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点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 2025年10月28日，和铂医药2025全球研发日活动现场，公司创始人王劲松博士描绘了一幅雄心勃勃的蓝图：未来三年，和铂将在疾病领域、技术平台、产品矩阵及收入结构四个维度全面升级。再次看见了 CTLA-4 单抗的身影。 当默沙东果断砍掉引自康方的CTLA-4抑制剂肺癌项目时，和铂医药却为其差异化的HBM4003制定了全面的临床开发计划。这种“逆流而上”的底气，源于其全球稀缺的全人源抗体平台。 更小的结构、更精准的靶向、更低的毒性——全球首个进入临床阶段的全人源重链抗体能否重新定义CTLA-4抑制剂的未来？ 本文将全面梳理CTLA-4抑制剂当前所处的临界转折点，帮助读者洞察这个免疫检查点“老靶点”的新未来。 本期内容 01 和铂医药丨 CTLA-4 抑制剂 02 国外CTLA-4抑制剂进展 03 国内CTLA-4抑制剂进展 04 总结与展望 【01 和铂医药丨 CTLA-4 抑制剂】 2 月 23 日，和铂医药宣布与 Solstice Oncology 达成授权协议及股权合作，授予对方一款临床阶段候选产品 HBM4003 在大中华区以外地区的独家开发及商业化权益。 来源：和铂医药官微 根据协议，和铂医药将获得总价值逾 1.05 亿美元的前期对价，包括现金形式的 5000 万美元首付款、500 万美元近期付款以及价值逾 5000 万美元的 Solstice Oncology 股权。 此外，基于未来特定里程碑事件的达成，和铂医药还有资格进一步获得最高约 11 亿美元的开发、监管及商业里程碑付款，以及基于大中华区以外地区净销售额的分级特许权使用费。 Solstice Oncology 是一家由多个头部风险投资机构联合创立的临床阶段生物技术公司。 和铂医药在新闻稿中表示，本次合作模式超越了传统的授权交易，其与经验丰富的投资机构携手，以股东身份共同创立一家全球性生物技术公司，专注于推进该公司的核心抗体产品 HBM4003。这一创新合作模式不仅有助于创造长期价值，也使和铂医药能够持续深度参与并推动该产品的全球开发进程。 和铂医药通过其特有的Harbour Mice®平台，开发出新一代抗CTLA-4抗体Porustobart（HBM4003），一种全人源重链抗体（HCAb），。 结构的突破 Porustobart的独特之处源于其分子设计的根本性革新。与传统抗体不同，Porustobart采用全人源重链抗体结构，仅由两条重链构成，完全缺失轻链。由此，Porustobart成为全球首个进入临床阶段的全人源重链抗体。 分子量仅为传统IgG抗体一半（约75kDa）的Porustobart，具有优异的肿瘤组织穿透性。动物模型显示，给药后正常组织1小时即出现信号峰值，而肿瘤组织信号峰值则在24小时才出现，表明其能高效富集于肿瘤部位。 此外，Porustobart对CTLA-4靶点具有高亲和力，可达10-11M，为其高效发挥作用奠定了基础。 作用机制突破 Porustobart通过双重机制刺激抗肿瘤免疫反应。 一方面，它像传统CTLA-4抑制剂一样，阻断CTLA-4与B7分子的相互作用，解除对T细胞的抑制信号。另一方面，Porustobart通过增强的抗体依赖细胞毒性作用（ADCC），高效且选择性地清除肿瘤微环境中高表达CTLA-4的调节性T细胞（Treg细胞）。 实验数据显示，Porustobart在1nMol浓度下对体外分化的Treg细胞最大清除率可达60%，其半数最大效应浓度（EC50）约为市场上传统CTLA-4抗体的100倍。更值得关注的是，Porustobart具有差异化的药代动力学特征。其在体内系统暴露量较低，能较快从血液中被清除，但能在肿瘤部位有效富集。这一特性可能转化为更宽的治疗窗口，有望在提高疗效的同时降低系统毒性。 临床数据验证 Porustobart已在多项临床研究中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的安全性。 