Dordaviprone

华润三九（000999）披露2025年年度报告。报告期内，公司全年研发投入达17.34亿元，同比增长81.90%，占营业收入比例5.49%。过去五年，公司研发投入复合增长率为22.39%。 制图：金融界上市公司研究院；数据来源：巨灵财经 研发投入变化背后，是公司研发队伍的快速扩容。当期研发人员共2241人，较上期的876人同比增长155.82%，占总人数比例为7.40%，上期该比例为4.37%。 从研发人员年龄结构来看，30岁以下研发人员共602人，30-40岁研发人员共1023人，中青年群体构成研发队伍的核心力量。 财报显示，2025年公司聚焦重点管线，持续推进创新药、改良创新药、仿制药、经典名方等的开发或引进，加速完善创新体系和机制建设，夯实研发实力，纵深推进创新领域拓展。报告期内公司在研项目共计203项，主要围绕心脑血管、肿瘤、消化代谢、感冒呼吸等治疗领域布局，新品研发取得积极进展。公司年内先后达成HiCM-188项目、BGM0504注射液联合研发合作，分别拓展细胞治疗赛道、深化代谢领域管线布局；获得创新药“铧可思®（替洛利生片）”在中国大陆开发、生产和商业化的独占权利，填补国内发作性睡病临床用药空白。截至报告期末，公司参股公司润生药业沙美特罗替卡松吸入粉雾剂成功获得美国FDA上市批准，为FDA首次批准的中国药企自主研发吸入粉雾剂；公司ONC201胶囊已纳入“儿童抗肿瘤药物研发鼓励试点计划（星光计划）”试点项目，将加速针对儿童脑胶质瘤的临床研发与上市进程。经典名方研发方面，公司累计获得7个经典名方《药品注册证书》，其中3款为对应方剂国内首家获批，另有4个经典名方处于注册申报阶段，申报及获批数量行业领先；专门针对呼吸道感染康复期综合症状治疗的中药创新药999益气清肺颗粒年内正式上市，并通过谈判进入2025年国家医保目录，填补重感康复期用药空白。报告期内公司还获得二硫化硒洗剂、米诺地尔搽剂、克立硼罗软膏等多款产品的《药品注册证书》，进一步丰富皮肤、抗感染、骨科、消化代谢等领域产品管线。 年报信息显示，该公司是一家聚焦医药制造业的大众医药健康产品提供商，愿景为“成为大众医药健康产业的引领者”，创新运用中西医科学技术，专注高质量医药健康产品创新研发和智能制造，服务中国家庭全周期健康需求。公司核心业务覆盖三大板块，CHC健康消费产品主要覆盖感冒、胃肠、皮肤、肝胆、儿科、骨科、妇科等品类，基于“999”主品牌构建横跨全生命周期、纵贯全健康管理场景的“1+N”品牌矩阵；处方药产品覆盖心血管及代谢、肿瘤、呼吸、神经/精神、消化、骨科、抗感染等治疗领域，在医院端享有较高声誉；中药配方颗粒及中药饮片主打“原质原味”的999中药配方颗粒和“三九本草悟”精致饮片。 2025年，公司实现营业总收入316.03亿元，同比增长14.43%；归母净利润34.21亿元，同比增长1.58%；扣非净利润31.34亿元，同比增长0.52%；经营活动产生的现金流量净额为55.13亿元，同比增长25.23%；拟向全体股东每10股派现5.9元（含税）。 市场有风险，投资需谨慎。本文为AI基于巨灵数据内容生成，仅供参考，不构成个人投资建议。 本文源自：市场资讯 作者：智研

