Dordaviprone

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。 2025 年 8 月，美国 FDA 在短短一个月内批准了四款全新的罕见病药物，它们分别是：Jazz 的 Modeyso（弥漫性中线胶质瘤）、Insmed 的 Brinsupri（非囊性纤支扩）、Precigen 的 Papzimeos（复发性呼吸道乳头状瘤）、以及 Ionis 的 Dawnzera（遗传性血管性水肿）。四个产品的共同点是，它们都是各自疾病领域的“首个”治疗，填补了长期存在的空白。 这不仅是四个孤立的审批事件，更折射出罕见病研发和审评在近年的深刻变化：如何在极度有限的患者群体中生成足够的证据、如何用更灵活的终点推动药物尽早进入临床、以及如何在快速批准之后确保长期价值。 01 Modeyso：首个针对 H3 K27M 突变 DMG 的系统治疗 · Modeyso（dordaviprone） · 适应症：伴 H3 K27M 突变的弥漫性中线胶质瘤（DMG） · 开发商：Jazz Pharmaceuticals · 分子模态：小分子 · 获批时间：2025年8月6日 弥漫性中线胶质瘤（Diffuse Midline Glioma, DMG）是儿童和青少年中最具侵袭性的中枢神经系统肿瘤之一，患者往往在确诊后不到一年即出现病情进展。尤其是带有 H3 K27M 突变的亚型，几乎没有有效的系统性药物，长期以来只能依赖放疗延缓病情，预后极差。对于这些患者和家庭而言，缺乏治疗选择和极短的生存期，构成了最突出的未被满足需求。 在这样的背景下，Jazz Pharmaceuticals 开发的 dordaviprone 于 2025 年 8 月 6 日获得 FDA 批准，并以 Modeyso 的商品名上市。Modeyso 属于 imipridone 类小分子，其作用机理是通过调节细胞凋亡和应激反应通路，抑制肿瘤细胞的生长和存活。FDA 的批准基于 I/II 期临床试验数据：在 50 名成人和儿童患者中，客观缓解率为 22%，而且缓解一旦发生，中位持续时间可达 10.3 个月。这对于一个高致死率、几乎无药可用的疾病而言，是极具意义的信号。 Modeyso 的批准路径是 加速批准，这反映了 FDA 在罕见儿科肿瘤上采取的务实态度。监管机构接受客观缓解率和缓解持续时间作为主要依据，但同时要求企业开展正在进行的 III 期确证性试验，预计将在 2026 年完成。 从行业层面看，Modeyso 的上市具有多重意义。首先，它是 首个针对 H3 K27M 突变 DMG 的系统治疗药物，填补了整个领域的空白。这种“分子标记驱动 + 首药上市”的组合，为未来其他儿科罕见肿瘤的药物开发提供了路径参照。其次，它表明 小分子药物在精准人群中的潜力依旧：在免疫疗法、RNA 疗法大行其道的当下，一个作用机制明确、靶点清晰的小分子依然能够率先落地。最后，这一批准还意味着监管和临床社区对 儿少人群参与试验的共识正在增强，未来在儿科罕见病中，早期患者纳入和多中心协作将成为更常见的开发模式。 对患者而言，Modeyso 带来的不是立竿见影的治愈，而是彻底扭转了无药可用的现状。这种转变所释放的希望，本身就能推动临床、科研与产业的进一步投入。对企业而言，这一成功也展示了在超小人群、极高临床需求的场景下，哪怕是有限的疗效信号，也可能获得市场与监管的认可。Modeyso 的获批，是一次 在困境中打开通道的案例，它将对未来罕见肿瘤药物的开发产生长远的指导作用。 02 Brinsupri：DPP1 靶点带来支气管扩张领域零的突破 · Brinsupri（brensocatib） · 适应症：非囊性纤维化支气管扩张症（NCFB） · 开发商：Insmed · 分子模态：小分子 · 获批时间：2025年8月12日 非囊性纤维化支气管扩张症（non-cystic fibrosis bronchiectasis，NCFB）是一种长期被忽视的慢性呼吸道疾病。患者因气道结构损伤，反复出现感染和炎症，导致长期咳嗽、痰多和反复急性加重。尽管患者群体在美国估计接近 50 万，但因为没有明确的病因学治疗，过去数十年始终缺乏获批药物。医生只能依赖抗生素、支气管扩张剂或支持性护理来缓解症状。这种 患者基数不小、疾病负担沉重却无系统性药物的局面，使 NCFB 成为典型的“未满足”领域。 Insmed 开发的 Brinsupri（brensocatib） 于 2025 年 8 月 12 日获得 FDA 批准，成为该疾病历史上的首款治疗药物。