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点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 CTLA-4抑制剂领域正经历一场深刻的路线分化：一边是默沙东果断收缩战线，终止引自康方的产品在非小细胞肺癌的开发；另一边，BioNTech/OncoC4凭借Gotistobart的III期积极数据高调推进，而和铂医药等国内企业仍坚持差异化技术路径的探索。这种“冰火两重天”的格局，凸显出同一靶点之下技术路线选择与临床验证的严峻挑战。当老靶点寻求新突破，究竟是机制创新的真实红利，还是临床开发中的高风险博弈？投资者需警惕同靶点研发的“伪创新”风险。 本期内容 01 和铂医药丨 CTLA-4 抑制剂 02 国外CTLA-4抑制剂进展 03 国内CTLA-4抑制剂进展 04 总结与展望 【01 BioNTech/OncoC4丨 CTLA-4 抑制剂】 2025年12月2日，BioNTech/OncoC4在北美肺癌会议公布了Gotistobart（BNT316/ONC-392）三期临床试验第一阶段数据。在PD-(L)1耐药的转移性鳞状NSCLC患者中，Gotistobart单药治疗组12个月生存率63.1%，对照化疗组30.3%（HR=0.46, p=0.0102）。尽管数据呈现积极信号，但样本量有限（n=45）、随访时间不足等制约因素仍需警惕，CTLA-4抑制剂的差异化开发策略亟待市场检验。 小样本数据的审慎解读 Gotistobart在难治性肺鳞癌领域展示的生存优势值得关注，但需理性看待研究局限性。第一阶段高剂量组仅纳入45例患者，对照组42例，这样的样本量在验证性临床试验中仍属探索性质。mOS尚未达到，意味着最终疗效评估存在变数。此外，该研究主要终点设置为OS而非PFS，虽然更具临床意义，但需更长时间随访验证。 安全性方面，尽管公告称3级以上不良事件发生率与化疗组相当，但具体毒性谱尚未披露。CTLA-4抑制剂特有的免疫相关不良事件（如结肠炎、垂体炎等）风险仍需密切关注，尤其是在采用较高剂量（10mg/kg负荷剂量+6mg/kg维持剂量）的方案下。 作用机制差异：Treg清除策略的长期安全性待考 Gotistobart的核心差异化设计在于其“选择性清除肿瘤微环境Treg”的机制，这与传统CTLA-4抑制剂的单纯信号阻断机制形成对比。理论上，该机制可提高疗效并降低毒性，但这一优势仍需更多数据支持。 值得注意的是，该药物研发过程并非一帆风顺。2024年10月，FDA曾因鳞状与非鳞状患者结局差异而部分暂停试验，后续研究聚焦鳞癌患者。这种适应症收缩提示生物标志物探索可能不足，不同病理类型患者的疗效异质性可能成为未来临床应用的不确定性因素。 研发策略风险：单药路径的商业化挑战与联合疗法前景 Gotistobart尝试的“单药治疗”路径与当前CTLA-4抑制剂主流联合策略相悖。尽管在肺鳞癌中显示单药活性，但考虑到肿瘤治疗联合用药的大趋势，其单药商业前景可能受限。特别是在前线治疗领域，与PD-1/L1抑制剂的联用方案将是未来竞争的关键。 BioNTech计划探索Gotistobart与自研管线（如PD-L1/VEGF双抗、ADC等）的联合疗法，但这些组合的协同效应尚未经临床验证。同时，公司预计2026年读出三期第二阶段数据，时间表较为紧凑，任何延迟都可能影响审批进程。 02 国外CTLA-4抑制剂进展 在肿瘤微环境中，免疫检查点的相互作用会导致免疫抑制，进而促进肿瘤进展（见下图左侧）。相反，给予免疫检查点抑制剂后，可逆转免疫逃逸机制，增强抗肿瘤免疫反应，并诱导肿瘤细胞凋亡（见下图右侧）。 免疫检查点、免疫细胞与恶性肿瘤细胞之间复杂相互作用的示意图 Sharma S, Singh N, Turk AA, et al. [PMID: 38659481 DOI: 10.3748/wjg.v30.i13.1815] CTLA-4抑制剂是免疫检查点抑制剂（ICI）的一类代表药物，主要通过解除CTLA-4介导的T细胞抑制，增强机体抗肿瘤免疫反应。 施贵宝丨O+Y 其中，百时美施贵宝（BMS）自主研发的伊匹木单抗（Yervoy）是全球首个获批的CTLA-4抑制剂，用于黑色素瘤、肾癌等适应症。 