药物研发是一个耗时漫长、成本高昂且充满风险的复杂过程。从最初的科学发现到最终获批上市，一款新药往往需要超过十年时间、投入数十亿美元。在这一漫长链条中，最关键的第一步就是找到正确的药物靶点——那些能够被药物调控并产生治疗效果的生物分子。靶点选择的正确与否，直接决定了后续研发的成功概率和资源投入效率。 然而，传统的靶点发现方法面临着巨大的挑战：人类约2万个蛋白质编码基因中，估计只有约4500个具有可成药潜力，而迄今为止所有已获批药物仅作用于716个不同的靶点。这意味着大量潜在的治疗机会尚未被开发，同时也说明靶点发现绝非易事。近年来，人工智能技术的迅猛发展正在深刻改变这一局面。 本文基于2026年4月发表于《Nature Reviews Drug Discovery》的前沿综述文章，系统梳理AI时代药物靶点识别与评估的核心框架、技术进展与未来方向。 1 为什么靶点发现如此重要又如此困难？ （1）靶点：药物研发的“第一粒扣子” 靶点识别是整个药物研发流程的起点。所谓靶点，通常是指一种可以被药物调控以达到预期治疗效果的生物分子（主要是蛋白质）。靶点选择的正确与否，犹如衣服的第一粒扣子——扣错了，后续所有努力都可能付诸东流。 从历史经验看，成功的药物靶点往往源于扎实的基础生物学研究。例如，血管紧张素转换酶（ACE）作为高血压治疗靶点的发现，建立在数十年肾素-血管紧张素系统研究基础之上。而HER2、BRAF、PCSK9等成功靶点，则最初通过遗传学研究进入科学家视野。 （2）从动物模型到人类证据的范式转变 过去十五年间，药物研发领域发生了一个重要转变：从主要依赖动物模型研究，转向更加重视人类来源的证据。这一转变有充分的数据支撑——研究表明，有人类遗传学支持的药物机制，其成功概率是没有遗传学支持的两倍以上。 这一认知推动了因果生物学的兴起。研究者们利用孟德尔随机化等因果推断方法，在大规模人类数据集中分析基因或蛋白质表达水平对疾病的影响。例如，一项研究通过孟德尔随机化分析，发现CXCL5水平与溃疡性结肠炎之间存在因果关系，为该疾病的靶点发现提供了重要线索。与此同时，癌症依赖关系图谱（DepMap）等项目通过在数百种癌细胞系中进行基因敲除筛选，系统性地绘制了肿瘤细胞的基因脆弱性地图，为癌症靶点发现提供了宝贵资源。 （3）可成药性与安全性：靶点评估的双轮驱动 一个理想的药物靶点，不仅需要与疾病存在因果关系，还必须具备可成药性——即能够找到一种药物分子，以预期方式调控该靶点的功能。 对于小分子药物而言，可成药性与配体结合能力密切相关，即靶点表面是否存在可供小分子结合的“口袋”。近年来，抗体药物、反义寡核苷酸、RNA干扰疗法、CAR-T细胞疗法等新模态的出现，极大地扩展了可成药靶点的版图。 安全性则是靶点评估的另一重要维度。药物的不良反应可分为在靶效应（如抗凝药导致出血）和脱靶效应（药物作用于非预期靶点）。虽然在靶点发现阶段难以全面预测脱靶效应，但基于结构相似性的计算方法可以帮助评估潜在风险。例如，DeeplyTough这一深度学习模型通过分析超过100万对蛋白质口袋的相似性，能够量化评估候选药物可能产生的脱靶效应。 （4）新颖性与确定性的权衡 在靶点选择策略上，研发机构常常面临一个核心权衡：是追求全新靶点，还是选择已有验证的靶点？ 全新靶点可能带来突破性疗法和全新市场，但风险更高、不确定性更大。而成熟靶点虽然路径更清晰、投资更安全，但往往面临更激烈的竞争。这一首创与最优的权衡，直接影响着知识产权布局、市场竞争格局和投资回报预期。 2 AI在靶点识别中的核心技术路径 （1）数据：AI驱动靶点发现的燃料 AI在靶点发现中的应用，首先依赖于海量多模态数据的整合与分析。 组学数据包括基因组、转录组、蛋白质组、代谢组、表观基因组和微生物组数据。这些数据提供了疾病分子层面的系统视角。机器学习模型可以整合这些多维度数据，构建更全面的疾病分子图谱，服务于靶点识别、生物标志物发现和疾病分型。 细胞成像数据是另一重要数据来源。