肝细胞癌（HCC）：2025年发表在《Clinical Cancer Research》上的I期研究显示，Porustobart联合特瑞普利单抗作为晚期肝细胞癌二线治疗，在未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者（队列1）中，客观缓解率（ORR）达到40.0%，疾病控制率（DCR）为73.3%，中位无进展生存期（PFS）为5.7个月。 而在既往PD-1/PD-L1治疗失败的患者（队列2）中，疗效相对有限，提示该联合方案可能更适合PD-1/PD-L1初治患者。 神经内分泌肿瘤：2023年AACR大会上公布的Ib期研究结果显示，Porustobart联合特瑞普利单抗在这类难治性肿瘤中同样展现出良好的抗肿瘤活性，总体ORR达到38.9%，神经内分泌癌患者的ORR和DCR分别为38.5%和69.2%。 安全性方面，大多数治疗相关不良事件（TRAEs）为1-2级，3级TRAEs发生率在肝细胞癌研究中为39.3%（11/28），未报告4级或5级TRAEs，表明其安全性可控。 早期的初步结果，虽然有一定的潜力。但目前来看，全球针对 CTLA-4 靶点的研发，已然处于红海状态。且机制和结构都有差异性，究竟哪一种结构和机制才是正确的呢？ 02 国外CTLA-4抑制剂进展 在肿瘤微环境中，免疫检查点的相互作用会导致免疫抑制，进而促进肿瘤进展（见下图左侧）。相反，给予免疫检查点抑制剂后，可逆转免疫逃逸机制，增强抗肿瘤免疫反应，并诱导肿瘤细胞凋亡（见下图右侧）。 免疫检查点、免疫细胞与恶性肿瘤细胞之间复杂相互作用的示意图 Sharma S, Singh N, Turk AA, et al. [PMID: 38659481                                 CTLA-4抑制剂是免疫检查点抑制剂（ICI）的一类代表药物，主要通过解除CTLA-4介导的T细胞抑制，增强机体抗肿瘤免疫反应。 施贵宝丨O+Y 其中，百时美施贵宝（BMS）自主研发的伊匹木单抗（Yervoy）是全球首个获批的CTLA-4抑制剂，用于黑色素瘤、肾癌等适应症。 国内具体获批适应症和研究汇总如下： 阿斯利康丨D+T 阿斯利康的曲美木单抗（Tremelimumab，Imjudo）近年来也相继获批用于肝癌和非小细胞肺癌（NSCLC）等适应症。 随着PD-1/PD-L1抑制剂时代的到来，CTLA-4抑制剂主要以联用方式发挥作用（如伊匹木单抗+纳武利尤单抗），总体市场份额相对较小。据预测，全球CTLA-4抑制剂市场在未来数年仍将保持快速增长（2025–2029年新增规模约35亿美元，年复合增长率19.1%）。 默沙东丨 MK-1308 丨 CTLA-4 抑制剂 2025年7月29日，默沙东发布财报宣布，为落实“到2027年每年节省30亿美元开支”计划，决定终止多项研发项目，其中包括：从康方生物引进的CTLA-4抗体MK-1308在NSCLC中的开发以及19亿美元从Pandion Therapeutics收购的IL-2突变蛋白MK-6194（PT001）项目。 MK-1308（又名quavonlimab）最初于2015年由默沙东从康方生物引进，默沙东曾为此支付2亿美元，期望与帕博利珠单抗（Keytruda）联用拓展适应症。但最新完成的II期临床（245例NSCLC患者）主要终点未达预期，导致默沙东终止了MK-1308在NSCLC适应症的开发。值得注意的是，默沙东并未彻底放弃MK-1308，全力推进其在肾细胞癌（RCC）的III期试验，这表明其决策是基于具体数据的精准调整，而非全盘否定CTLA-4项目价值。 MK-6194（PT001）则是默沙东2021年以19亿美元收购Pandion Therapeutics获取的自身免疫病领域IL-2突变蛋白药物。该药通过选择性激活调节性T细胞，治疗系统性红斑狼疮、白癜风等自身免疫疾病。但来自SLE和白癜风II期研究等的主要中期结果显示未见临床获益，默沙东因此决定放弃MK-6194。默沙东发言人指出，此决定基于对MK-6194关键试验结果的全面审查，缺乏明显临床疗效，因此将其从产品管线中剔除。 整体来看，默沙东此轮项目清理是其“多管齐下”战略的一部分：一方面削减对成长乏力产品的依赖（Keytruda增长放缓、Gardasil需求骤减），另一方面聚焦潜力管线投资。