Brinsupri 是一款 口服小分子 DPP1 抑制剂，通过阻断二肽基肽酶 1（DPP1）活性，抑制中性粒细胞丝氨酸蛋白酶的过度活化，从而减少气道炎症。其机理清晰地指向了疾病核心的炎症环节。 批准依据来自关键性 III 期 ASPEN 研究。在这项试验中，Brinsupri 显著降低了患者的年加重率，与安慰剂相比相对降低约 20%。此前的 II 期 WILLOW 研究也显示，加重风险降低幅度达到 40%。这些结果已经在《新英格兰医学杂志》上发表，进一步确立了其临床价值。 值得关注的是，Insmed 将 Brinsupri 的年定价设为 约 88000 美元，高于部分分析师预期。虽然价格不菲，但在无其他替代治疗的情况下，市场普遍认为其支付可及性问题不会成为短期阻力。长期来看，其经济学价值仍需真实世界数据的支持。 从行业意义看，Brinsupri 的上市至少有三点启示。第一，它打破了 NCFB 领域长期的“无药困境”，证明在慢性炎症型稀缺病中，只要找到明确的通路靶点，就有机会实现“零到一”的突破。第二，它让 DPP1 这一新型炎症靶点首次进入临床实践，有望推动更多相关适应症的探索。第三，它再次提醒业界：并非所有创新都在免疫疗法或核酸药物，传统小分子在机制选择和靶点精准的情况下，依然可以成为关键解决方案。 03 Papzimeos：RRP 从外科干预迈向系统免疫疗法 · Papzimeos（zopapogene imadenovec） · 适应症：复发性呼吸道乳头状瘤（RRP） · 开发商：Precigen · 分子模态：非复制性腺病毒载体免疫疗法 · 获批时间：2025年8月14日 复发性呼吸道乳头状瘤（Recurrent Respiratory Papillomatosis，RRP）是一种由 HPV6/11 感染引起的罕见疾病。患者喉部和气道会反复出现良性乳头状赘生物，导致声音嘶哑、吞咽困难甚至呼吸道阻塞。最常见的治疗是外科切除，但由于赘生物往往会反复生长，患者可能在一生中需要经历数十次手术。这种极高的医疗负担和生活质量损害，长期以来一直困扰着患者和临床医生。 2025 年 8 月 14 日，Precigen 的 Papzimeos（zopapogene imadenovec） 获得 FDA 批准，成为 RRP 的首个首个药物治疗。Papzimeos 是一种 非复制性腺病毒载体免疫疗法，其核心机理是通过递送遗传物质，诱导机体对 HPV6/11 感染的细胞产生免疫反应，从而清除病灶。 在关键性临床研究中，Papzimeos 显示出超过 50% 的完全缓解率，并让 85% 以上患者的手术次数显著减少。这意味着，部分患者可以摆脱频繁手术的困扰，获得前所未有的生活改善。FDA 在批准通告中甚至将其称为 “first-of-its-kind”，强调其开创性。 Papzimeos 的意义不只在于“首个”，更在于它代表了一类疾病管理范式的转变。长期以来，RRP 完全被外科路径主导，药物仅限于局部干预，疗效有限。Papzimeos 的出现把这种只能依靠手术学干预的疾病回了药物治疗的范畴。这不仅减轻了医疗负担，也提示其他类似疾病，一旦有明确的病因和可量化的临床终点（如手术次数、干预间隔），同样有望实现药物化突破。 从研发角度看，Papzimeos 的批准给免疫疗法在罕见病中的应用提供了极具说服力的证据。它证明，只要病因路径清晰、免疫学机制合理，哪怕是极小人群的罕见病，也能够跑通从概念到批准的完整链条。这为未来更多病因明确的罕见病提供了可复制的路径。 对患者和家庭而言，Papzimeos 的上市不仅是治疗方式的改变，更是生活质量的彻底转折。它让“从此不必再频繁进手术室”成为现实，这种意义几乎等同于一次生活的重建。 04 Dawnzera：RNA 药物在 HAE 预防中的应用拓展 · Dawnzera（donidalorsen） · 适应症： 遗传性血管性水肿（HAE） · 开发商：Ionis Pharmaceuticals · 分子模态：寡核苷酸 · 获批时间：2025年8月21日 遗传性血管性水肿（Hereditary Angioedema，HAE）是一种遗传性罕见病，患者因激肽-缓激肽系统异常而反复出现皮下和黏膜水肿，发作时常伴随剧烈疼痛甚至呼吸道阻塞，严重时可致命。现有的预防治疗如 C1 酯酶抑制剂、monoclonal antibody 等，虽能减少发作频率，部分疗法仍需频繁注射，且部分患者疗效有限，依从性有限，而且对有些患者疗效不足。