以细胞绘画技术为代表的高内涵成像，通过标记细胞核、内质网、线粒体等结构，捕捉药物处理后细胞的精细形态变化。结合卷积神经网络等深度学习模型，研究者可以从图像中提取特征，识别与疾病相关的表型变化。例如，一项研究利用细胞绘画技术整合约5000种已知靶点化合物处理后的细胞图像，成功识别出VEGFR、PDGFR、MEK等肠道纤维化的潜在治疗靶点。 生物知识图谱则通过图结构组织生物实体之间的复杂关系。蛋白质相互作用网络、生物通路数据库、异质知识图谱等，为AI提供了丰富的结构化信息。图神经网络可以学习这些图中的节点嵌入表示，用于识别癌症驱动基因、预测合成致死关系等任务。 临床数据、文本数据、专利数据等多源信息的整合，进一步丰富了靶点发现的证据链条。例如，AI可以通过分析临床试验数据和电子健康记录，发现意想不到的药物反应模式，为靶点探索提供新线索。 （2）机器学习模型：从监督学习到自监督学习 AI在靶点发现中的应用涵盖了多种机器学习范式。 监督学习利用标注数据训练模型，在药物-靶点相互作用预测领域应用广泛。BANDIT是一个典型案例——它整合药物反应、药物结构和已知靶点等多样数据，成功预测ONC201这一抗癌化合物的靶点为多巴胺受体D2，并得到实验验证。另一个例子是用于GWAS位点靶点基因优先排序的L2G模型，该模型整合了遗传变异与基因的距离、表达数量性状位点共定位结果等功能基因组学信息，所优先排序的基因显著富集已知的药物靶点。 无监督学习则在没有标签的数据中发现隐藏结构。疾病模块识别DREAM挑战赛展示了聚类算法在生物网络中识别疾病相关模块的价值。自监督学习模型ImageMol通过在1000万个无标签类药物分子上预训练编码器，在药物-靶点结合预测等下游任务上表现出色。 半监督学习结合少量标签数据和大量无标签数据，在标签稀缺场景下尤为有用。DrugnomeAI就是一个例子——它利用蛋白质相互作用网络等多源特征，预测所有蛋白质编码基因的可成药性，适用于小分子、单克隆抗体等多种药物模态。 （3）前沿AI架构：从表示学习到大语言模型 表示学习是诸多先进AI技术的基石。它将生物数据实体编码为高维向量（称为“嵌入”），捕捉其内在和上下文生物学特性。例如，Recursion Pharmaceuticals的Phenom-Beta模型在超过9300万张细胞图像上训练，通过自监督掩码自编码器方法学习细胞图像的生物学信息嵌入，在恢复已知生物关系方面相比弱监督基线实现了高达28%的相对提升。 图神经网络使AI能够充分利用生物图数据进行靶点发现。KG4SL利用异质知识图谱预测合成致死关系，EMOGI整合蛋白质相互作用网络和多组学特征识别癌症基因，PDGrapher则通过整合基因相互作用网络与疾病-健康状态的差异表达谱，优先排序最可能逆转疾病表型的基因靶点。 生成式AI不仅用于药物分子设计，也可用于生成训练数据。PreciousGPT系列模型采用条件扩散与多组学预训练Transformer的混合架构，生成多组学、多组织数据，支持年龄预测和疾病靶点发现等下游分析。 基础模型通过在海量多样化数据上预训练，展现出强大的迁移学习能力。Geneformer在约3000万个单细胞转录组上预训练，通过掩码基因预测任务学习基因网络动力学。在心肌病研究中，Geneformer预测抑制gelsolin和phospholamban可使疾病状态向健康方向转变，该预测通过CRISPR敲除实验在iPS细胞来源的心肌微组织中得到了验证。scGPT则在超过3300万个单细胞转录组上预训练，并能够整合多组学单细胞数据。 大语言模型在生物医学领域的适应性发展值得关注。