公司高层表示，裁撤项目节省的资源将全数再投入重点新药的上市与商业化。 由此可见，目前针对于 CTLA-4 抑制剂的研发，还是难以取得非常肯定的结果，总难达到安全性和疗效的双重提升。且在不同瘤种之中，数据差异巨大。 【03 国内CTLA-4抑制剂进展】 国内也有信达和天演药业、宜明昂科等多家企业布局。此前已经有多篇文章聚焦。 04 总结与展望 从全球角度看，CTLA-4抑制剂市场竞争格局趋于明朗：美国大药企在创新药物和国际布局上占据先机，中国药企则通过自主创新加速切入（例如IBI310、QL1706），并通过国际化合作不断扩大影响力。未来，CTLA-4抑制剂或将更多以组合疗法出现（如与PD-1、IL-2等联合），其市场前景仍看好。和铂医药凭借技术平台的差异化和临床进展的稳步推进，正在走出一条与众不同的道路。HBM4003能否最终成功上市，将取决于其临床数据能否真正兑现“高效低毒”的承诺。但对比PD-1单抗，其独立地位和市场份额受限。综上，应持续关注临床数据的导向性和各企业战略投入的变化，从而把握CTLA-4抑制剂领域的最新动态与竞争格局。 ★

关注并星标CPHI制药在线 2026年1月，一年一度的ASCO胃肠肿瘤研讨会，在美国旧金山莫斯康会展中心如期举行。作为全球顶级的胃肠道肿瘤学术会议，ASCO GI一直被视为该领域的研发风向标。在第二天的议程中，一项针对转移性胰腺导管腺癌的临床研究数据首次公开发表，引发了广泛关注。这项研究围绕创新药企Phanes Therapeutics自研的CLDN18.2与CD47双抗新药spevatamig展开。虽然只是临床概念验证阶段的数据，但是spevatamig展示出了对抗癌王胰腺癌的巨大潜力。 01 癌王凶猛：胰腺癌治疗困局亟待突破 胰腺导管腺癌是胰腺癌中最常见的类型，约占所有胰腺癌病例的90%。由于其早期症状隐匿，进展迅速，对传统化疗和放疗响应有限，胰腺癌长期位居癌症死亡率前列，五年生存率长期徘徊在10%左右。对于已经发生远处转移的晚期患者，预后更是非常差，中位生存期往往不足一年。 目前，晚期胰腺癌的一线标准治疗方案仍以化疗为主，如FOLFIRINOX方案或吉西他滨联合白蛋白紫杉醇。尽管这些方案能够在一定程度上控制病情，但疗效却有限，而且会伴随显著的毒副作用，患者生活质量严重受损。靶向治疗和免疫治疗在胰腺癌领域的进展相对缓慢，尚未取得根本性突破。 因此，开发能够有效延长生存期，提高生活质量的新型疗法，成为全球肿瘤学界和制药工业迫切追逐的目标。 02 双靶点协同：CLDN18.2与CD47的联合作战 Spevatamig的创新性在于其独特的分子设计，这是一款首创的同时靶向CLDN18.2与CD47的天然IgG结构双特异性抗体。它并非简单地将两个抗体机械拼接，而是基于天然的IgG骨架进行工程化改造，旨在同时实现高效的肿瘤靶向与免疫系统激活。 CLDN18.2是紧密连接蛋白Claudin-18的一种亚型，在正常组织中表达高度受限，但在多种实体瘤，特别是胃癌，食管癌和胰腺癌中呈现高表达。这种肿瘤特异性表达模式使其成为理想的靶点。CLDN18.2参与肿瘤细胞的增殖分化和迁移，靶向CLDN18.2能够直接抑制肿瘤生长，并可能通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用等机制杀伤肿瘤细胞。 CD47则是一种广泛表达于肿瘤细胞表面的别吃我信号蛋白。通过与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α结合，CD47向巨噬细胞发出抑制性信号，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的吞噬清除。阻断CD47与SIRPα的通路，可以解除这种抑制，重新激活巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，即促进抗体依赖性细胞介导的吞噬作用 该药物的开发进程获得了监管机构的高度关注。早在2022年，美国食品药品监督管理局（FDA）便授予其用于治疗胰腺癌的孤儿药资格认定，体现了对这类难治性疾病领域创新疗法的鼓励。