Dordaviprone

诺吉仑赛注射液（研发代号GC101）君赛生物自主研发的天然TIL细胞疗法，不依赖单一分子靶点，而靠多克隆天然TCR识别肿瘤新抗原，并以 "无需清淋化疗、无需IL-2给药" 的核心差异化突破传统TIL的毒性瓶颈。它已完成关键Ⅱ期主要终点，是国内首款递交上市申请的TIL产品（2026-10-26 NDA受理），若获批有望成为PD-1耐药后线黑色素瘤的标准治疗。 基本信息 研发机构：上海君赛生物股份有限公司（Juncell Therapeutics） 技术平台：自主原创 DeepTIL™ 细胞富集扩增平台 靶点：诺吉仑赛不是单靶点疗法（区别于CAR-T），它不针对某一固定分子靶点，而是利用取自患者肿瘤组织、经天然筛选存活下来的TIL细胞群——这群细胞通过多克隆天然TCR识别患者肿瘤特异性新抗原（neoantigen）。 优点：可覆盖肿瘤异质性抗原（避免单一靶点丢失导致的耐药复发）；天然TCR识别、安全窗口宽，不误伤正常细胞。作用机制：核心是 "肿瘤组织取材 → 富集扩增 → 回输体内再扩增杀伤"： 手术/穿刺获取患者肿瘤组织，其中含浸润肿瘤、与肿瘤长期 "抗争" 存活的TIL细胞； 经DeepTIL™ 平台体外富集扩增（不依赖健康人PBMC滋养细胞，仅需低浓度IL-2，避免高浓度IL-2造成的TIL依赖性）； 扩增至百亿级高活性TIL细胞（培养成功率＞90%）； 一次性回输患者体内（无需高强度清淋化疗、无需IL-2给药，普通病房即可完成治疗）； 回输后TIL经天然TCR多克隆识别肿瘤新生抗原，实现体内二次、三次扩增并精准杀伤肿瘤。适应症申报适应症：与信迪利单抗注射液（信达生物PD-1）联合，用于既往接受过至少两种系统治疗（含PD-1抗体）失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者（申报上市）。 指南地位：已纳入《CSCO黑色素瘤诊疗指南（2026版）》，针对皮肤型、肢端型（无脑转移）及不可手术/晚期黏膜型黑色素瘤的二线治疗推荐。 在研扩展：非小细胞肺癌（Ib/II期MIZAR-005，覆盖驱动基因阳性/阴性人群）；早期数据亦见于宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌等妇科肿瘤探索。 竞品分析（TIL赛道） 上市情况 尚未获批上市。2026-10-26 NDA获NMPA受理（CXSS2600169），处审评审批在审阶段；已获优先审评信号。 专利情况 诺吉仑赛/GC101所依托的DeepTIL™核心专利（TIL富集扩增、无滋养细胞/低浓度 IL-2 培养工艺）具体专利号未在公开渠道逐项披露。 其他药品分享链接如下，欢迎点击查看： Ormeloxifene OTF慢性体重管理的新型药物-Tirzepatide 新型的非阿片类小分子镇痛药-Suzetrigine 奥麦利昔芬口腔薄膜立项调研报告 纳米技术双氯芬酸乳胶剂药学研究 2025年9月药品批准信息快讯（八）——利斯的明透皮贴剂分享 2025年9月药品批准信息快讯（九）——米托坦片分享 CDE-《化学仿制药参比制剂目录（第一百批）》（征求意见稿）[附: 药品分享——阿达苏(洛沙平吸入剂)] 药品分享-塞来昔布盐酸曲马多片 药品分享——伐莫洛龙口服混悬液 【药品分享】盐酸菲优拉生片 【药品分享】拉坦噻吗滴眼液 【药品分享】Baxdrostat 片 【药品分享】Omecamtiv Mecarbil缓释片 【药品分享】曲地匹坦（Rolapitant） 【药品分享】Zasocitinib 胶囊 【药品分享】甲磺酸阿帕替尼片 【药品分享】巴氯芬口服溶液 【药品分享】奥德昔巴特胶囊 【药品分享】扎维吉泮鼻喷雾剂 【药品分享】左羟丙哌嗪糖浆 【药品分享】利丙双卡因凝胶贴膏 【药品分享】司来吉兰改良型新药（缓释片） 【药品分享】复方甘菊利多卡因凝胶 【药品分享】盐酸索安非托片 【药品分享】地塞米松口溶膜 【药品分享】盐酸来罗西利片 【药品分享】马来酸噻吗洛尔凝胶 【药品分享】褪黑素颗粒 【药品分享】罗氟司特乳膏 【药品分享】盐酸芬戈莫德胶囊 【药品分享】示踪用盐酸米托蒽醌注射液 【药品分享】美洛昔康纳米晶注射液 【药品分享】Clasoterone 5%外用溶液 【药品分享】马来酸依那普利口服溶液 【药品分享】注射用双氯芬酸钠利多卡因 【药品分享】马来酸依那普利叶酸片—复方降压药 【药品分享】依曲帕米鼻喷雾剂—用于治疗成人阵发性室上性心动过速的可自行给药鼻喷雾剂 【药品分享】奥卡西平口服混悬液—一款可用于儿童的钠通道调节类抗癫痫药 【药品分享】泊沙康唑口服混悬液——一种常用的抗真菌药物 【药品分享】舒沃替尼片 【药品分享】依伏卡塞片——第二代口服拟钙剂 【药品分享】西诺氨酯片——第三代抗癫痫发作药物 【药品分享】匹妥布替尼片——非共价可逆 BTK 抑制剂（用于复发 / 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点击蓝字 关注我们 摘要 药物发现与研发耗时长、成本高，且充满风险。找到合适的药物靶点是提升研发成功率的关键，但传统的靶点识别与验证工作往往耗时数年；而且，只有基于该靶点开发的药物获得监管机构批准后，这个靶点才算得到完整验证。人工智能（AI）擅长分析大型数据集和复杂生物网络，因此在药物靶点识别与评估中正发挥着愈发重要的作用。本综述总结了靶点发现领域的最新进展，重点阐述靶点选择中的核心考量、人工智能在靶点挖掘中的应用突破，同时探讨现存的挑战与局限。 引言 AI正逐渐成为药物发现与开发领域的一项变革性工具，其影响力贯穿从靶点识别到临床试验结果分析的各个环节。靶点识别，即筛选可被调控、能够产生预期治疗效果且安全性良好的生物分子，通常是研发的第一步；该环节对后续研发步骤的成功率以及资源投入都至关重要。 受限于对诸多疾病背后复杂生物学机制的认知不足，同时在从人类基因组、疾病模型等数据源中挖掘有效信息时还存在技术与资源瓶颈，传统靶点发现工作依然困难重重。人类约有 20000 个蛋白编码基因，其中预估有 4500 个属于可成药性靶点。然而，迄今为止所有获批药物仅通过 716 个不同靶点发挥药效，这只占可成药靶点库的很小一部分，也说明未来靶点发现研究仍存在巨大探索空间。 治疗靶点识别首先要选定疾病领域，随后对与疾病生物学相关的各类现有数据源（从已发表论文到组学数据）开展全面挖掘与分析。在此基础上，该流程进一步拓展：生成、获取并分析新数据，整理得到一份潜在靶点清单。之后，这些候选靶点将依据成药性、安全性、专利性、竞品分析及实验验证等核心标准接受严格评估（图 1）。合适的人工智能工具能够提升上述诸多环节的效率与效果。这类工具整合异构大规模数据集（例如组学数据与文献），构建疾病生物学的统一表征，并借助机器学习模型揭示其内在机制。