国内具体获批适应症和研究汇总如下： 阿斯利康丨D+T 阿斯利康的曲美木单抗（Tremelimumab，Imjudo）近年来也相继获批用于肝癌和非小细胞肺癌（NSCLC）等适应症。 随着PD-1/PD-L1抑制剂时代的到来，CTLA-4抑制剂主要以联用方式发挥作用（如伊匹木单抗+纳武利尤单抗），总体市场份额相对较小。据预测，全球CTLA-4抑制剂市场在未来数年仍将保持快速增长（2025–2029年新增规模约35亿美元，年复合增长率19.1%）。 默沙东丨 MK-1308 丨 CTLA-4 抑制剂 2025年7月29日，默沙东发布财报宣布，为落实“到2027年每年节省30亿美元开支”计划，决定终止多项研发项目，其中包括：从康方生物引进的CTLA-4抗体MK-1308在NSCLC中的开发以及19亿美元从Pandion Therapeutics收购的IL-2突变蛋白MK-6194（PT001）项目。 MK-1308（又名quavonlimab）最初于2015年由默沙东从康方生物引进，默沙东曾为此支付2亿美元，期望与帕博利珠单抗（Keytruda）联用拓展适应症。但最新完成的II期临床（245例NSCLC患者）主要终点未达预期，导致默沙东终止了MK-1308在NSCLC适应症的开发。值得注意的是，默沙东并未彻底放弃MK-1308，全力推进其在肾细胞癌（RCC）的III期试验，这表明其决策是基于具体数据的精准调整，而非全盘否定CTLA-4项目价值。 MK-6194（PT001）则是默沙东2021年以19亿美元收购Pandion Therapeutics获取的自身免疫病领域IL-2突变蛋白药物。该药通过选择性激活调节性T细胞，治疗系统性红斑狼疮、白癜风等自身免疫疾病。但来自SLE和白癜风II期研究等的主要中期结果显示未见临床获益，默沙东因此决定放弃MK-6194。默沙东发言人指出，此决定基于对MK-6194关键试验结果的全面审查，缺乏明显临床疗效，因此将其从产品管线中剔除。 整体来看，默沙东此轮项目清理是其“多管齐下”战略的一部分：一方面削减对成长乏力产品的依赖（Keytruda增长放缓、Gardasil需求骤减），另一方面聚焦潜力管线投资。公司高层表示，裁撤项目节省的资源将全数再投入重点新药的上市与商业化。 由此可见，目前针对于 CTLA-4 抑制剂的研发，还是难以取得非常肯定的结果，总难达到安全性和疗效的双重提升。且在不同瘤种之中，数据差异巨大。 【03 国内CTLA-4抑制剂进展】 本土创新药企也在加速布局CTLA-4领域。 信达生物丨IBI310 信达生物的IBI310（伊匹木单抗）是我国首个自主研发的CTLA-4单抗，目前已在中国提交上市申请，具体信息整理如下。 2025年2月22日，信达生物的信迪利单抗+伊匹木单抗双免联合治疗方案的上市申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理。 此前，该联合疗法已于2025年2月5日被中国国家药监局药品审评中心（CDE）拟纳入优先审评，适应症为用于可切除的微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结肠癌患者的新辅助治疗。 研究数据 在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，信达生物公布了该联合疗法用于结肠癌新辅助治疗的1b期随机对照研究的临床数据。 研究结果显示： •  共有101名患者被随机分配接受联合治疗或单药治疗，其中联合治疗组的病理完全缓解率（pCR）显著高于单药治疗组（80.0% vs 47.7%）。 •  在安全性方面，联合治疗组与单药治疗组因药物相关不良事件导致手术延误的发生率分别为3.8%和0%；3级及以上的免疫相关不良事件发生率分别为5.8%和8.2%，联合用药并未显著增加额外的安全风险，且对后续手术操作无不良影响。 此外，信达生物指出，当前部分IIB至III期结肠癌患者手术难度较大，传统新辅助化疗的pCR率仅约5%，而该联合疗法有望降低术前分期，缩小手术范围，提高完全切除率，减少术后辅助化疗需求，从而改善长期预后。 