微软研究院的BioGPT在1500万篇PubMed摘要上预训练，在药物-靶点相互作用预测等任务上达到当时最先进水平。谷歌DeepMind的TxGemma在包含66项药物开发任务的治疗数据共享平台上微调，在基因-疾病关联预测任务上显著优于基础模型。 值得注意的是，大语言模型正在催生面向靶点发现的AI智能体框架。谷歌研究的AI协同科学家利用Gemini 2.0架构协调多个智能体，通过生成、辩论和优化科学假设的协作流程，在肝纤维化研究中优先排序了表观遗传靶点，其中HDAC和BRD4两个候选靶点在人类肝脏类器官中验证了抗纤维化活性。另一个名为OriGene的框架则模拟人类靶点发现专家的推理过程，协调多个AI智能体与领域特定数据库交互，成功识别了肝癌新靶点GPR160。 （4）模型验证：从回溯到前瞻 AI模型的可靠应用离不开系统的验证。验证策略通常包括三个层次： 回溯验证（或称“时间机器”验证）是评估AI模型能否基于历史数据准确识别已知靶点的能力。PandaOmics平台实现的时间机器方法，使用过去的数据训练模型，然后测试其能否预测后来进入临床试验的靶点。一项2022年的回溯研究显示，该平台2019年预测的自噬相关基因前20名中，有9个后续被报道在自噬中发挥作用。 实验验证通过体外和体内实验确认AI预测靶点的功能相关性。例如，一项研究利用RefMap机器学习方法识别新的ALS风险基因，并通过CRISPR介导的基因编辑在人类神经元模型中验证了KANK1这一新基因的致病作用。另一项研究通过AI平台识别出子宫内膜异位症的两个新靶点GBP2和HCK，随后在小鼠模型中证实siRNA介导的基因敲低能显著减少病变体积和重量。 前瞻验证则关注AI模型在真实世界中的预测能力。一项2009年发表的计算方法预测了药物靶点的临床成功概率，十年后的回溯分析确认：被预测为“有前景”的16个III期靶点中有10个最终获批，而被预测为“无前景”的15个III期靶点中仅1个成功获批。 3 AI在靶点评估中的应用 （1）结构预测与可成药性评估 AlphaFold的问世彻底改变了结构生物学。这一由DeepMind开发的高度精确的蛋白质结构预测平台，结合生物信息学与物理方法，采用新型神经网络架构，在精确度上大幅超越传统方法。目前，其应用已扩展到预测超过2亿个蛋白质结构。 虽然AlphaFold在基于结构的药物发现中的应用存在一定争议——回顾性对接研究表明AlphaFold预测结构在配体结合模式复现和活性分子鉴别方面弱于实验结构——但一项针对5-HT2A血清素受体的前瞻性对接研究显示，AlphaFold模型在新型配体发现方面可与实验结构媲美。此外，AlphaFold已成功用于设计靶向CDK20的新型化合物，这是一个缺乏实验结构数据但有前景的癌症靶点。 除结构预测外，AI还能识别蛋白质中的“隐式口袋”——这些口袋在无配体的实验结构中不存在，但可能在构象变化中形成，为传统上认为不可成药的蛋白提供结合位点。PocketMiner这一图神经网络模型能够以比现有方法快1000倍以上的速度准确识别隐式口袋，应用于整个人类蛋白质组后发现，超过一半传统认为无口袋的蛋白质可能存在隐式口袋，极大扩展了潜在可成药蛋白质组的范围。 （2）新颖性与商业可行性评估 一项近期研究展示了AI驱动的癌症治疗靶点双重评估方法：靶点新颖性通过分析药物开发状态、治疗领域文献和科学文档进行量化；商业可行性则通过专门的大语言模型整合靶点-疾病因果关系证据、市场竞争格局、实验模型可用性和监管影响等多参数进行评估。 该方法准确分类了成熟肿瘤靶点（如EGFR、PARP、ALK表现为低新颖性但高商业可行性）和新兴靶点（如MAT2A、CDK12表现为较高新颖性）。