不仅如此，AI 还能预测与靶点可行性和风险相关的关键属性，比如成药性、安全性以及竞争格局。它甚至可以通过自动化实验室来指导实验设计，帮你不断迭代、优化假设。总体而言，这些能力能够规模化、系统性地生成机制假说并完成优先级排序，从而助力科研人员的专业研究。 图 1｜整合人工智能，优化靶点识别与评估的常规流程及数据源 靶点识别中的关键考量因素 治疗假说 确定一个治疗靶点，并阐明调控该靶点有望影响疾病生物学过程、最终在患者身上产生具备充足安全性的显著治疗效果的作用机制，是一项复杂且多维度的难题。此外，这一过程通常涉及多种类型数据的收集、生成、整合与分析。 过去，疾病动物模型研究以及临床观察，通常是围绕特定生物靶点构建治疗假说的核心信息来源。例如，从 20 世纪 30 年代起，历经数十年对肾素 - 血管紧张素系统的研究，人们明确了血管紧张素转换酶（ACE）在血压调节中的关键作用。20 世纪 60 年代有研究证实，蛇毒来源多肽可通过抑制 ACE 降低动物血压，这一发现为研发口服特异性 ACE 抑制剂奠定了重要基础，代表药物为首创药物卡托普利。该药于 1981 年获FDA批准，用于高血压治疗。20 世纪 80 年代以来，随着基因组技术不断发展，人类遗传学研究、以及在细胞和动物模型中开展的基因扰动实验获得的研究结果，在靶点发现工作中发挥着越来越重要的作用。许多已取得成功的药物靶点，例如乳腺癌靶点 HER2、黑色素瘤突变型 BRAF、心血管疾病靶点 PCSK9，最初都是通过遗传学研究发现的。 过去 15 年间，学界逐步形成共识：大量疾病动物模型的预测价值存在局限，基于人类来源的研究证据对于验证治疗靶点假说至关重要。例如，相关研究估算显示：具备人类遗传学证据支撑的药物作用机制，研发成功率是无该类证据支撑靶点的两倍以上。这一认知也推动了相关指南出台，用于指导药物发现与开发过程中，对此类证据开展获取、评估及整合工作。 随着学界对人类来源证据的重视程度不断提升，因果生物学研究正成为一个重要的新兴方向：即在大规模人类数据集上应用因果推断技术开展分析。研究者将全基因组关联研究（GWAS）与数量性状位点分析整合，后者可将单核苷酸多态性（SNP）映射到转录组或蛋白质组；同时采用孟德尔随机化方法，分析基因或蛋白表达水平对疾病的效应，为候选药物靶点提供支撑证据。例如，Zhao 等人利用孟德尔随机化对免疫介导性疾病的靶点进行优先级筛选，既识别出已报道的有效药物靶点，还证实 CXCL5 水平与溃疡性结肠炎存在因果关联。这一发现与前期动物实验结果相呼应：抑制 CXCL5 的受体 CXCR2 能够减轻小鼠模型的结肠炎病变程度。 因果生物学的另一研究思路，依托人类细胞系扰动实验数据解析分子机制、发掘治疗靶点。癌症依赖图谱（DepMap）是该方向极具代表性的数据库，它基于 501 株多样癌细胞系的基因敲除筛选，系统刻画肿瘤细胞的遗传依赖特征。该研究共鉴定到 769 个基因，其功能缺失可选择性降低部分细胞亚群的存活能力。研究团队利用基于树结构的算法 ATLANTIS，挖掘能够预测细胞基因依赖性的分子特征（如基因表达、基因突变），最终建立 426 个基因依赖预测模型，为肿瘤靶点发现提供宝贵依据。 成药性与安全性 靶点成药性是指靶点具备开发候选药物的潜力：候选药物可按预设方式调控靶点功能，从而在特定疾病患者中产生预期治疗效应。对于小分子药物，成药性与可配体结合性高度相关；可配体结合性代表靶点表面存在结构清晰、可及的结合口袋，可供类药小分子结合。解析靶点的三维结构及其可配体结合特征，有助于靶点优先级排序，并为基于结构的药物设计提供依据。 除小分子药物外，目前已有越来越多其他治疗模式得到临床验证，包括抗体类药物（如单克隆抗体、抗体药物偶联物、双特异性抗体）、寡核苷酸疗法（如反义寡核苷酸（ASO）、小干扰 RNA（siRNA））以及基因和细胞疗法。这类疗法拓展了具有潜在成药性的疾病相关靶点池。不同治疗模式对成药性的评估要点存在差异。例如，评估 ASO 与 siRNA 靶点的成药性需要考虑核酸序列特异性；而肿瘤 CAR‑T 疗法的研发，则有赖于合适肿瘤抗原的鉴定。AlphaFold3 等新兴人工智能工具能够精准预测蛋白‑配体、抗体‑抗原以及寡核苷酸‑蛋白复合物的结构，为靶点成药性评估提供支持。 成药性衡量靶点能否被治疗药物实施临床调控，而安全性则与药物作用的特异性内在关联。除少数例外，药物在发挥预期治疗作用的同时，也可能引发非预期不良反应。部分不良反应属于靶上效应，例如抗凝药物可导致出血风险升高。在靶点发现阶段评估该类风险，需结合预测（计算）毒理学以及靶点相关生物通路分析，预判潜在不良反应、制定风险控制方案，支撑药物研发决策。但多数不良反应来自脱靶相互作用，又称 “次级药理学效应。这类效应通常要推进至候选药物阶段，在合适的临床前体系中筛选评价，比如包含已知毒性相关脱靶靶点的体外检测组合。尽管脱靶效应尚难以实现精准、全面预测，但在靶点识别与评估阶段，可基于目标靶点与脱靶蛋白的结构相似性提前识别部分潜在风险。Simonovsky 和 Meyers 开发了卷积神经网络 DeeplyTough，该模型采用逾 100 万对蛋白口袋样本训练，样本依据结合配体的结构同源性标注为相似或不相似。模型将蛋白口袋结构编码为高维向量，通过计算向量距离量化结合口袋间的结构相似度，以此判断蛋白结合位点是否和其他口袋存在结构同源性，为候选药物的脱靶风险评估提供了可行方案。 新颖性、证据可信度与商业可行性 靶点的策略筛选，需要在靶点新颖性及其致病作用的证据可信度之间审慎权衡。高可信度靶点具备扎实的科学证据，临床转化路径明确，可降低药物研发风险；新颖靶点则有机会开发突破性疗法，对于存在未满足临床需求的疾病尤为重要。 新颖性与证据可信度的取舍，和靶点商业可行性紧密相关。新颖靶点有望重塑疾病治疗格局、开拓新市场；成熟靶点的投资回报更可控，但竞争更为激烈，这便是业内首创新药（first-in-class，全新靶点）与同类最优药物（best-in-class，基于成熟靶点优化）之间的抉择。该权衡会影响市场格局、竞争优势、知识产权、研发投入与预期收益。具备商业可行性的靶点既要符合科学评价标准，也要匹配商业规划，获得相应市场独占期。总而言之，药物的市场成功，取决于在发掘创新靶点和开发成熟靶点之间把握合适的平衡。 联合用药价值 靶点能否支撑开发适用于联合治疗方案的药物，其重要性正日益凸显。已有研究证实，药物联用产生的协同或相加效应，能够降低耐药发生风险、提升治疗效果，并拓展药物的治疗适用范围。例如，靶向 HIV 生命周期中不同靶点的抗逆转录病毒复方 “鸡尾酒疗法”，彻底改变了 HIV 的治疗格局，可有效抑制病毒复制、降低耐药风险。 