和铂医药 和铂医药通过其特有的Harbour Mice®平台，开发出新一代抗CTLA-4抗体Porustobart（HBM4003），一种全人源重链抗体（HCAb）。 结构突破 Porustobart采用全球首创的全人源重链抗体结构，仅含重链、无轻链，分子量仅为传统抗体的一半（约75kDa）。这一设计赋予其优异的肿瘤穿透性：动物模型中，肿瘤组织药物浓度在给药24小时达峰，显著晚于正常组织（1小时），显示高效肿瘤富集能力。同时，其对CTLA-4靶点保持高亲和力（10⁻¹¹M），为高效作用奠定基础。 双重机制，精准靶向 Porustobart通过双重机制激活抗肿瘤免疫：一方面阻断CTLA-4/B7信号通路，解除T细胞抑制；另一方面通过增强的ADCC效应，精准清除肿瘤微环境中的Treg细胞。实验显示其Treg清除效率可达60%，效应浓度（EC50）为传统CTLA-4抗体的百分之一。其药代动力学特征独特——血中清除快、肿瘤富集强，有望实现更宽的治疗窗口。 临床数据初验证 早期临床数据显示出潜力与局限性： 肝细胞癌：联合PD-1抑制剂用于未接受过免疫治疗的患者，ORR达40.0%，DCR为73.3%；但在PD-1耐药患者中疗效有限。 神经内分泌肿瘤：联合治疗ORR为38.9%，显示跨瘤种活性。 安全性：多数不良反应为1-2级，3级TRAEs发生率为39.3%，未见4-5级事件，初步提示可控。 总结 Porustobart以结构创新带来机制差异，早期数据展现一定潜力。然而全球CTLA-4研发竞争激烈，其最终能否凭借“高效低毒”优势脱颖而出，仍需更多临床数据验证。技术路线的分化背后，是不同药企对靶点理解与开发策略的博弈，最终答案将交由临床结果裁定。 04 总结与展望 从全球角度看，CTLA-4抑制剂市场竞争格局趋于明朗：美国大药企在创新药物和国际布局上占据先机，中国药企则通过自主创新加速切入（例如IBI310、QL1706），并通过国际化合作不断扩大影响力。未来，CTLA-4抑制剂或将更多以组合疗法出现（如与PD-1、IL-2等联合），其市场前景仍看好。应持续关注临床数据的导向性和各企业战略投入的变化，从而把握CTLA-4抑制剂领域的最新动态与竞争格局。 ★

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 2025年10月28日，和铂医药2025全球研发日活动现场，公司创始人王劲松博士描绘了一幅雄心勃勃的蓝图：未来三年，和铂将在疾病领域、技术平台、产品矩阵及收入结构四个维度全面升级。再次看见了 CTLA-4 单抗的身影。 当默沙东果断砍掉引自康方的CTLA-4抑制剂肺癌项目时，和铂医药却为其差异化的HBM4003制定了全面的临床开发计划。这种“逆流而上”的底气，源于其全球稀缺的全人源抗体平台。 更小的结构、更精准的靶向、更低的毒性——全球首个进入临床阶段的全人源重链抗体能否重新定义CTLA-4抑制剂的未来？ 本文将全面梳理CTLA-4抑制剂当前所处的临界转折点，帮助读者洞察这个免疫检查点“老靶点”的新未来。 本期内容 01 和铂医药丨 CTLA-4 抑制剂 02 国外CTLA-4抑制剂进展 03 国内CTLA-4抑制剂进展 04 总结与展望 【01 和铂医药丨 CTLA-4 抑制剂】 和铂医药通过其特有的Harbour Mice®平台，开发出新一代抗CTLA-4抗体Porustobart（HBM4003），一种全人源重链抗体（HCAb），。 结构的突破 Porustobart的独特之处源于其分子设计的根本性革新。与传统抗体不同，Porustobart采用全人源重链抗体结构，仅由两条重链构成，完全缺失轻链。由此，Porustobart成为全球首个进入临床阶段的全人源重链抗体。 分子量仅为传统IgG抗体一半（约75kDa）的Porustobart，具有优异的肿瘤组织穿透性。动物模型显示，给药后正常组织1小时即出现信号峰值，而肿瘤组织信号峰值则在24小时才出现，表明其能高效富集于肿瘤部位。 此外，Porustobart对CTLA-4靶点具有高亲和力，可达10-11M，为其高效发挥作用奠定了基础。 作用机制突破 Porustobart通过双重机制刺激抗肿瘤免疫反应。 一方面，它像传统CTLA-4抑制剂一样，阻断CTLA-4与B7分子的相互作用，解除对T细胞的抑制信号。