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关注并星标CPHI制药在线 2026年1月，一年一度的ASCO胃肠肿瘤研讨会，在美国旧金山莫斯康会展中心如期举行。作为全球顶级的胃肠道肿瘤学术会议，ASCO GI一直被视为该领域的研发风向标。在第二天的议程中，一项针对转移性胰腺导管腺癌的临床研究数据首次公开发表，引发了广泛关注。这项研究围绕创新药企Phanes Therapeutics自研的CLDN18.2与CD47双抗新药spevatamig展开。虽然只是临床概念验证阶段的数据，但是spevatamig展示出了对抗癌王胰腺癌的巨大潜力。 01 癌王凶猛：胰腺癌治疗困局亟待突破 胰腺导管腺癌是胰腺癌中最常见的类型，约占所有胰腺癌病例的90%。由于其早期症状隐匿，进展迅速，对传统化疗和放疗响应有限，胰腺癌长期位居癌症死亡率前列，五年生存率长期徘徊在10%左右。对于已经发生远处转移的晚期患者，预后更是非常差，中位生存期往往不足一年。 目前，晚期胰腺癌的一线标准治疗方案仍以化疗为主，如FOLFIRINOX方案或吉西他滨联合白蛋白紫杉醇。尽管这些方案能够在一定程度上控制病情，但疗效却有限，而且会伴随显著的毒副作用，患者生活质量严重受损。靶向治疗和免疫治疗在胰腺癌领域的进展相对缓慢，尚未取得根本性突破。 因此，开发能够有效延长生存期，提高生活质量的新型疗法，成为全球肿瘤学界和制药工业迫切追逐的目标。 02 双靶点协同：CLDN18.2与CD47的联合作战 Spevatamig的创新性在于其独特的分子设计，这是一款首创的同时靶向CLDN18.2与CD47的天然IgG结构双特异性抗体。它并非简单地将两个抗体机械拼接，而是基于天然的IgG骨架进行工程化改造，旨在同时实现高效的肿瘤靶向与免疫系统激活。 CLDN18.2是紧密连接蛋白Claudin-18的一种亚型，在正常组织中表达高度受限，但在多种实体瘤，特别是胃癌，食管癌和胰腺癌中呈现高表达。这种肿瘤特异性表达模式使其成为理想的靶点。CLDN18.2参与肿瘤细胞的增殖分化和迁移，靶向CLDN18.2能够直接抑制肿瘤生长，并可能通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用等机制杀伤肿瘤细胞。 CD47则是一种广泛表达于肿瘤细胞表面的别吃我信号蛋白。通过与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α结合，CD47向巨噬细胞发出抑制性信号，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的吞噬清除。阻断CD47与SIRPα的通路，可以解除这种抑制，重新激活巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，即促进抗体依赖性细胞介导的吞噬作用 该药物的开发进程获得了监管机构的高度关注。早在2022年，美国食品药品监督管理局（FDA）便授予其用于治疗胰腺癌的孤儿药资格认定，体现了对这类难治性疾病领域创新疗法的鼓励。2024年，基于其临床前与早期临床数据所展示的潜力，FDA进一步授予其用于治疗转移性CLDN18.2阳性胰腺癌患者的快速通道资格认定。这一认定旨在加速其针对严重疾病的开发与审评进程，以期更早惠及患者。 在开发策略上，Phanes Therapeutics积极寻求行业合作以探索更广阔的治疗前景。2023年，公司与默沙东达成一项临床试验合作协议，共同探索spevatamig与默沙东的PD-1抑制剂帕博利珠单抗的联合用药方案。这种“双免疫”联合策略，旨在通过同时解除CD47介导的“别吃我”信号和PD-1介导的T细胞抑制，形成更强的协同抗肿瘤免疫应答，目前相关研究正在推进中。 其核心临床开发项目：名为TWINPEAK的多中心I/II期研究，正在系统评估spevatamig在晚期胃癌，胃食管结合部腺癌，胰腺导管腺癌及胆管腺癌患者中的安全性，耐受性，药代动力学及初步抗肿瘤活性。这项研究为spevatamig在上述多个消化道实体瘤中的临床应用积累关键证据。 值得注意的是，为了加速满足全球，特别是高发地区的临床需求，Phanes已在中国启动了spevatamig的II期临床研究。