恩福妥单抗维汀（enfortumab vedotin）联合帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗晚期尿路上皮癌，是协同增效的代表性案例。恩福妥单抗维汀是一款ADC，特异性靶向在尿路上皮癌细胞高表达的 Nectin 4 蛋白；当其与 Nectin 4 结合后，可释放MMAE。而帕博利珠单抗可阻断肿瘤细胞借助逃避免疫监视的通路。二者联用可产生协同效应：一方面直接杀伤肿瘤细胞，另一方面增强机体抗肿瘤免疫应答，进而提升治疗应答率。 人工智能在治疗靶点筛选中的应用 将人工智能（尤其是机器学习）融入治疗靶点识别工作，有望简化并优化药物研发流程。 靶点识别所用数据 人工智能用于治疗靶点识别的核心基础，是其处理、分析各类复杂多模态数据的能力。表 1 汇总了可用于人工智能辅助靶点识别的公开数据源。 组学数据：组学数据包含基因组、转录组、蛋白质组、代谢组、表观基因组以及微生物组数据，能够提供全面的生物学信息，帮助从分子层面系统认识疾病。通过分析基因组数据，可以找到和疾病相关的突变与变异；例如，借助人工智能工具能够发现可作为抗癌治疗靶点的新型致癌驱动因子。转录组、蛋白质组、表观基因组与代谢组数据叠加在一起，可以多层次呈现细胞与组织内的生物学活动。整合上述数据集，能够从空间与时间维度解析表观遗传改变、基因表达模式、蛋白修饰、代谢物及其相互作用的动态变化，这些信息对于阐明疾病机制至关重要。从传统的树类算法 ，到图神经网络（GNN）、生成式模型架构，各类机器学习模型可以整合多源多组学数据，构建更完整的疾病分子图谱，助力靶点发现、生物标志物挖掘、疾病亚型划分，以及药物响应和患者预后的预测。 表1｜人工智能辅助靶点识别中的数据类型及其对应数据库 细胞成像数据：基于人工智能的生物图像分析可为靶点识别、药物筛选以及候选治疗药物的优化提供支撑（图 2）。传统无监督聚类与决策树算法有助于识别细微的细胞形态差异，提升图像分类效果。在 JUMP 细胞染色联盟等大型标注数据集上训练得到的卷积神经网络，能够自动学习区分不同细胞组分的特征与模式，助力复杂生物图像中的目标检测与识别。 图 2｜基于人工智能的细胞成像用于靶点发现 例如，在一项研究中，Insitro 公司的研究人员构建了肌萎缩侧索硬化症（ALS）体外模型，将机器学习与高内涵成像联用，探究疾病机制与潜在治疗靶点。他们利用携带家族性 ALS 突变的同源诱导多能干细胞（iPS 细胞）系及其对应的野生型对照，分化得到运动神经元并采集高内涵图像；基于 Transformer 模型提取图像嵌入特征，再将这些特征输入惩罚线性模型，识别出家族性 ALS 相关表型与生物标志物特征。该方法搭建了一套全新的筛选平台，可用于发现家族性 ALS 特异性治疗靶点。 生物知识图谱：生物知识图谱以图结构对各类生物实体之间复杂的关联与相互作用进行组织和表征。代表性资源包括相互作用网络数据库（如 STRING、BioGRID、IntAct以及生物分子相互作用网络数据库 BIND）、生物通路数据库（如京都基因与基因组百科全书 KEGG、Reactome、WikiPathways以及基因本体 GO），以及异质知识图谱（如 iKraph、知识图谱生成器 KGG、PrimeKG）。STRING 数据库是极具价值的资源库，收录了大量经实验验证以及通过计算预测得到的蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）数据。此外，Reactome、KEGG 等数据库收录的生物通路提供了结构清晰、注释完善的相互作用序列，这些信息是维持细胞功能的基础。iKraph、KGG 这类异质知识图谱整合文献、人工整理的基因 - 疾病关联数据库等多源数据，涵盖基因、通路、疾病等多种实体类型，为生物医学研究提供信息更丰富的研究资源。 临床与表型数据：临床数据和表型数据共同提供了丰富的信息，对于解析疾病进展、患者人口学特征、个体形态差异，以及机体对疾病和治疗产生的生化、生理应答至关重要。借助人工智能对这类数据开展分析，能够挖掘疾病机制、实现患者分层，并发现仅依靠基因型数据难以揭示的潜在治疗通路。已有实证表明，将临床与表型数据整合至靶点识别策略中，有望加快药物研发进程，根据患者个体情况定制治疗方案，助力实现更高效的个体化医疗。例如，有研究采用人工智能驱动的知识图谱模型，对 FDA 已批准药物进行优先级排序，筛选可用于苯丙胺类兴奋剂使用障碍的潜在重定位药物；后续结合美国电子健康档案数据分析候选药物与病情缓解结局的关联，发现氯胺酮是极具潜力的治疗药物。ClinicalTrials.gov 等数据库是极具价值的资源，收录了临床试验方案与结果的详细记录。人工智能模型通过分析多项临床研究的结局数据，可识别出意料之外的药物应答，或是与更佳预后相关的患者特征，为靶点挖掘提供新方向。 放射影像、病理切片等临床影像数据能够高分辨率呈现疾病表型，若联合配套组学数据价值更高。包括卷积神经网络在内的人工智能模型可高效解析这类影像，用于辅助诊断预测、预后评估，甚至识别与可视化疾病特征相关的分子靶点。 文本类信息：文献数据包含科研论文、会议摘要、项目资助详情与经费分配信息，是生物医学情报的综合资源库。挖掘这类数据有助于解析疾病机制、基因 - 疾病关联以及领域研究现状。人工智能系统可解析、分析海量科研文献，提炼关键信息，支撑提出全新疾病假说、识别治疗靶点以及制定治疗策略。例如，借助人工智能开发的 TrendyGenes 分析流程，可对科研文献进行解析，预测基因相关研究的发展趋势，并挖掘趋势背后的驱动因素。该流程结合命名实体识别与机器学习，构建基因和文献之间的关联关系，再将关联信息转化为时序数据，通过循环神经网络（RNN）预测单个基因的发文趋势；同时利用主题建模算法识别促使某一基因成为研究热点的因素，辅助科研人员梳理和研读生物医学文献。除此之外，对基金资助数据的分析能够反映当下的研究重点，引导 AI 算法聚焦正在获得经费支持的新兴研究方向。该策略可在研究方向趋于饱和之前，提前挖掘具备潜力的靶点发现领域。机器学习方法可用于分析资助模式，建立资助情况与研究成果、创新水平之间的关联。值得一提的是，利用人工智能分析不同疾病方向的经费分配情况，能够发现科研资助不均衡的问题，找出长期被忽视、亟待更多研究投入的方向。 专利与行业报告能够反映现有及新兴技术、药物研发脉络、行业竞争格局，以及靶点的商业化前景。靶点本身（例如天然存在的生物实体）一般属于自然产物，通常无法申请专利；但相关发明在满足新颖性、非显而易见性和实用性的前提下可以获得专利保护，比如人工改造的蛋白靶点（带有非天然修饰的重组蛋白）、靶向该靶点的化合物、使用靶点调节剂的治疗方案，以及基于该靶点的诊断工具。人工智能可以对上述信息进行分析，识别已被独占保护的靶点、处于研发阶段的化合物以及制药行业的研发方向，为候选治疗靶点的可行性与创新性评估提供参考依据。