2024年，基于其临床前与早期临床数据所展示的潜力，FDA进一步授予其用于治疗转移性CLDN18.2阳性胰腺癌患者的快速通道资格认定。这一认定旨在加速其针对严重疾病的开发与审评进程，以期更早惠及患者。 在开发策略上，Phanes Therapeutics积极寻求行业合作以探索更广阔的治疗前景。2023年，公司与默沙东达成一项临床试验合作协议，共同探索spevatamig与默沙东的PD-1抑制剂帕博利珠单抗的联合用药方案。这种“双免疫”联合策略，旨在通过同时解除CD47介导的“别吃我”信号和PD-1介导的T细胞抑制，形成更强的协同抗肿瘤免疫应答，目前相关研究正在推进中。 其核心临床开发项目：名为TWINPEAK的多中心I/II期研究，正在系统评估spevatamig在晚期胃癌，胃食管结合部腺癌，胰腺导管腺癌及胆管腺癌患者中的安全性，耐受性，药代动力学及初步抗肿瘤活性。这项研究为spevatamig在上述多个消化道实体瘤中的临床应用积累关键证据。 值得注意的是，为了加速满足全球，特别是高发地区的临床需求，Phanes已在中国启动了spevatamig的II期临床研究。这标志着该药物也将为中国相关癌症患者提供接触前沿创新疗法的潜在机会 03 惊艳亮相：早期临床数据揭示高疾病控制率和可控安全性 2026年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会上，临床阶段生物技术公司Phanes Therapeutics首次公布了其核心产品：CLDN18.2/CD47双特异性抗体spevatamig联合标准化疗，用于一线治疗转移性胰腺导管腺癌的早期临床结果（摘要编号#709）。 这些数据来源于正在美国进行的一项多中心I/II期TWINPEAK临床研究。该研究设计涵盖单药剂量递增与联合治疗扩展，旨在探索spevatamig与化疗及免疫疗法联用的潜力。截至2025年12月12日，研究已入组107例各类消化道肿瘤患者。其中，42例初治mPDAC患者接受了spevatamig联合吉西他滨与白蛋白紫杉醇方案的治疗。 本次会议上，Phanes重点报告了spevatamig以2毫克/公斤剂量，每周一次联合化疗方案的数据。 在疗效方面，接受该剂量治疗的15例患者中，疾病控制率高达93%，客观缓解率达到40%，其中6例患者达到部分缓解。中位无进展生存期为7.3个月，6个月无进展生存率为59%。更令人鼓舞的是，中位总生存期已达13.2个月且数据持续成熟中，6个月总生存率高达93%。分析显示，治疗反应广泛存在于CLDN18.2表达评分≥10%的患者中，而约85%的筛查患者符合此生物标志物阈值，提示该疗法可能惠及大多数胰腺癌患者 图片来源：参考文献4 安全性是评估新疗法的另一关键。数据显示，spevatamig的安全性特征良好。在单药治疗阶段，未观察到细胞因子释放综合征或剂量限制性毒性。在联合化疗方案中，其血液学毒性谱与已知化疗方案的发生率相当，未出现≥3级的恶心或呕吐事件，也未发生因此导致的治疗中断或减量。研究至今未达到最大耐受剂量。 这些初步数据为晚期胰腺癌的一线治疗带来了新的希望。业内专家指出，虽然数据尚属早期且样本量有限，但如此高的疾病控制率与良好的耐受性相结合，已足够支撑其进入更大规模的临床开发。后续更高剂量组的数据成熟以及更长期的生存随访，将进一步定义spevatamig在改变胰腺癌治疗格局中的潜在地位。 04 未来展望：联合治疗与精准筛选 ASCO GI会议现场，多位与会专家对这项数据发表了评论。 来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的胃肠道肿瘤专家Robert A. Wolff教授指出，对于晚期胰腺癌，任何能够将疾病控制率提升至90%以上的新疗法都值得高度关注。Spevatamig的早期数据不仅展示了高疾病控制率，其客观缓解率也相当有吸引力。双特异性抗体同时作用于肿瘤细胞和免疫微环境，这一策略可能在胰腺癌这类冷肿瘤中发挥独特作用。当然，这些结果还需要在更大规模的随机对照研究中得到证实。 这项研究的主要研究者，美国希望之城国家医疗中心的Vincent Chung教授在报告时强调，这些患者都是经过多线治疗失败的难治性患者，临床选择极其有限。