这标志着该药物也将为中国相关癌症患者提供接触前沿创新疗法的潜在机会 03 惊艳亮相：早期临床数据揭示高疾病控制率和可控安全性 2026年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会上，临床阶段生物技术公司Phanes Therapeutics首次公布了其核心产品：CLDN18.2/CD47双特异性抗体spevatamig联合标准化疗，用于一线治疗转移性胰腺导管腺癌的早期临床结果（摘要编号#709）。 这些数据来源于正在美国进行的一项多中心I/II期TWINPEAK临床研究。该研究设计涵盖单药剂量递增与联合治疗扩展，旨在探索spevatamig与化疗及免疫疗法联用的潜力。截至2025年12月12日，研究已入组107例各类消化道肿瘤患者。其中，42例初治mPDAC患者接受了spevatamig联合吉西他滨与白蛋白紫杉醇方案的治疗。 本次会议上，Phanes重点报告了spevatamig以2毫克/公斤剂量，每周一次联合化疗方案的数据。 在疗效方面，接受该剂量治疗的15例患者中，疾病控制率高达93%，客观缓解率达到40%，其中6例患者达到部分缓解。中位无进展生存期为7.3个月，6个月无进展生存率为59%。更令人鼓舞的是，中位总生存期已达13.2个月且数据持续成熟中，6个月总生存率高达93%。分析显示，治疗反应广泛存在于CLDN18.2表达评分≥10%的患者中，而约85%的筛查患者符合此生物标志物阈值，提示该疗法可能惠及大多数胰腺癌患者 图片来源：参考文献4 安全性是评估新疗法的另一关键。数据显示，spevatamig的安全性特征良好。在单药治疗阶段，未观察到细胞因子释放综合征或剂量限制性毒性。在联合化疗方案中，其血液学毒性谱与已知化疗方案的发生率相当，未出现≥3级的恶心或呕吐事件，也未发生因此导致的治疗中断或减量。研究至今未达到最大耐受剂量。 这些初步数据为晚期胰腺癌的一线治疗带来了新的希望。业内专家指出，虽然数据尚属早期且样本量有限，但如此高的疾病控制率与良好的耐受性相结合，已足够支撑其进入更大规模的临床开发。后续更高剂量组的数据成熟以及更长期的生存随访，将进一步定义spevatamig在改变胰腺癌治疗格局中的潜在地位。 04 未来展望：联合治疗与精准筛选 ASCO GI会议现场，多位与会专家对这项数据发表了评论。 来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的胃肠道肿瘤专家Robert A. Wolff教授指出，对于晚期胰腺癌，任何能够将疾病控制率提升至90%以上的新疗法都值得高度关注。Spevatamig的早期数据不仅展示了高疾病控制率，其客观缓解率也相当有吸引力。双特异性抗体同时作用于肿瘤细胞和免疫微环境，这一策略可能在胰腺癌这类冷肿瘤中发挥独特作用。当然，这些结果还需要在更大规模的随机对照研究中得到证实。 这项研究的主要研究者，美国希望之城国家医疗中心的Vincent Chung教授在报告时强调，这些患者都是经过多线治疗失败的难治性患者，临床选择极其有限。在这样的背景下，spevatamig能够取得如此高的疾病控制率，为患者提供了新的希望。其安全性特征也让我们有信心在后续研究中进一步推进。团队正在积极筹备后续的确证性临床研究，计划将spevatamig推向更前线治疗，并与现有标准疗法进行联合探索。 尽管早期数据令人鼓舞，但胰腺癌治疗的攻坚战远未结束。Spevatamig的未来发展将围绕几个关键方向展开。 首先是联合治疗的探索。鉴于其独特的作用机制，spevatamig与化疗，其他免疫检查点抑制剂或靶向药物的联合，可能产生更强的协同效应。研究团队透露，已有临床前数据支持spevatamig与吉西他滨或PD-1抑制剂的联合具有增强的抗肿瘤活性，相关联合用药的临床试验已在规划中。 其次是生物标志物的精准筛选。目前的研究入组标准是CLDN18.2表达阳性。然而，CLDN18.2的表达水平可能存在异质性。未来研究需要进一步明确最佳的阳性判断阈值，例如，是否表达水平更高或肿瘤细胞阳性比例更高的患者获益更显著，以及是否存在其他能够预测疗效的生物标志物，如CD47表达水平，肿瘤突变负荷，肿瘤浸润免疫细胞特征等，从而实现更精准的患者分层和治疗。 