同时，通过专利分析研判竞品的研发布局，能够形成重要的信息优势。最后，人工智能可分析市场调研报告，挖掘高需求领域、预判市场趋势，为靶点选择提供依据。 异质数据类型的整合：想要充分发挥各类异质数据源在靶点识别与评估中的价值，高效的整合策略必不可少。其中一种方案是构建异质知识图谱：结合人工审校与自动化计算流程，将基因（如 HUGO 基因命名委员会数据库）、通路（如 KEGG、Reactome）、疾病（如医学主题词表本体）、化合物（如 ChEMBL）等实体关联起来，生成包含多种节点与关系的统一图谱，适配多种人工智能框架开展分析。另一种策略是借助数据库技术，在同一平台或数据仓库内对异质数据源进行标准化对齐。例如 TargetMine 利用关系型数据库整合靶点识别相关的多模态数据。在该系统中，每一类实体对应一张数据表，行代表基因，列代表属性，同时通过外键关联定义各类相互作用（例如基因 - 通路、蛋白 - 化合物相互作用）。该架构支持对用户导入的基因列表进行快速批量查询，可实现疾病关联挖掘、靶点优先级排序等分析任务。开发能够整合多模态数据的新一代人工智能模型是极具前景的发展方向。 用于靶点识别的人工智能模型 机器学习在解析海量生物医学数据、挖掘既往未知的疾病相关靶点方面展现出巨大潜力。本部分综述用于靶点识别与评估的机器学习框架，包括监督学习、无监督学习以及半监督学习；同时介绍靶点发现领域新兴人工智能技术，如表征学习、图神经网络（GNN）、生成式人工智能、基础模型与大语言模型（LLM）。 监督学习：监督学习利用带标注数据训练模型，使其能够对未见过的数据集开展预测或分类。该框架被广泛用于药物 - 靶点相互作用预测：以已知的化合物 - 靶点配对作为标注数据，为尚无注释相互作用信息的化合物推断全新靶点。例如，Madhukar 等人开发了 BANDIT 这一监督学习框架，整合药物响应、药物结构、已知靶点等多类数据，实现药物 - 靶点相互作用预测。BANDIT 预测，经表型筛选得到但靶点尚不明确的抗癌化合物 ONC201，可与多巴胺 D2 受体（DRD2）发生相互作用。该预测后续经体外结合实验与报告基因实验验证，证实 ONC201 对 DRD2 具有选择性拮抗作用。 监督学习方法还可整合生化属性、网络拓扑结构、知识图谱数据等靶点特征，用于预测特定疾病的候选靶点。例如，Binder 等人依托蛋白质知识图谱提取蛋白与疾病之间的关联特征，开发了基于 XGBoost 算法的 MPxgb 模型，用于挖掘潜在阿尔茨海默病（AD）相关基因。该模型预测排名前 20 的潜在 AD 相关基因中，有 5 个通过实验筛选流程得到验证：检测人诱导多能干细胞分化神经元与死后脑组织样本中的 mRNA 水平，并在人神经母细胞瘤细胞中开展敲低实验。值得关注的是，模型的预测结果包含大量此前研究较少的 “未知暗基因”，体现了监督学习在发掘新型治疗靶点方面的价值。 Open Targets、PandaOmics等成熟靶点识别平台输出的靶点 - 疾病关联评分，同样可以作为监督学习框架的输入用于靶点挖掘。Leung 等人选取来自上述平台的 22 项组学类与文本类评分作为输入特征，构建疾病特异性模型 TargetPro；该模型通过学习处于临床阶段靶点的特征，实现靶点优先级排序。该模型在区分临床阶段靶点方面表现优异，能够筛选出兼具成药性与生物学相关性的全新靶点。 无监督学习：无监督学习对无标注数据进行分析，挖掘潜在关联与内在结构，常用方法包括聚类与降维。“疾病模块识别 DREAM 挑战赛” 证实了聚类技术在靶点识别中的应用价值：这是一项公开竞赛，参赛者将多种无监督聚类算法应用于蛋白质 - 蛋白质相互作用网络、基因共表达网络等生物网络，识别疾病相关模块。研究人员利用涵盖多种疾病的 GWAS 数据集对提交的模块进行评估，结果表明识别得到的模块往往对应疾病通路与致病基因，印证了该方法在靶点识别中的作用。 自监督学习是另一类无监督学习范式，它利用无标注数据自身的内在信号生成监督信息，使模型在无需外部标注的前提下学习具有生物学意义的模式。例如，Zeng 等人开发了自监督学习框架 ImageMol，该框架基于 1000 万个无标注类药分子对编码器进行预训练。ImageMol 在预训练策略中充分融合图像编码的多重原理，在药物 - 靶点结合预测等多项下游任务中均表现优异。矩阵分解与张量分解也是靶点识别中常用的无监督学习策略。如 Paliwal 等人开发的 Rosalind 模型，将包含五类实体的知识图谱编码为由实体 - 关系 - 实体三元组构成的三维张量。该张量分解过程不需要外部监督标注，即可预测基因 - 疾病关联等缺失关系，辅助靶点识别。 半监督学习：半监督学习方法结合少量标注数据与大量无标注数据，在标注数据稀缺或获取成本高昂的场景下，有助于基于大规模无标注数据集优化模型训练效果。Raies 等人开发了一种名为 DrugnomeAI 的半监督方法，用于预测候选靶点的成药性。该分析覆盖全部蛋白编码基因，其中一部分基因标注为可成药，其余基因因成药性未知而归为无标注样本。基因层面特征来源于多个数据源，包括蛋白质 - 蛋白质相互作用网络。DrugnomeAI 的无监督模块通过降维挖掘基因之间的特征相似性，监督学习模块则利用均衡标注数据集完成特征筛选与成药性预测。研究者利用 DrugnomeAI 对肿瘤、非肿瘤疾病，以及小分子、单克隆抗体、蛋白降解靶向嵌合体等特定药物形式开展基因成药性预测，验证了该工具的实用性。 表征学习：表征学习是图神经网络、生成式人工智能、基础模型以及大语言模型等前沿人工智能技术的底层基础。它将各类生物实体（例如显微图像、氨基酸残基、蛋白质互作网络中的基因）编码为高维数值向量，即隐嵌入。这类嵌入向量通常无法直接被人解读，但能够捕捉实体内在的、带有上下文信息的生物学特征，支撑靶点识别、药物发现等多种下游任务。 一个典型案例是 Recursion 制药公司的 Phenom-Beta 模型，该模型采用自监督掩码自编码器，将细胞高内涵显微图像转化为具备生物学信息的嵌入表征。该模型在超过 9300 万张经基因扰动与化学扰动处理的人脐静脉内皮细胞显微图像上完成训练；在还原已知基因 - 基因、化合物 - 基因相互作用等生物学关联的任务中，相比弱监督基线模型，性能最高可相对提升 28%，助力从细胞图像中挖掘靶点。 另一项代表工作是 Meta AI 的 ESM-1v，这是基于 Transformer 架构的蛋白质语言模型，可从氨基酸序列生成嵌入并预测突变带来的影响。借助这些嵌入特征，ESM-1v 能够预测某一位置出现特定氨基酸的概率：概率较高的突变与功能蛋白中的固有模式相符，一般属于可耐受突变，对蛋白功能影响较小；概率较低的突变则更可能产生有害效应。依托该能力，ESM-1v 可定位关键氨基酸残基，为靶向药物研发提供支撑。 