在这样的背景下，spevatamig能够取得如此高的疾病控制率，为患者提供了新的希望。其安全性特征也让我们有信心在后续研究中进一步推进。团队正在积极筹备后续的确证性临床研究，计划将spevatamig推向更前线治疗，并与现有标准疗法进行联合探索。 尽管早期数据令人鼓舞，但胰腺癌治疗的攻坚战远未结束。Spevatamig的未来发展将围绕几个关键方向展开。 首先是联合治疗的探索。鉴于其独特的作用机制，spevatamig与化疗，其他免疫检查点抑制剂或靶向药物的联合，可能产生更强的协同效应。研究团队透露，已有临床前数据支持spevatamig与吉西他滨或PD-1抑制剂的联合具有增强的抗肿瘤活性，相关联合用药的临床试验已在规划中。 其次是生物标志物的精准筛选。目前的研究入组标准是CLDN18.2表达阳性。然而，CLDN18.2的表达水平可能存在异质性。未来研究需要进一步明确最佳的阳性判断阈值，例如，是否表达水平更高或肿瘤细胞阳性比例更高的患者获益更显著，以及是否存在其他能够预测疗效的生物标志物，如CD47表达水平，肿瘤突变负荷，肿瘤浸润免疫细胞特征等，从而实现更精准的患者分层和治疗。 最后是扩大适应症。CLDN18.2在胃癌，食管胃结合部腺癌，卵巢癌等瘤种中也具有较高表达率。Spevatamig在这些瘤种中的临床研究也已启动，未来有望惠及更多患者群体。 05 结语 胰腺癌因其极高的恶性程度和有限的治疗手段，长期背负着癌王的恶名。Spevatamig的早期临床数据为这一黑暗领域带来了新的希望。高达93%的疾病控制率，以及明确可控的安全性，使其成为胰腺癌靶向与免疫治疗赛道上一颗备受瞩目的新星。 从实验室到临床，从单靶点到双靶点，从后线治疗到前线探索，抗癌药物的研发之路充满挑战，也孕育着突破。Spevatamig的故事才刚刚开始，其后续的临床开发进程，无疑将吸引全球肿瘤界的持续关注。我们期待spevatamig以及所有在研的创新疗法，能够在严谨的科学验证中稳步前行，最终为改变癌王的治疗格局，贡献坚实的力量。 参考文献 1.Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, et al. Cancer statistics, 2025. CA Cancer J Clin. 2025;75(1):10-41. 2.Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med. 2013;369(18):1691-1703. 3.Phanes Therapeutics. A Phase I/II, First-in-Human Study of Spevatamig (PT-101), a Claudin 18.2 and CD47 Bispecific Antibody, in Patients with Advanced Solid Tumors. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT054XXXXX. 4.ASCO GI 2026 Abstract #LBA-512: First disclosure of clinical data for spevatamig, a CLDN18.2xCD47 bispecific antibody, in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC). Presented January 9, 2026. 5.Chung V, Wolff RA, Dotan E, et al. Preliminary safety and efficacy of PT-101 in patients with CLDN18.2-positive metastatic pancreatic adenocarcinoma: results from a phase I/II END 扫码领取CPHI China2026展会门票 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~