最后是扩大适应症。CLDN18.2在胃癌，食管胃结合部腺癌，卵巢癌等瘤种中也具有较高表达率。Spevatamig在这些瘤种中的临床研究也已启动，未来有望惠及更多患者群体。 05 结语 胰腺癌因其极高的恶性程度和有限的治疗手段，长期背负着癌王的恶名。Spevatamig的早期临床数据为这一黑暗领域带来了新的希望。高达93%的疾病控制率，以及明确可控的安全性，使其成为胰腺癌靶向与免疫治疗赛道上一颗备受瞩目的新星。 从实验室到临床，从单靶点到双靶点，从后线治疗到前线探索，抗癌药物的研发之路充满挑战，也孕育着突破。Spevatamig的故事才刚刚开始，其后续的临床开发进程，无疑将吸引全球肿瘤界的持续关注。我们期待spevatamig以及所有在研的创新疗法，能够在严谨的科学验证中稳步前行，最终为改变癌王的治疗格局，贡献坚实的力量。 参考文献 1.Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, et al. Cancer statistics, 2025. CA Cancer J Clin. 2025;75(1):10-41. 2.Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med. 2013;369(18):1691-1703. 3.Phanes Therapeutics. A Phase I/II, First-in-Human Study of Spevatamig (PT-101), a Claudin 18.2 and CD47 Bispecific Antibody, in Patients with Advanced Solid Tumors. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT054XXXXX. 4.ASCO GI 2026 Abstract #LBA-512: First disclosure of clinical data for spevatamig, a CLDN18.2xCD47 bispecific antibody, in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC). Presented January 9, 2026. 5.Chung V, Wolff RA, Dotan E, et al. Preliminary safety and efficacy of PT-101 in patients with CLDN18.2-positive metastatic pancreatic adenocarcinoma: results from a phase I/II END 扫码领取CPHI China2026展会门票 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 在肿瘤免疫治疗的激烈竞速中，CTLA-4靶点曾长期是跨国药企的“专属领地”。如今，这一格局正被中国创新力量打破。信达生物以其CTLA-4抑制剂IBI310为核心的双免方案，在可切除MSI-H/dMMR结肠癌新辅助治疗中，交出了一份pCR率高达82%的惊艳答卷。 12月25日，国家药监局（NMPA）官网显示，信达生物的伊匹木单抗N01注射液（商品名：达伯欣）获批上市，联合信迪利单抗用于可手术切除的IIB-III期微卫星高度不稳定型或错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）结肠癌患者的新辅助治疗。该药是中国首个获批国产抗CTLA-4单抗，也是全球首个获批的用于结肠癌新辅助治疗的抗CTLA-4单抗。 此次获批主要基于一项在中国开展的随机、对照、多中心、III期注册研究（NeoShot-III，NCT05890742）的结果。 这不仅意味着全球有第三款CTLA-4抑制剂上市成功，更可能彻底改变这部分患者的治疗路径与生存预期。本文将深度解析这一突破背后的数据、战略与未来。 