传导的中心分子，对于潘氏细胞分化至关重要。（@圆圈儿） 【原文信息】 Intestinal Paneth cell differentiation relies on asymmetric regulation of Wnt signaling by Daam1/2 2023-11-24, doi: 10.1126/sciadv.adh9673 Nature子刊：潘氏细胞化生的诱导机制 Nature Communications——[16.6] ① 研究由诱导型bcr-abl癌基因驱动的慢性粒细胞白血病（CML）小鼠模型中潘氏细胞化生（PCM）的进展；② 机制上，CML在胃肠道内诱导促炎状态，从而导致肠上皮细胞诱导IL-33产生；③ IL-33与受体ST2结合导致2型先天淋巴细胞（ILC2）激活产生IL-9，并驱动结肠PCM和小肠组织重塑（其特征是杯状和簇细胞增生以及粘膜肥大细胞扩张）；④ 肠炎触发ILC2/IL-9回路，诱导PCM并调节胃肠道中特化上皮细胞发育。 【主编评语】 潘氏细胞化生（PCM）通常出现在已有的胃肠道疾病中，然而诱导化生的机制途径以及PCM是否仅由胃肠道固有疾病引发尚不清楚。近日，发表在Nature Communications上的这篇文章，证明肠外疾病可触发ILC2/IL-9免疫回路，从而诱导PCM并调节胃肠道上皮细胞的命运决定。（@圆圈儿） 【原文信息】 Interleukin-9 production by type 2 innate lymphoid cells induces Paneth cell metaplasia and small intestinal remodeling 2023-12-02, doi: 10.1038/s41467-023-43248-5 FOXO抑制剂或可增强潘氏细胞功能 PNAS——[11.1] ① 潘氏细胞可产生大量的α-防御素和其他抗菌素介导了人小肠中关键的宿主-微生物相互作用；② 这些抗菌素在人小肠类器官（enteroids）中的表达谱与在其来源的配对组织中的表达谱相比显著倾斜，α-防御素减少到几乎无法检测到的水平；③ 然而，在鼠类小肠类器官中，可以重现潘氏细胞α-防御素在组织中的表达谱；④ FOXO抑制剂AS1842856诱导人小肠类器官中α-防御素mRNA的表达增加超10万倍，将DEFA5和DEFA6恢复到与原始人体组织相当的水平。 【主编评语】 潘氏细胞分泌的α-防御素的一个关键功能是塑造肠道微生物群的组成。虽然微生物群可以显著促进健康宿主的生理，但微生物组成的扰动（即微生态失调）可能导致多种慢性疾病的发病机制，包括自闭症谱系障碍（ASD）、炎症性肠病(IBD)、肥胖、糖尿病和癌症。在克罗恩病中，潘氏细胞α-防御素的表达减少，并被认为是导致该病的微生态失调的原因之一。近期发表于PNAS的一项研究发现，FOXO抑制剂AS1842856在患者源性肠道类器官中重建了人α-防御素的天然组织水平，这一新发现表明FOXO信号轴可能是增强潘氏细胞功能的有价值的治疗靶点。（@注册营养师陈彬林） 【原文信息】 FOXO inhibition rescues α-defensin expression in human intestinal organoids 2023-11-13, doi: 10.1073/pnas.2312453120 肠道类器官助力揭示罕见病发病机制 Journal of Clinical Investigation——[15.9] ① 通过胃肠道内窥镜可视化技术，观测到隐窝增大可能是Cronkhite-Canada综合征（CCS）患者独有的特征；② 从CCS患者体内分离肠道干细胞并制成人类肠道类器官（HIO），其表现出独特的出芽形态；③ CCS-HIO具有高度增殖性，并且能产生5-羟色胺的肠内分泌细胞数量增加，这些特征也在患者组织活检中观测到；④ HIO的修饰导致肠内分泌细胞增加，表现出CCS-HIO表型；⑤ 局部上皮5-羟色胺的产生与HIO增殖增加相关。 【主编评语】 Cronkhite-Canada综合征（CCS）又称息肉-色素沉着-脱发-爪甲营养不良综合征，是一种极为罕见的非遗传性疾病，病因尚不清楚，以胃肠道多发息肉伴皮肤色素沉着、脱发、指趾甲萎缩等为主要临床特征，缺乏特异性治疗方法。该疾病发现迄今已有50余年，但其发病机制和最佳治疗方法仍然未知。Journal of Clinical Investigation最新研究性文章从CCS患者体内分离出肠道干细胞，构建人类肠道类器官，并揭示了5-羟色胺在肠上皮增殖中发挥关键作用。