图神经网络：图神经网络（GNN）能够让人工智能系统利用生物图谱数据开展靶点发现研究。例如，Wang 等人开发了 KG4SL，这一基于 GNN 的框架借助异质知识图谱预测合成致死关系，而合成致死是和抗肿瘤治疗高度相关的一类基因相互作用。KG4SL 并非孤立分析合成致死基因对，而是捕捉基因对之间共有的生物学机制（如连通这些基因对的共同通路），因此获得了更优的模型性能。 另一项研究是 Schulte-Sasse 等人开发的可解释多组学图谱整合模型（EMOGI），该模型采用图卷积网络预测肿瘤靶点。EMOGI 将蛋白质 - 蛋白质相互作用网络与基因层面的多组学特征相融合，特征包含突变频率、表达变化以及启动子甲基化水平。通过整合网络信息与分子信息，该模型筛选得到新的肿瘤相关基因，这些基因在功能缺失筛选实验中显著富集于必需基因。 生成式人工智能：生成式人工智能模型通常基于 Transformer、生成对抗网络（GAN）等深度学习架构构建，用于生成全新数据，已在文本、图像生成等多个领域得到广泛应用。在靶点识别方向，代表性工作为 PreciousGPT 系列（也被称为生命模型）。其中，Precious2GPT 采用混合架构，融合条件扩散模型（CDiffusion）与仅解码器多组学预训练 Transformer 模型（MoPT），通过两种策略生成多组学、多组织数据：DeepInsight 流程将多组学数据转化为类图像表征；分词方案则把多组学数据转换为词元序列。这类合成数据集可支撑年龄预测、疾病靶点挖掘等下游分析。 此外，已有多种方法探索单细胞转录组数据的生成。条件单细胞生成对抗网络（cscGAN）是典型代表，该模型基于外周血单个核细胞的单细胞 RNA 测序数据集开展训练。cscGAN 从多样本中学习底层基因调控模式，即便针对训练集中数量稀少的细胞类型，也能生成高质量转录组数据，助力可靠的靶点识别。另一款 GAN 模型 GRouNdGAN 在生成器结构中引入基因调控网络先验，使生成的单细胞 RNA 测序数据能够更好地还原基因调控关系。 基础模型：GPT-4、DALL-E2（见相关链接）等基础模型，依托海量、多样化数据集完成预训练，在自然语言处理（NLP）与计算机视觉领域取得了突出成果。经过微调后，这类模型具备很强的通用性，性能往往优于面向单一任务的专用模型。靶点发现领域的代表性工作为 Geneformer，这是一款 Transformer 模型，在约 3000 万个单细胞转录组数据上完成预训练。研究将基因表达值转换为排序列表，用于自监督掩码基因预测（掩码比例 15%），使模型学习基因网络的动态特征，可支撑网络分析、细胞类型注释、扰动模拟等下游任务。在心肌病相关研究中，Geneformer 预测抑制凝溶胶蛋白（gelsolin）与受磷蛋白（phospholamban）能够让疾病状态向健康表型转变；该预测已在诱导多能干细胞分化得到的心脏微组织中，通过 CRISPR 敲除实验得到验证。 不同于 Geneformer 采用基因排序列表的方案，另一款模型 scGPT 在超过 3300 万个单细胞转录组上预训练，基于归一化（非排序）基因表达数据与细胞元数据，采用生成式建模思路。scGPT 拥有和 Geneformer 相近的能力，并且可以整合单细胞 RNA 测序、单细胞染色质开放测序（scATAC-seq）、CITE-seq 等单细胞多组学数据。在多项多组学微调任务中，scGPT 的细胞类型聚类效果优于当时的主流方法。 大语言模型：微软研究院开发的 BioGPT，是将生成式预训练大语言模型适配生物医学场景的重要成果。该模型遵循标准 GPT 框架开展预训练，训练语料为包含 1500 万条 PubMed 摘要的领域专用数据集。经过微调后，BioGPT 在药物 - 靶点相互作用预测等多项生物医学任务上取得当时最优性能。Zagirova 等人搭建了基于 BioGPT 的分析流程用于挖掘衰老相关靶点，进一步证实了该模型在靶点识别中的价值，研究预测 CCR5 与 PTH 可作为年龄相关疾病的新型治疗靶点。 Google DeepMind 开发的 TxGemma 是另一款面向药物发现的代表性大语言模型。该模型基于 Gemma-2 基座模型，采用治疗数据共享平台（TDC）数据集进一步微调；数据集涵盖 66 项药物研发任务，包括基因 - 疾病关联预测。在测试集评估中，TxGemma 在绝大多数任务上优于同期主流大语言模型，尤其在基因 - 疾病关联预测任务中提升显著，平均绝对误差由基座模型的 0.28 降至 0.05。 大语言模型推动了用于治疗靶点识别与评估的智能体框架的发展。Google 研究院开发的 AI 联合科学家系统便是一例，该系统依托 Gemini 2.0 架构调度多智能体工作流。多个独立智能体可生成、讨论并完善科学假说，同时借助可扩展的测试时计算资源，实现推理能力的迭代优化。将该系统应用于肝纤维化研究时，筛选出了可用于干预的新型表观遗传靶点。配套验证研究证实，排名前三候选靶点中的组蛋白去乙酰化酶（HDACs）与溴结构域蛋白 4（BRD4），在人肝类器官模型中具备抗纤维化活性。 AI 模型验证 用于治疗靶点识别的人工智能模型验证，是保障模型可靠性与适用性的关键环节。下一节将介绍三类核心验证方案：回顾性验证、实验验证以及前瞻性验证（图 3）。 回顾性验证：回测是一种回顾性验证手段，依托历史数据评估人工智能模型识别已知治疗靶点的能力，考察模型是否具备较高的灵敏度、特异度与整体预测效能。PandaOmics 平台采用的 “时光机（Time Machine）” 方法是回测的典型案例：使用过往数据训练 AI 模型，再测试模型能否预判那些后续已有药物进入临床试验、并得到验证的治疗靶点。借助该技术，该平台已成功为纤维化疾病、肿瘤、神经退行性疾病以及衰老相关疾病筛选出可行的治疗靶点。 图3 | 靶点发现中AI模型的验证策略 实验验证：对人工智能预测靶点的功能及其与治疗药物潜在相互作用开展实验验证，需要开展严谨的体外实验，包括细胞水平实验与生化实验等。例如，Zhang 等人开发了 RefMap 这一机器学习方法，整合全基因组关联分析、表观组以及转录组数据，识别新型肌萎缩侧索硬化症（ALS）风险基因。研究利用人神经元模型，借助 CRISPR 敲除技术，在排名靠前的预测结果中验证得到全新 ALS 风险基因 KANK1。KANK1 表达下调会造成神经元活力下降、神经突变短、分支长度减少，证实该基因在 ALS 发病机制中发挥潜在作用。 体内动物实验可进一步阐明靶点在疾病机制中的作用，以及干预策略的潜在效应。Liu 等人借助人工智能靶点发现平台，筛选出子宫内膜异位症的两个全新靶点 GBP2 与 HCK。