本期内容 01 2025年ESMO IO丨pCR数据惊艳 02 有望成为第三款CTLA-4抑制剂 03 国内CTLA-4抑制剂进展 04 总结与展望 【01 2025年ESMO IO丨pCR数据惊艳】 对于微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结肠癌患者，传统新辅助化疗疗效有限，存在显著未满足的临床需求。此前NeoShot-1b研究结果证实，伊匹木单抗N01（IBI310）联合信迪利单抗的新辅助治疗方案相较于信迪利单抗单药治疗显著提高了病理完全缓解（pCR）率（78.4% vs 46.7%，p=0.0015）。Cancer Cell封面更是点出了这一方案的精妙之处：当洮河遇上黄河——两条生命之河的汇流，象征中国免疫创新的协同力量。 详情见： 双免协同，泾渭交融丨结直肠癌新辅助中国原创方案闪耀Cancer Cell封面！ 2025年ESMO IO大会上公布的NeoShot-III期研究中期分析结果，数据依然保持惊艳状态。 在这项针对IIB-III期可切除MSI-H/dMMR结肠癌的注册研究中，其CTLA-4抑制剂IBI310联合信迪利单抗的新辅助治疗方案，在已完成手术的50例患者中，取得了病理完全缓解（pCR）率高达82.0% 的卓越疗效，且R0切除率达到100%。这一数据远超传统新辅助化疗的历史水平，即使在占比高达84%的临床高危患者中，pCR率也达到78.6%，展现了疗效的普适性。更关键的是，其安全性可控，无患者因治疗不良反应而取消手术，初步数据显示该方案有望使绝大多数患者避免术后辅助化疗，实现“深度缓解”与“化疗豁免”的双重目标。这组数据不仅验证了该联合方案的强大效力，也为其定义该领域新辅助治疗新标准提供了坚实依据。 2025年2月5日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示，该申请拟纳入优先审评。这一关键进展标志着，该疗法从临床研究成功走向患者可及的产业化道路已进入“快车道”。与先前已获批用于晚期线的进口“O+Y”双免方案不同，信达生物此次瞄准的是更前线的、可手术患者的新辅助治疗场景，精准切入了一个存在显著未满足需求的治疗窗口。审评进程的加速，反映了监管机构对这项创新疗法潜在临床价值的认可与期待 02 有望成为第三款CTLA-4抑制剂 信达生物丨IBI310 在全球范围内，CTLA-4抑制剂赛道长期由百时美施贵宝的伊匹木单抗主导，其与PD-1抑制剂的联合已成为多个癌种的标杆。信达生物的IBI310若成功上市，有望成为全球第三款上市的CTLA-4抑制剂。 信达生物的差异化路径清晰：避开晚期治疗的“红海”，前瞻性地聚焦于新辅助治疗的“蓝海”。通过精准锁定对免疫治疗极度敏感的MSI-H/dMMR人群，并在手术前这一关键窗口期应用双免疫疗法，信达生物旨在从根本上提升根治效果、改善治疗体验。这种“前沿定位+精准人群”的策略，使其在全球竞争中开辟了一条独特的价值路径。 而在国外领域，众多企业早已开始布局，却阴晴难料。 施贵宝丨O+Y 其中，百时美施贵宝（BMS）自主研发的伊匹木单抗（Yervoy）是全球首个获批的CTLA-4抑制剂，用于黑色素瘤、肾癌等适应症。 国内具体获批适应症和研究汇总如下： 阿斯利康丨D+T 阿斯利康的曲美木单抗（Tremelimumab，Imjudo）近年来也相继获批用于肝癌和非小细胞肺癌（NSCLC）等适应症。 随着PD-1/PD-L1抑制剂时代的到来，CTLA-4抑制剂主要以联用方式发挥作用（如伊匹木单抗+纳武利尤单抗），总体市场份额相对较小。据预测，全球CTLA-4抑制剂市场在未来数年仍将保持快速增长（2025–2029年新增规模约35亿美元，年复合增长率19.1%）。 默沙东丨 MK-1308 丨 CTLA-4 抑制剂 2025年7月29日，默沙东发布财报宣布，为落实“到2027年每年节省30亿美元开支”计划，决定终止多项研发项目，其中包括：从康方生物引进的CTLA-4抗体MK-1308在NSCLC中的开发以及19亿美元从Pandion Therapeutics收购的IL-2突变蛋白MK-6194（PT001）项目。 MK-1308（又名quavonlimab）最初于2015年由默沙东从康方生物引进，默沙东曾为此支付2亿美元，期望与帕博利珠单抗（Keytruda）联用拓展适应症。