分析还显示，ENPP1、TNIK和MAT2A的商业兴趣在2019至2023年间持续上升，反映业界对其临床转化潜力的信心增长。 4 临床阶段的AI发现靶点实例 尽管目前尚无完全由AI驱动靶点发现而获批上市的药物，但已有多个候选药物进入临床试验阶段，以下案例值得关注。 （1）TNIK：特发性肺纤维化的新靶点 英矽智能（Insilico Medicine）公司的研究展示了端到端生成式AI在药物发现中的应用。研究团队整合IPF和健康肺组织的多组学数据集，利用集成20余个AI和生物信息学模型的平台，将TNIK优先排序为最核心靶点。值得注意的是，虽然TNIK的某些功能此前曾被研究过，但作为IPF治疗靶点尚属首次被提出。 随后，团队利用生成对抗网络设计了新型TNIK抑制剂INS018-055，在肺、皮肤和肝脏纤维化小鼠模型中表现出强效抗纤维化和抗炎活性。临床前研究在约18个月内完成，彰显了AI驱动靶点发现与药物设计的效率。在中国进行的II期试验中，INS018-055在所有剂量水平均达到主要安全性和耐受性终点，并观察到剂量依赖的用力肺活量改善。 （2）APLNR：抗衰老靶点 BioAge公司的药物发现平台结合纵向多模态人类衰老数据集，整合健康结局与多组学数据，应用贝叶斯网络分析识别与长寿和疾病延迟发病相关的分子特征。该平台发现，apelin相关蛋白质网络在随年龄显著变化的蛋白质中排名靠前。apelin是一种运动诱导的细胞因子，较高水平的循环apelin与更长寿命、更好的身体功能和代谢健康相关。 基于这一发现，公司开发了口服小分子apelin受体激动剂azelaprag。在健康老年志愿者卧床休息的Ib期试验中，该药物预防了肌肉大小、功能和蛋白质合成的下降。血浆蛋白质组学分析显示，azelaprag治疗复现了耐力运动的许多代谢和生理效应。虽然后续联合用药的II期试验因肝酶升高而终止，但公司仍在继续开发化学结构不同的APJ激动剂。 （3）PIKfyve：ALS靶点的探索与挑战 肌萎缩侧索硬化症是一种罕见神经肌肉疾病，目前仍无法治愈。2018年研究首次报道PIKfyve抑制剂可改善C9ORF72突变患者来源运动神经元的存活。后续研究进一步证实，PIKfyve抑制通过外排作用激活了一种非常规的蛋白清除机制，在多种形式ALS的患者来源运动神经元和动物模型中表现出治疗潜力。 Verge Genomics的AI平台整合多组学数据、蛋白质相互作用和细胞图像，开发了PIKfyve抑制剂VRG50635。该药物在健康志愿者中完成安全性和耐受性评估后进入ALS患者概念验证研究。然而，2025年底，因药物未能展现出足够疗效以满足风险-获益评估，Verge终止了该项目的开发。这凸显了将计算预测转化为复杂神经退行性疾病临床疗效的挑战。 （4）DRD2：表型筛选后的靶点反卷积 与前述靶点导向的药物发现范式不同，另一种路径是表型筛选后进行靶点反卷积。ONC201最初通过表型筛选发现，进入临床试验时其靶点尚不明确。BANDIT这一贝叶斯机器学习模型通过比较ONC201与数千个已知靶点药物的多种特征，预测其靶点为多巴胺受体D2，该预测随后通过报告基因实验得到验证。基于此发现，在DRD2高表达的嗜铬细胞瘤-副神经节瘤中开展的II期试验显示了临床获益。2025年，dordaviprine（ONC201）获批用于H3 K27M突变型弥漫性中线胶质瘤的治疗。 5 挑战与未来方向 （1）数据质量与可用性 AI在靶点发现中的应用高度依赖大规模、高质量的训练数据。然而，组学数据面临元数据缺失、标准不一、标签错误等问题。