研究先在人子宫内膜异位基质细胞中完成体外验证；随后在皮下、腹腔子宫内膜异位症小鼠模型中开展 siRNA 敲低实验，结果显示，敲低 GBP2 和 HCK 能够显著减小病灶体积、降低病灶重量，同时抑制异位细胞增殖、促进细胞凋亡。 由于实验验证耗时且成本高昂，审慎挑选待验证靶点至关重要。融合强化学习与自动化实验流程的 AI 自动化实验室等新技术应运而生，用于加快靶点验证进程 ，后文将对此展开介绍。 前瞻性验证：实验验证通过实验手段直接评估人工智能筛选得到的药物靶点的生物学关联性与治疗潜力；而前瞻性验证通常由后续独立研究完成，对保证 AI 模型能够在真实场景中准确预测结果至关重要。Tsuji 等人利用基于深度学习的模型，通过分析蛋白质 - 蛋白质相互作用网络特征挖掘阿尔茨海默病的全新靶点。后续一项研究验证了他们的预测：抑制 SYK 可降低小鼠体内磷酸化 tau 蛋白水平，凸显靶向 SYK 在 tau 蛋白病中的潜在治疗价值。Pun 等人借助 AI 靶点发现平台筛选具备双重作用的衰老相关候选靶点。后续研究发现，抑制其中部分靶点（如 KDM1A、MMP2）能够在细胞模型中缓解衰老表型。靶点验证研究的结果可以为 AI 模型的迭代优化提供宝贵反馈，提升靶点预测的准确度。 治疗靶点的终极验证标准是人体临床试验取得成功。2009 年，Zhu 等人开发了一种计算方法，通过分析候选靶点与已知靶点的序列、结构相似性，以及结合位点和理化特征，预测药物靶点的临床转化成功率。该方法的预测准确度在 2018 年由同一团队开展前瞻性验证：他们评估了约十年前纳入分析的靶点的临床结局。具体来看，当初被判定为有前景的 16 个处于 III 期临床阶段的靶点中，有 10 个最终产出获批药物；而 15 个被判定为前景不佳的 III 期靶点里，仅有 1 个对应的药物获批。此外，Aliper 等人对 inClinico 平台的临床试验结局预测结果开展前瞻性验证。该平台整合多模态数据，包含组学数据、文本信息、临床试验方案与小分子属性，其 II 期临床试验结局预测准确率可达 79%。药企与科研机构可开展合作，在私有数据集或新数据集上应用 AI 模型，再根据实验验证结果以及后续药物研发进程，评估模型预测的可靠性。 人工智能用于靶点评估 靶点成药性评估 对于遴选进入药物研发流程的靶点，需要评估其结构与功能特征、结合口袋，以及开发小分子或生物制剂的可行性，要求候选药物能够特异性、高效且安全地与靶点相互作用。在这一环节，蛋白质结构预测类 AI 工具具备很高价值。DeepMind 开发的高精度蛋白结构预测平台 AlphaFold 革新了结构生物学领域。蛋白质具备柔性与动态特性，目前仅有一小部分蛋白质组拥有经实验解析的结构。AlphaFold2 融合生物信息学与物理方法，采用全新神经网络架构，同时基于标注与无标注数据训练，实现端到端三维结构预测。大量验证工作证实，其预测精度显著优于 MODELLER、RosettaNGK、CODA等传统方法。迄今为止，该工具已完成超 2 亿个蛋白质的结构预测。作为对 AlphaFold2 的响应，OpenFold 联盟开发了 OpenFold，开放训练代码与数据集，同时达到相近的预测精度。同期，RoseTTAFold 成为另一款主流深度学习结构预测框架。该领域最新进展为 AlphaFold3，它将预测能力拓展至复杂生物分子相互作用体系，也催生了 Boltz-2以及即将推出的 OpenFold3等开源替代方案。 尽管 AlphaFold 已在诸多场景展现巨大价值 ，但它在基于结构的药物发现中的适用性仍存在争议。回顾性分子对接研究显示，相较于实验解析结构，AlphaFold 预测结构在重现配体结合模式、区分活性分子与诱饵分子方面存在局限。不过，一项针对 σ2 受体与 5 - 羟色胺 2A 受体的前瞻性对接研究表明，在新配体挖掘任务中，AlphaFold 模型的表现可与实验结构持平。Ren 等人的研究同样佐证了 AlphaFold 的实用价值：该团队利用 AlphaFold，针对缺少实验结构数据的潜力肿瘤靶点周期蛋白依赖性激酶 20（CDK20）设计全新化合物。研究人员依托 AlphaFold 预测结构，设计得到高活性全新苗头化合物，并在肿瘤细胞系中验证了其选择性抗增殖活性。除 AlphaFold 外，Lin 等人近期的研究利用大语言模型实现原子分辨率的蛋白质结构预测，构建了进化尺度建模（ESM）宏基因组图谱，为超过 2.25 亿条蛋白序列提供高置信度预测结构。 人工智能还可通过识别蛋白质中的隐秘口袋辅助成药性评估。这类口袋在无配体的实验结构中并不存在，会在蛋白构象变化过程中形成，有望成为以往被认定为不可成药蛋白的结合位点。传统分子模拟虽可寻找这类隐藏结合位点，但部分口袋需要微秒级甚至更长时间的缓慢构象变化才会暴露，常规计算方法很难捕获。针对这一难点，Meller 等人利用 AlphaFold 生成结构集合，发现在 10 个测试案例中，有 6 例的开放态可直接被 AlphaFold 捕获。疟原虫关键酶天冬氨酸蛋白酶 II（Plasmepsin II）含有一个对药物研发至关重要的隐秘口袋：从 AlphaFold 预测结构出发的模拟可以成功采样到该隐秘口袋的开放构象，而基于无配体实验结构的同等模拟则无法实现。即便如此，分子模拟的计算成本仍然很高，难以开展大规模靶点筛选。为此，Meller 等人开发了图神经网络模型 PocketMiner，它识别隐秘口袋的速度比已有方法快 1000 倍以上。将其应用于整个人类蛋白质组时，PocketMiner 在半数以上、依据已有结构判定为无口袋的蛋白中预测出隐秘口袋，大幅拓展了潜在可成药蛋白质组的范围。 靶点新颖性与商业开发可行性 Long 等人近期的一项研究报道了一种人工智能驱动的评估策略，从新颖性与商业潜力两个维度对肿瘤治疗靶点进行评价。靶点新颖性通过综合分析药物研发进展、特定治疗领域的文献与科研资料实现定量判定。研究采用专用大语言模型评估商业开发可行性，该模型整合多项参数，包括靶点 - 疾病因果证据、市场竞争格局、可使用的实验模型以及监管层面的相关影响。该评估方法对已成熟肿瘤靶点的分类结果准确，验证了其可靠性：EGFR、PARP、ALK 的新颖性低，但商业开发可行性高，与它们的临床应用现状相符；而 MAT2A、CDK12 等新兴靶点新颖性更高，代表着尚未被充分挖掘的治疗潜力。分析结果还显示，2019—2023 年间，行业对 ENPP1、TNIK 以及 MAT2A 的商业关注度持续上升，说明学界与产业界越来越看好这些靶点最终转化为临床可用抗肿瘤疗法。 人工智能辅助靶点识别实例 新靶点最终只能依靠成功的临床试验完成验证，而临床试验结果也是药物获批的依据。目前，尚无通过人工智能靶点识别得到源头的药物走到该阶段；仅有少数借助 AI 工具发现靶点的候选药物进入了临床试验。