另一方面，Porustobart通过增强的抗体依赖细胞毒性作用（ADCC），高效且选择性地清除肿瘤微环境中高表达CTLA-4的调节性T细胞（Treg细胞）。 实验数据显示，Porustobart在1nMol浓度下对体外分化的Treg细胞最大清除率可达60%，其半数最大效应浓度（EC50）约为市场上传统CTLA-4抗体的100倍。更值得关注的是，Porustobart具有差异化的药代动力学特征。其在体内系统暴露量较低，能较快从血液中被清除，但能在肿瘤部位有效富集。这一特性可能转化为更宽的治疗窗口，有望在提高疗效的同时降低系统毒性。 临床数据验证 Porustobart已在多项临床研究中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的安全性。 肝细胞癌（HCC）：2025年发表在《Clinical Cancer Research》上的I期研究显示，Porustobart联合特瑞普利单抗作为晚期肝细胞癌二线治疗，在未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者（队列1）中，客观缓解率（ORR）达到40.0%，疾病控制率（DCR）为73.3%，中位无进展生存期（PFS）为5.7个月。 而在既往PD-1/PD-L1治疗失败的患者（队列2）中，疗效相对有限，提示该联合方案可能更适合PD-1/PD-L1初治患者。 神经内分泌肿瘤：2023年AACR大会上公布的Ib期研究结果显示，Porustobart联合特瑞普利单抗在这类难治性肿瘤中同样展现出良好的抗肿瘤活性，总体ORR达到38.9%，神经内分泌癌患者的ORR和DCR分别为38.5%和69.2%。 安全性方面，大多数治疗相关不良事件（TRAEs）为1-2级，3级TRAEs发生率在肝细胞癌研究中为39.3%（11/28），未报告4级或5级TRAEs，表明其安全性可控。 早期的初步结果，虽然有一定的潜力。但目前来看，全球针对 CTLA-4 靶点的研发，已然处于红海状态。且机制和结构都有差异性，究竟哪一种结构和机制才是正确的呢？ 02 国外CTLA-4抑制剂进展 在肿瘤微环境中，免疫检查点的相互作用会导致免疫抑制，进而促进肿瘤进展（见下图左侧）。相反，给予免疫检查点抑制剂后，可逆转免疫逃逸机制，增强抗肿瘤免疫反应，并诱导肿瘤细胞凋亡（见下图右侧）。 免疫检查点、免疫细胞与恶性肿瘤细胞之间复杂相互作用的示意图 Sharma S, Singh N, Turk AA, et al. [PMID: 38659481                                     DOI: 10.3748/wjg.v30.i13.1815] CTLA-4抑制剂是免疫检查点抑制剂（ICI）的一类代表药物，主要通过解除CTLA-4介导的T细胞抑制，增强机体抗肿瘤免疫反应。 施贵宝丨O+Y 其中，百时美施贵宝（BMS）自主研发的伊匹木单抗（Yervoy）是全球首个获批的CTLA-4抑制剂，用于黑色素瘤、肾癌等适应症。 国内具体获批适应症和研究汇总如下： 阿斯利康丨D+T 阿斯利康的曲美木单抗（Tremelimumab，Imjudo）近年来也相继获批用于肝癌和非小细胞肺癌（NSCLC）等适应症。 随着PD-1/PD-L1抑制剂时代的到来，CTLA-4抑制剂主要以联用方式发挥作用（如伊匹木单抗+纳武利尤单抗），总体市场份额相对较小。据预测，全球CTLA-4抑制剂市场在未来数年仍将保持快速增长（2025–2029年新增规模约35亿美元，年复合增长率19.1%）。 默沙东丨 MK-1308 丨 CTLA-4 抑制剂 2025年7月29日，默沙东发布财报宣布，为落实“到2027年每年节省30亿美元开支”计划，决定终止多项研发项目，其中包括：从康方生物引进的CTLA-4抗体MK-1308在NSCLC中的开发以及19亿美元从Pandion Therapeutics收购的IL-2突变蛋白MK-6194（PT001）项目。 MK-1308（又名quavonlimab）最初于2015年由默沙东从康方生物引进，默沙东曾为此支付2亿美元，期望与帕博利珠单抗（Keytruda）联用拓展适应症。但最新完成的II期临床（245例NSCLC患者）主要终点未达预期，导致默沙东终止了MK-1308在NSCLC适应症的开发。