如何实现更长效、更便捷的预防，一直是未满足的需求。 2025 年 8 月 21 日，Ionis Pharmaceuticals 的 Dawnzera（donidalorsen） 获 FDA 批准，成为 首个 RNA 靶向的 HAE 预防用药。它属于反义寡核苷酸（ASO）疗法，通过与 prekallikrein (PKK) mRNA 结合并诱导降解，降低 PKK 蛋白水平，从而抑制发作的发生机制。 关键性 OASIS-HAE 研究显示，Dawnzera 能使患者发作率较安慰剂降低 约 81%，同时显著提升患者的生活质量。其给药方式为 每 4–8 周一次皮下注射，相比部分现有疗法仍需每周或每两周注射，donidalorsen 的 4–8 周给药显著改善了便利性。 Dawnzera 的意义在多个层面上凸显。对 HAE 患者而言，它不仅降低了发作频率，还通过减少给药次数改善了依从性和生活质量。Dawnzera 标志着核酸疗法首次在 HAE 这样的长期预防性罕见病中获批，这意味着 RNA 药物正在从“短期干预”跨向“慢病化应用”，这将极大拓展其未来的适应症版图。 在产业层面，Dawnzera 的上市凸显了 RNA 技术的成熟与可复制性。它不仅验证了 ASO 在罕见病中的有效性，也将对其他依赖单一蛋白通路的疾病研发起到示范作用。随着 RNA 药物逐渐具备长期给药的安全性与依从性优势，更多慢性罕见病有望进入研发视野。 05 从机制突破到审评支持：八月罕见病批准的启示 2025 年 8 月的四个罕见病新药，不仅是企业研发的单点成功，更是机制突破与监管支持叠加的结果。 从开发商的角度看，这些产品覆盖了极为分散的疾病领域，却有一个共通点：都在各自的病因轴或作用机制上完成了“零的突破”。Modeyso 针对 H3 K27M 突变 DMG，是首个系统性治疗药物；Brinsupri 锁定 DPP1 通路，把长期无药的非囊性纤维化支气管扩张症推向药物时代；Papzimeos 依托腺病毒载体，将 RRP 从外科管理引入局部注射的非复制性腺病毒载体免疫疗法；Dawnzera 则是首个 RNA 靶向的 HAE 预防药物，展示了 ASO 在慢病化预防中的可行性。无论是小分子、免疫疗法还是核酸药物，它们都让“首个”真正落到实处。 而在监管层面，FDA 的态度同样鲜明。对于样本量有限、随机对照不可行的 DMG，接受了 ORR 与缓解持续时间作为核心证据；对于 RRP 这种手术负担型疾病，以“手术次数减少”作为临床意义的量化指标；对于 Brinsupri 和 Dawnzera，分别基于加重率和发作频率等功能性终点，同时认可其在依从性改善上的临床意义。FDA 的做法清楚表明：在罕见病领域，可以用更贴近临床现实的替代终点推动早期批准，但同时要求确证性研究和长期随访来补全证据闭环。 正是因为企业敢于在机制层面寻找全新路径，监管机构又给予灵活而有条件的支持，才使得 2025 年 8 月成为罕见病药物的一次集中突破。这一幕说明，罕见病创新的推动力已经形成：研发端敢于探索，监管端愿意支持。二者相互作用，让过去几十年长期沉寂的疾病，终于有了药物化的可能。 Ref. Manalac, T. Rare Diseases Secure Four FDA Firsts in August. BioSpace. 02. 09. 2025. FDA grants accelerated approval to dordaviprone for diffuse midline glioma. FDA. 06. 08. 2025. James, D. FDA Approves Insmed’s Brinsupri as First Treatment for Non-Cystic Fibrosis Bronchiectasis. PharmExec. 12. 08. 2025. FDA Approves First Immunotherapy for Recurrent Respiratory Papillomatosis. FDA. 14. 08. 2025. DAWNZERA™ (donidalorsen) approved in the U.S. as first and only RNA-targeted prophylactic treatment for hereditary angioedema. Ionis Press Release. 21. 08. 2025.