罕见病、少数族裔和社会弱势群体的组学数据缺乏，可能导致模型泛化能力差。科学文献的可重复性危机同样值得关注——一项研究显示，癌症生物学重复项目中仅40%的实验能复现阳性结果，84%的实验因方法描述不足而无法复现。 数据不平衡问题也需重视：已知治疗靶点约700个，而人类蛋白质编码基因总数约2万个，这种极度不平衡可能引入潜在偏倚。 （2）多模态数据整合 克服单模态数据局限性的有效策略是整合多模态数据。越来越多的证据表明，多模态方法在靶点发现相关任务中持续优于单模态方法。例如，一种多模态数据整合框架应用于COVID-19数据集时，相比单组学方法减少了分类错误，并识别出参与关键感染通路的差异丰度蛋白。 （3）可解释性AI 机器学习尤其是深度学习的“黑箱”问题阻碍了领域专家对模型的评估和接受。可解释AI通过阐明模型预测背后的推理过程来建立信任。特征归因方法（如SHAP）、自解释神经网络等策略正在得到应用。例如，在L2G模型中，特征归因分析显示空间特征最为关键，表明该模型主要依赖精细定位的GWAS变异与基因之间的接近程度来推断因果关系。 （4）标准化评估框架 靶点发现AI模型的评估需要标准化验证指标和基准测试，以确保科学严谨性和方法间的公平比较。虽然精确率、召回率、F1分数和AUC-ROC等标准指标常用于评估预测模型，但它们往往忽略了对疾病特异性治疗靶点至关重要的生物学相关性和临床可行性。 TargetBench等新兴基准测试系统通过整合多模态数据并强调临床实用性，实现了对不同疾病领域AI模型的公开基准测试，采用多维评估对新颖靶点进行打分。 （5）AI驱动的闭环实验平台 AI驱动的闭环实验平台代表了靶点发现的新范式。在这一范式中，AI模型提名候选靶点，自动化实验室执行靶点调控实验，结果由AI分析工具处理，分析输出反馈至靶点识别模型，在后续迭代中优化靶点优先排序。 闭环设计依赖于化合物、生物样本、成像和多组学数据的端到端机器人处理，以及AI工具的集成。多家公司已开发此类平台。利用英矽智能的自动化模块（包括细胞培养、高通量筛选和下一代测序），一项研究验证了TNIK抑制作为一种新型衰老相关分泌表型干预疗法的潜力。 结语 人工智能正在推动药物靶点识别与评估走向更加系统化、数据驱动的范式。AI分析高维组学、表型成像和大规模知识图谱等多模态数据的能力，正在应对长期困扰该领域的生物学复杂性和转化失败等核心障碍。机器学习框架、神经架构、生成式AI和基础模型的进步，进一步赋能研究者发现新靶点并评估其可成药性。这一进展已体现在多个AI识别靶点进入临床开发阶段。 然而，充分发挥这些技术的潜力仍需解决持续存在的挑战：克服数据稀缺和偏倚、提高模型可解释性、建立严格的基准标准。靶点发现的未来在于通过AI驱动的闭环平台实现计算与实验工作流的融合，加速将生物学洞见转化为有效的、临床可行的治疗方案。 参考文献：Pun F.W., Podolskiy D., Izumchenko E., Mortlock A., Oprea T.I., Scheibye-Knudsen M., Fortney K., Morgen E., Ren F., & Zhavoronkov A. (2026). Target identification and assessment in the era of AI. Nature Reviews Drug Discovery. Published online 20 April 2026. https://www.nature.com/articles/s41573-026-01412-8.