（@RZN） 【原文信息】 Human intestinal organoids from Cronkhite-Canada syndrome patients reveal link between serotonin and proliferation 2023-11-01, doi: 10.1172/JCI166884 用原代肠道类器官检测宿主如何响应微生物刺激 Gut Microbes——[12.2] ① 从27个健康受试者的活检组织中构建小肠类器官，分解类器官并在层粘连蛋白511上培养，可产生绒毛基底膜（绒毛是上皮-微生物相互作用的主要部位），即产生体内与微生物互作的肠上皮细胞层；② 将上述肠上皮细胞层与菌进行共培养，会影响上皮细胞的转录状态，这个共培养体系可用于研究宿主对微生物的响应；③ 多个个体（n=9）的健康上皮对一系列益生菌菌株（BB-12R、LGGR、DSM33361和Bif195），表现出强烈的急性共通反应和菌株特异性反应。 【主编评语】 与微生物相互作用的研究大多来源于癌细胞系（如Caco-2），但这些癌症细胞系中的反应如何反映正常上皮的反应，以及是否存在微生物菌株特异性效应，需要进一步研究。Gut Microbes近期发表的文章，研究如何利用原代上皮类器官来检测宿主对微生物刺激的反应。（@章台柳） 【原文信息】 Detecting host responses to microbial stimulation using primary epithelial organoids 2023-11-22, doi: 10.1080/19490976.2023.2281012 用于人肠类器官培养和治疗递送的工程合成基质（综述） Advanced Materials——[29.4] ① 多能干细胞或成体干细胞来源的人肠类器官（HIOs）可在体外研究人类发育、药物测试和疾病模型，并作为体内组织再生和治疗进展的细胞来源；② 合成水凝胶具有调节基质的机械和生化特性，比Matrigel-TM等生物衍生水凝胶具有优势，可设计为细胞外基质的类似物以支持HIOs生长和分化；③ HIOs被用于重建肠道移植物及体内递送至受伤的肠道部位；④ 使用合成水凝胶进行体外培养和体内递送将显著提高HIOs在药物筛选、疾病建模和治疗应用中的相关性。 【主编评语】 近日，发表在Advanced Materials上的这篇综述，讨论了合成水凝胶在人肠类器官（HIOs) 的体内外应用，包括概述多能干细胞或成体干细胞来源的人肠道类器官的生物学特性、设计合成基质时的不同设计注意事项、使用不同合成水凝胶用于体外HIOs培养和分化并总结了当前肠道再生的组织工程方法。（@圆圈儿） 【原文信息】 Engineered Synthetic Matrices for Human Intestinal Organoid Culture And Therapeutic Delivery 2023-11-21, doi: 10.1002/adma.202307678 Nature Reviews：从零开始——肠道组织工程的进展与更新（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 肠道组织工程ITE具有治疗短肠症候群SBS的潜力；② 生成功能性全层肠移植物需要吸收性粘膜、平滑肌、肠神经和脉管系统等组件；③ 基于此，ITE的进展包括内皮细胞再编程和血管工程、使用患者来源的材料及使用小肠类器官改造结肠粘膜；④ ITE移植物需要根据患者及其病理进行个体化；⑤ 进行临床转化时，需考虑细胞来源的选择、是否追求同种异体或自体疗法以及良好生产规范要求；⑥ 引入脉管系统对于未来升级多层组织工程小肠以满足临床需求非常重要。 【主编评语】 Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表的综述，集中讨论了工程肠道移植的最新进展，特别探讨了临床转化时的关键因素和难题，并提供了其在治疗及其他领域中应用的未来场景。（@好雨） 【原文信息】 Building gut from scratch — progress and update of intestinal tissue engineering 2022-03-03, doi: 10.1038/s41575-022-00586-x 感谢本期日报的创作者：九卿臣，圆圈儿，注册营养师陈彬林，RZN，章台柳，张小艳 点击阅读过去10天的日报： 12-15 | 今日Science：菌群如何“排挤”病原体？生态学原理探究竟 12-14 | 今日Nature和Cell齐发，肠道菌群研究再掀小高潮 12-13 | 国内团队Cell子刊突破：调肠菌，改善肝癌患者手术预后！ 12-12 | 蜱虫叮咬使人对红肉过敏？JAMA解析α-gal综合征 12-11 | 《自然·综述》年度回顾：于君等详解癌症菌群研究新突破 12-10 | 限制性饮食如何影响健康？多文阐述背后的科学原理 12-09 | 黄秀娟等Lancet子刊突破：微生态干预可改善长新冠 12-08 | Cell连发3文，大肠癌基础和转化研究成焦点 12-07 | Nature重磅：用反向代谢组学方法，挖掘IBD中的微生物新分子 12-06 | 刘瑞欣、陈鹏等各取新突破，30分Cell子刊2文聚焦肠菌代谢与宿主健康