但最新完成的II期临床（245例NSCLC患者）主要终点未达预期，导致默沙东终止了MK-1308在NSCLC适应症的开发。值得注意的是，默沙东并未彻底放弃MK-1308，全力推进其在肾细胞癌（RCC）的III期试验，这表明其决策是基于具体数据的精准调整，而非全盘否定CTLA-4项目价值。 MK-6194（PT001）则是默沙东2021年以19亿美元收购Pandion Therapeutics获取的自身免疫病领域IL-2突变蛋白药物。该药通过选择性激活调节性T细胞，治疗系统性红斑狼疮、白癜风等自身免疫疾病。但来自SLE和白癜风II期研究等的主要中期结果显示未见临床获益，默沙东因此决定放弃MK-6194。默沙东发言人指出，此决定基于对MK-6194关键试验结果的全面审查，缺乏明显临床疗效，因此将其从产品管线中剔除。 整体来看，默沙东此轮项目清理是其“多管齐下”战略的一部分：一方面削减对成长乏力产品的依赖（Keytruda增长放缓、Gardasil需求骤减），另一方面聚焦潜力管线投资。公司高层表示，裁撤项目节省的资源将全数再投入重点新药的上市与商业化。 由此可见，目前针对于 CTLA-4 抑制剂的研发，还是难以取得非常肯定的结果，总难达到安全性和疗效的双重提升。且在不同瘤种之中，数据差异巨大。 【03 国内CTLA-4抑制剂进展】 除了信达，和铂医药也在布局。 和铂医药 和铂医药通过其特有的Harbour Mice®平台，开发出新一代抗CTLA-4抗体Porustobart（HBM4003），一种全人源重链抗体（HCAb）。 结构突破 Porustobart采用全球首创的全人源重链抗体结构，仅含重链、无轻链，分子量仅为传统抗体的一半（约75kDa）。这一设计赋予其优异的肿瘤穿透性：动物模型中，肿瘤组织药物浓度在给药24小时达峰，显著晚于正常组织（1小时），显示高效肿瘤富集能力。同时，其对CTLA-4靶点保持高亲和力（10⁻¹¹M），为高效作用奠定基础。 双重机制，精准靶向 Porustobart通过双重机制激活抗肿瘤免疫：一方面阻断CTLA-4/B7信号通路，解除T细胞抑制；另一方面通过增强的ADCC效应，精准清除肿瘤微环境中的Treg细胞。实验显示其Treg清除效率可达60%，效应浓度（EC50）为传统CTLA-4抗体的百分之一。其药代动力学特征独特——血中清除快、肿瘤富集强，有望实现更宽的治疗窗口。 临床数据初验证 早期临床数据显示出潜力与局限性： 肝细胞癌：联合PD-1抑制剂用于未接受过免疫治疗的患者，ORR达40.0%，DCR为73.3%；但在PD-1耐药患者中疗效有限。 神经内分泌肿瘤：联合治疗ORR为38.9%，显示跨瘤种活性。 安全性：多数不良反应为1-2级，3级TRAEs发生率为39.3%，未见4-5级事件，初步提示可控。 总结 Porustobart以结构创新带来机制差异，早期数据展现一定潜力。然而全球CTLA-4研发竞争激烈，其最终能否凭借“高效低毒”优势脱颖而出，仍需更多临床数据验证。技术路线的分化背后，是不同药企对靶点理解与开发策略的博弈，最终答案将交由临床结果裁定。 04 总结与展望 从全球角度看，CTLA-4抑制剂市场竞争格局趋于明朗：美国大药企在创新药物和国际布局上占据先机，中国药企则通过自主创新加速切入（例如IBI310、QL1706），并通过国际化合作不断扩大影响力。未来，CTLA-4抑制剂或将更多以组合疗法出现（如与PD-1、IL-2等联合），其市场前景仍看好。应持续关注临床数据的导向性和各企业战略投入的变化，从而把握CTLA-4抑制剂领域的最新动态与竞争格局。 信达生物此次突破的深远意义，在于其有望重塑局部晚期MSI-H/dMMR结肠癌的整体治疗范式。传统模式（手术±辅助化疗）正在被“高效新辅助免疫治疗+手术±免于辅助化疗”的新模式所挑战。高达82%的pCR率意味着，大部分患者可能在手术前就已实现体内肿瘤的彻底清除，这不仅能最大化手术效果，更可能带来生存率的根本性改善。未来，随着该疗法获批应用及更多长期生存数据的成熟，MSI-H/dMMR结肠癌的治疗目标将从“成功切除”向“实现最佳病理缓解和长期无病生存”升级。信达生物的这一方案，不仅是一款新药的上市，更是为中国乃至全球的临床实践提供了一个强有力的“中国解决方案”，引领该领域进入全新的治疗时代。 ★