值得注意的是，默沙东并未彻底放弃MK-1308，全力推进其在肾细胞癌（RCC）的III期试验，这表明其决策是基于具体数据的精准调整，而非全盘否定CTLA-4项目价值。 MK-6194（PT001）则是默沙东2021年以19亿美元收购Pandion Therapeutics获取的自身免疫病领域IL-2突变蛋白药物。该药通过选择性激活调节性T细胞，治疗系统性红斑狼疮、白癜风等自身免疫疾病。但来自SLE和白癜风II期研究等的主要中期结果显示未见临床获益，默沙东因此决定放弃MK-6194。默沙东发言人指出，此决定基于对MK-6194关键试验结果的全面审查，缺乏明显临床疗效，因此将其从产品管线中剔除。 整体来看，默沙东此轮项目清理是其“多管齐下”战略的一部分：一方面削减对成长乏力产品的依赖（Keytruda增长放缓、Gardasil需求骤减），另一方面聚焦潜力管线投资。公司高层表示，裁撤项目节省的资源将全数再投入重点新药的上市与商业化。 由此可见，目前针对于 CTLA-4 抑制剂的研发，还是难以取得非常肯定的结果，总难达到安全性和疗效的双重提升。且在不同瘤种之中，数据差异巨大。 【03 国内CTLA-4抑制剂进展】 本土创新药企也在加速布局CTLA-4领域。 信达生物丨IBI310 信达生物的IBI310（伊匹木单抗）是我国首个自主研发的CTLA-4单抗，目前已在中国提交上市申请，具体信息整理如下。 2025年2月22日，信达生物的信迪利单抗+伊匹木单抗双免联合治疗方案的上市申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理。 此前，该联合疗法已于2025年2月5日被中国国家药监局药品审评中心（CDE）拟纳入优先审评，适应症为用于可切除的微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结肠癌患者的新辅助治疗。 研究数据 在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，信达生物公布了该联合疗法用于结肠癌新辅助治疗的1b期随机对照研究的临床数据。 研究结果显示： •  共有101名患者被随机分配接受联合治疗或单药治疗，其中联合治疗组的病理完全缓解率（pCR）显著高于单药治疗组（80.0% vs 47.7%）。 •  在安全性方面，联合治疗组与单药治疗组因药物相关不良事件导致手术延误的发生率分别为3.8%和0%；3级及以上的免疫相关不良事件发生率分别为5.8%和8.2%，联合用药并未显著增加额外的安全风险，且对后续手术操作无不良影响。 此外，信达生物指出，当前部分IIB至III期结肠癌患者手术难度较大，传统新辅助化疗的pCR率仅约5%，而该联合疗法有望降低术前分期，缩小手术范围，提高完全切除率，减少术后辅助化疗需求，从而改善长期预后。 04 总结与展望 综上所述，默沙东针对CTLA-4抑制剂领域的调整体现了其对管线价值和成本效益的重新评估。一方面，MK-1308在NSCLC中II期试验未达预期，说明即便联用PD-1，其疗效提升也难以显著；加之NSCLC领域已有成熟竞品，默沙东选择“止损”并将资源倾斜到更有希望的适应症（RCC）和新管线。另一方面，这也反映出在肿瘤免疫领域，企业正越来越重视临床数据驱动和商业回报的平衡。在保证Keytruda持续领跑的同时，默沙东必须为未来增长储备新引擎，故积极布局慢阻肺、代谢性疾病等领域，并快速剥离业绩拖累或发展乏力的项目。 从全球角度看，CTLA-4抑制剂市场竞争格局趋于明朗：美国大药企在创新药物和国际布局上占据先机，中国药企则通过自主创新加速切入（例如IBI310、QL1706），并通过国际化合作不断扩大影响力。未来，CTLA-4抑制剂或将更多以组合疗法出现（如与PD-1、IL-2等联合），其市场前景仍看好。和铂医药凭借技术平台的差异化和临床进展的稳步推进，正在走出一条与众不同的道路。HBM4003能否最终成功，将取决于其临床数据能否真正兑现“高效低毒”的承诺。但对比PD-1单抗，其独立地位和市场份额受限。综上，应持续关注临床数据的导向性和各企业战略投入的变化，从而把握CTLA-4抑制剂领域的最新动态与竞争格局。 ★