本节将重点介绍几款处于临床阶段的候选药物，在这些药物的靶点挖掘或治疗潜力论证过程中，人工智能发挥了关键作用。 TNIK：特发性肺纤维化的治疗靶点 Insilico Medicine 的 Ren 等人近期开展的研究，展示了端到端生成式人工智能在药物研发中的应用，该研究为特发性肺纤维化（IPF）挖掘全新靶点与候选药物。特发性肺纤维化是一种进行性疾病，最终会逐步引发呼吸衰竭。该团队整合 IPF 患者与健康肺组织的多组学数据集，依托一套集成 20 余种 AI 与生物信息学模型的平台，将 TNIK 筛选为优先级最高的靶点。TNIK 在网络邻域分析、因果推断、通路分析、互作组群落、基因表达、异质图游走、矩阵分解等多个模型中均获得高分。值得一提的是，尽管既往研究曾探究 TNIK 的部分次要功能，但尚未将其作为 IPF 的治疗靶点开展研究，属于该平台挖掘得到的全新靶点。有意思的是，另有独立研究预测 TNIK 与多项衰老特征相关，原因可能是衰老相关疾病中普遍存在纤维化通路紊乱的现象。TNIK 属于丝氨酸 / 苏氨酸激酶，可调控多条信号级联反应，参与细胞间通讯异常、细胞衰老、营养感知失调等生物学过程。 经计算模拟证实 TNIK 与纤维化存在关联后，研究人员利用生成对抗网络（GAN）设计了全新 TNIK 抑制剂 INS018_055；该化合物在肺、皮肤、肝纤维化小鼠模型中展现出强效抗纤维化与抗炎活性。该研究的临床前工作仅耗时约 18 个月，凸显了 AI 驱动靶点发现与药物设计的高效性。此外，INS018_055 在两项独立 I 期临床试验以及一项 IIa 期临床试验（NCT05938920）中表现出良好的安全性与耐受性。这项在中国开展的试验纳入 71 名 IPF 患者，设置 3 种给药方案（30 mg 每日一次、30 mg 每日两次、60 mg 每日一次），与安慰剂对照，周期 12 周。所有剂量组均达到主要安全性与耐受性终点。重要的是，作为次要疗效终点，用力肺活量呈现剂量依赖性改善，其中 60 mg 每日一次组的改善幅度最为显著。在美国同步开展的另一项 IIa 期临床试验NCT05975983仍在进行中，用于进一步验证上述结果。 APLNR：抗衰老靶点 基于人体数据的人工智能分析有助于降低潜力靶点临床转化的风险。BioAge 公司开发的药物研发平台整合纵向多模态人体衰老数据集，将健康结局与多组学数据相结合，并运用贝叶斯网络分析等计算工具，筛选与长寿、疾病延迟发生相关的分子特征。借助这套系统生物学研究思路，BioAge 发现，Apelin 相关蛋白网络在随年龄发生显著表达变化的蛋白中排名靠前。Apelin 是一种运动因子，老年人运动后其循环水平会升高，已有研究提示它有望逆转年龄相关肌少症。循环 Apelin 水平越高，往往对应更长寿命、更好的体能维持状态以及更优的代谢健康水平。上述发现支撑了如下假说：增强 Apelin 信号通路能够改善代谢衰老。 该公司报道，Apelin 受体（APLNR/APJ）口服小分子激动剂 azelaprag 的 Ib 期临床试验显示，在自愿卧床休养的老年受试者中，该药物可以抑制肌肉体积、肌肉功能与蛋白合成能力的衰退。血浆蛋白质组学分析表明，azelaprag 给药能够复刻耐力运动带来的多项代谢与生理效应。这些结果支持进一步探究 Apelin 受体信号通路，以及靶向调控该通路用于治疗代谢衰老相关疾病。 后续一项基于临床前数据、评估 azelaprag 联合替尔泊肽治疗肥胖症的 II 期临床试验已终止；终止原因为部分服用 azelaprag 的受试者出现肝酶水平异常升高，但未伴随具有临床意义的不适症状。BioAge 仍在开发化学结构不同的 APJ 激动剂，用于用于肥胖及相关代谢疾病的治疗。 DRD2：抗肿瘤靶点 TNIK、APLNR、PIKfyve 等靶点的发现属于基于靶点的药物研发范式，而另一种研发思路为先开展表型筛选，再进行靶点解析。传统靶点解析主要依靠实验室实验，目前人工智能在该流程中的辅助作用愈发突出。 DRD2 作为抗肿瘤靶点的发现是一个典型案例。ONC201（多达维普龙，dordaviprone）最初经由表型筛选得到，即便已经进入临床试验阶段，其作用靶点仍不明确。前文 “监督学习” 部分介绍的贝叶斯机器学习模型 BANDIT，助力后续将 DRD2 鉴定为 ONC201 的靶点之一。BANDIT 利用多维度药物特征（如分子结构、给药后的转录应答、已报道不良反应），将 ONC201 与数千个靶点已知的药物进行比对；模型的核心假设为：特征相近的药物大概率拥有共同靶点。分析结果显示，ONC201 与奥哌咪酮、硫利达嗪这两种多巴胺受体拮抗剂相似度很高，据此预测 DRD2 是 ONC201 的作用靶点。该预测随后经报告基因实验验证：ONC201 可以选择性拮抗 DRD2，而对其他 G 蛋白偶联受体、激酶及核受体无明显拮抗作用。DRD2 靶点的发现推动了一项针对嗜铬细胞瘤 - 副神经节瘤的 II 期临床试验，该肿瘤高表达 DRD2，试验证实 ONC201 可带来临床获益。 挑战与未来方向 将计算预测结果转化为具有临床价值的产出，目前仍面临大量技术与实操层面的难题。本节梳理其中的主要局限，包括数据质量、模型可解释性以及透明度相关问题；综合上述要点，我们给出一条清晰的路线图，用以评估该领域的发展成熟度，并为后续研究方向提供参考。本文进一步提出，药物靶点发现领域的进展，有赖于能够整合多模态数据、具备可解释推理能力、采用严格基准测试，并在人工智能驱动的闭环实验平台中运行的人工智能系统。 数据的质量与可及性 人工智能用于靶点识别高度依赖大规模、高质量的数据开展模型训练。尽管近几十年来组学数据快速积累，但将其用于模型训练仍面临诸多难题。一项构建人胚胎细胞系泛组学数据库的研究暴露出元数据缺失、元数据标准不统一、属性标签错误以及样本名称不唯一等问题，说明组学数据库需要更为精细的人工整理与质控。其他局限还包括罕见病 、少数族裔以及社会弱势人群相关组学数据匮乏，这会造成模型泛化能力不佳。对于基因组数据而言，难点在于制定合理的数据治理策略，既要保障数据广泛可及，又要防范潜在风险与数据滥用。 为应对上述难题，制药与生物技术企业已启动大规模数据生成与数据标准化项目。典型案例包括再生元遗传学中心的百万外显子数据集，该数据集包含 983 578 名个体的遗传变异信息。就科技文献数据而言，已发表研究结果的可重复性是一大突出难题。“可重复性项目：癌症生物学（RPCB）” 结果显示，仅 40% 报道阳性效应的实验能够被成功重复，提示假阳性结果占比很高。该项目同时发现，绝大多数研究对实验方法描述不足，84% 的实验无法开展重复验证。这凸显科研工作需要进一步提升数据质量、增强透明度并完善研究报道规范。基于文献与人工整理数据库构建的生物图网络，会继承发表偏倚与连接度偏倚，过度侧重研究充分的基因、通路和疾病，进而使关联预测任务出现偏差。 数据样本的类别不平衡问题（尤其是靶点基因与非靶点基因之间），会给人工智能模型的预测结果引入偏倚。相较于人类全部蛋白编码基因，已知治疗靶点数量十分有限（例如，约 20 000 个基因中仅 700 个为已知靶点），这会使数据集存在隐性偏倚，有可能误导机器学习模型的训练过程。 多模态数据分析的整合 克服单模态数据局限性的一种颇具前景的策略，是整合多模态数据集，例如组学、影像以及临床记录数据。越来越多证据表明，在靶点发现相关研究任务中，多模态方案的性能稳定优于单模态方法。例如，Chen 等人搭建了一套多模态数据整合框架，用于全面的表型分析与靶点识别。将该框架应用于新冠数据集时，相较于单一组学方法，其分类误差更低，并筛选出在新冠感染关键通路中发挥作用的差异丰度蛋白（如 SRSF10、MAVS、GSTP1），印证了该框架在靶点发现中的应用价值。与之类似，Chaudhary 等人证实，基于深度学习的多组学整合方法在肝癌亚型分类上优于单一组学策略。在单细胞分析领域，Hao 等人提出加权近邻法（WNN），这是一种无监督学习框架，可整合同一细胞的转录组（RNA）与表面蛋白丰度数据。该方法优化了免疫细胞状态注释效果，进而提升免疫反应特征解析能力，助力疗效应答生物标志物的挖掘。 可解释人工智能模型 机器学习技术，尤其是深度学习，通常无法揭示模型内部计算过程生成特定输出的机制，不利于问题排查，也难以识别并修正模型错误。这种不透明性阻碍领域专家对模型开展评估，进而影响模型的接受度。此外，用于训练机器学习模型的高质量数据往往由各家企业私有保存，进一步加剧了透明度方面的隐患。 可解释模型作为解决 “黑箱” 问题的方案应运而生，能够阐明模型预测背后的推理依据。这类可解释性有助于建立领域专家的信任，支持对结果开展有效评估，推动人工智能方法获得更广泛的认可与应用。提升可解释性的技术策略包括特征归因、自解释神经网络以及其他方法。L2G 模型采用基于变量组依次剔除的特征归因方法，对全基因组关联研究（GWAS）位点中的靶点进行优先级排序。在众多与基因组距离、功能基因组学相关的变量中，空间特征的影响权重最高，提示 L2G 模型主要依靠精细定位后的 GWAS 变异与基因之间的邻近关系推断因果关联。另一项研究中，BenevolentAI 的研究人员基于大量靶点相关的文献证据片段训练靶点识别模型，并采用 SHapley 加性解释（SHAP）方法开展特征归因分析。研究将每一条证据片段视作一个特征，整合高相关片段的嵌入向量，用以评估靶点的成药潜力；借助特征归因，还可以定位对靶点预测贡献最大的具体文献片段。 标准化指标与基准测试框架 用于治疗靶点识别的人工智能模型评估，需要标准化的验证指标与基准体系，以此保障研究的严谨性，并支持不同方法之间的公平对比。这类指标从预测准确度、生物学相关性以及临床可行性三个维度开展评估，为模型优化提供方向。精确率、召回率、F1 值、受试者工作特征曲线下面积（AUC‑ROC）等经典指标，常搭配 BETA 等基准框架，用于评估药物‑靶点相互作用预测模型。尽管上述指标可以有效量化预测精度，但往往忽略了疾病特异性治疗靶点所必需的生物学相关性与临床可行性。自进化多智能体框架 OriGene 这类系统可自动化完成靶点识别，并采用问答式基准，将自身性能与其他大语言模型（LLM）进行对比。但这类自建基准存在一个显著短板：通用性不足 —— 它们主要面向基于大语言模型的工具定制，难以广泛用于评估靶点识别领域各类不同的人工智能方法。 新一代基准评测体系尝试整合多模态数据、突出临床实用价值，以期突破上述局限。例如 TargetBench 支持对靶点检索 AI 模型开展公开基准评测，可在肿瘤、代谢病、免疫疾病、纤维化疾病以及神经系统疾病等多个疾病领域，对新靶点进行质量评估。该平台采用多维评估方案，从成药性、结构数据可得性、老药新用潜力以及实验验证可行性等维度对新靶点打分。TargetBench 为各类平台提供标准化评估体系，能够对靶点识别模型与大语言模型开展可靠对比，为后续药物靶点研发提供重要参考。 合成数据与数字孪生 合成数据指由人工智能算法人工生成、可模拟真实生物模式与特征的数据，能够用于构建多种生物学仿真场景。多项合成数据项目涵盖检验结果、基因组学等数据类型，提供高质量合成数据资源库以及数据生成与评估工具。这类资源有助于填补代表性不足人群、罕见病或特定细胞类型的数据空白。将合成数据与真实世界数据结合训练靶点识别 AI 模型，能够改善模型性能，提升模型在不同场景下的泛化能力。 合成数据还可用于构建数字孪生—— 也就是患者、器官、细胞等独立研究对象的虚拟模型。该方向已得到制药企业的关注，但已发表的同行评议研究仍然有限。近期报道的一种单细胞数字孪生框架，整合阿尔茨海默病不同疾病阶段的单细胞转录组、染色质开放区域测序数据以及GWAS 位点，对阿尔茨海默病具有细胞类型特异性的疾病进展进行建模，最终鉴定出 141 个潜在靶点和 13 种适合老药新用的药物。 人工智能驱动的闭环实验平台 人工智能驱动的闭环实验平台是一种新兴研究范式：由 AI 模型推荐治疗靶点，自动化实验室开展靶点调控验证，实验结果回传至 AI 分析工具，分析输出结果再反馈给靶点识别模型，进而优化靶点优先级排序（图 4）。端到端机器人系统实现化合物、生物样本、影像及多组学数据的自动化处理，结合 AI 工具集成，支撑这套闭环体系的运行（图 4）。多家企业已搭建此类实验室平台，包括阿斯利康的 iLab、Tempus 公司的 Loop，以及英矽智能（Insilico Medicine）的模块化自动化实验室。 图4 | 人工智能驱动的闭环实验平台 小结 人工智能的融入，推动治疗靶点识别与评估走向更加系统化、数据驱动的研究模式。人工智能可解析覆盖高维组学、表型影像与大型知识图谱的多模态数据，有助于攻克长期存在的生物学复杂性难题与转化失败瓶颈。机器学习框架、神经网络结构、生成式人工智能以及基础大模型的发展，进一步助力研究者挖掘全新治疗靶点并评估其成药性。已有多个经 AI 发现的靶点推进至临床研发阶段，正是这一进展的体现。 然而，想要充分释放这类技术的潜力，仍需攻克一系列现存难题。解决数据稀缺与数据偏倚问题、提升模型可解释性、建立严谨的基准评测标准，是将 AI 预测结果纳入研发决策的必要前提。靶点发现领域的未来方向，是依托 AI 闭环平台实现计算分析与实验流程的融合，加快生物学发现转化为安全有效、可落地临床治疗方案的进程。 Reference： Frank W. Pun et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2026, 25:534-552. Target identification and assessment in the era of AI.