Dordaviprone

聚焦单细胞、空转与 AI 的交叉前沿。欢迎关注 Cellspace AI，持续为您带来最新、最经典的硬核解读 2025年对FDA而言是不平凡的一年。在经历了领导层更迭、大规模人员流失和政策争议的同时，药物评价与研究中心CDER仍然批准了46款新药。这个数字略低于近五年平均的48款，但仍显著高于1993年以来36款的历史均值。肿瘤药物继续主导审批格局，激酶抑制剂迎来了第100个成员，首个adnectin类生物制剂获批，而一家非营利组织首次成功将基因治疗推向市场。总体格局：肿瘤仍占主导，激酶抑制剂迎来里程碑 46款新药中，16款指向肿瘤适应症，占比35%，高于过去五年29%的滚动平均值。心血管领域以5款位居第二，过敏和炎症性疾病以4款紧随其后。 诺华的BTK抑制剂remibrutinib成为FDA批准的第100个激酶抑制剂，用于治疗慢性自发性荨麻疹。这一数字本身就说明了激酶抑制剂作为药物类别的持久生命力。邓迪大学的Philip Cohen评价称，这个领域远未饱和。事实上，激酶抑制剂正加速向肿瘤之外的适应症扩展，BTK抑制剂在自身免疫病领域的布局尤为积极——赛诺菲的rilzabrutinib获批用于免疫性血小板减少症，成为该靶点在非肿瘤领域的又一突破。 值得注意的是，FDA今年批准了一个罕见的双新药联合方案：Verastem的MEK抑制剂avutometinib联合FAK抑制剂defactinib，用于KRAS突变的复发性低级别浆液性卵巢癌。这是FAK抑制剂首次获批。Verastem的首席科学官Jonathon Pachter认为，更多人应该对新药联合新药的组合持开放态度。FDA将这两个新分子计为一个批准。 填补治疗空白的首创机制药物非阿片类镇痛药：Vertex的suzetrigine Vertex的NaV1.8钠离子通道抑制剂suzetrigine为急性疼痛提供了一个非阿片类选择。自2000年代研究者发现NaV1.7通道功能获得性突变导致持续性疼痛、功能丧失性突变则使患者无法感知疼痛以来，钠通道抑制剂一直是镇痛药开发的热点。NaV1.7抑制剂在临床上表现不佳，但Vertex坚持开发了相关的NaV1.8通道。 Vertex研究高级副总裁Paul Negulescu表示，这是第一个专门只影响疼痛的药物，suzetrigine是一个很好的起点，但绝非终点，而是这类新型药物的开端。 分析师预测该药峰值销售额可达37亿美元。但也存在挑战：该药获批基于其在某些术后急性疼痛中不劣于对乙酰氨基酚-阿片类组合的数据，在其他急性疼痛场景中的可比性尚不明确；价格远高于已有数十年历史的仿制药；在慢性疼痛适应症中的疗效仍待验证。该药在腰骶神经根病的试验已经失败，糖尿病周围神经病变的III期试验仍在进行中。Vertex后来还终止了后续NaV1.8抑制剂VX-993的急性疼痛开发，因该药在II期试验中失败。支气管扩张症首药：Insmed的brensocatib Insmed的DPP1抑制剂brensocatib是首个获批用于非囊性纤维化支气管扩张症的药物，为中性粒细胞靶向药物在炎症性肺病中的应用提供了概念验证。 支气管扩张症是一种慢性肺病，导致黏液过度分泌、持续咳嗽和气道扩张，美国约有35万至50万患者。在此之前，唯一的治疗手段是物理治疗促进排痰和抗生素控制相关呼吸道感染。该病与中性粒细胞过度活化有关——这类先天免疫细胞释放的中性粒细胞丝氨酸蛋白酶具有杀菌作用，但过度释放会损伤组织。DPP1抑制剂brensocatib抑制这些蛋白酶的产生，在解除炎症的同时保留中性粒细胞的其他效应功能。 参与临床试验的NYU Langone Health肺科医生Doreen Addrizzo-Harris表示，这是一个充满希望的时刻，能够告诉患者即将有真正可能帮助他们的药物出现。分析师预测该药峰值销售额可达63亿美元，前提是在其他中性粒细胞介导的疾病中获得进一步批准。但该公司12月宣布终止了慢性鼻窦炎的开发，因该药未能减少该适应症中的鼻腔炎症。脑胶质瘤新靶点：Jazz的dordaviprone Jazz Pharmaceuticals的首创ClpP蛋白酶激活剂dordaviprone获得加速批准，用于携带H3 K27M突变的弥漫性中线胶质瘤患者的既往治疗后进展。ClpP是线粒体酪蛋白溶解肽酶，其激活可降解线粒体蛋白，在这类肿瘤中诱导整合应激反应和凋亡，并释放可逆转H3 K27M突变促增殖效应的代谢物。肿瘤药物：ADC、双抗与皮下制剂 今年销售潜力最大的新药可能是默沙东的pembrolizumab皮下制剂与berahyaluronidase alfa的组合。Pembrolizumab是2014年首次获批的里程碑式PD-1抑制剂。Berahyaluronidase alfa是一种内切糖苷酶，通过暂时分解皮下细胞外基质来促进抗体的渗透和吸收。药物开发者使用透明质酸酶作为扩散剂已有数十年历史，但这是该工程化变体首次获批。静脉制剂pembrolizumab预计2025年销售额约320亿美元，是销售额最高的肿瘤药物。分析师预计皮下制剂峰值销售额可达93亿美元。 ADC领域继续扩张。第一三共的TROP2靶向ADC datopotamab deruxtecan获批用于内分泌治疗和化疗后的HR阳性、HER2阴性乳腺癌。如果获得更大的非小细胞肺癌适应症批准，分析师预测峰值销售额可达54亿美元。艾伯维的首创c-Met靶向ADC telisotuzumab vedotin获批用于c-Met高表达的非鳞状非小细胞肺癌。 再生元的linvoseltamab是新增的双特异性T细胞衔接器，靶向B细胞上的BCMA和T细胞上的CD3，用于治疗多发性骨髓瘤。这是第三个上市的BCMA×CD3双抗，也是第十个双特异性T细胞衔接器。新模态：首个adnectin生物制剂 LIB Therapeutics的PCSK9阻断剂lerodalcibep成为首个获批的adnectin类治疗药物。Adnectin是基于纤连蛋白III型结构域构建的生物制剂，这种支架蛋白参与细胞间相互作用，可结合多种配体。研究者数十年来一直认为adnectin可作为抗体模拟物，在保持对细胞外和细胞表面靶点高选择性的同时，提供比传统单抗更小、更简单、更稳定的结构。 PCSK9靶向抗体已上市十年，但由于成本和皮下注射相对于仿制药口服制剂的不便，其市场渗透率一直未达预期。LIB希望lerodalcibep——每月一次自行给药的皮下注射、室温稳定性更好——能在便利性上具有优势。 但口服小分子PCSK9抑制剂可能即将到来。默沙东预计4月提交其每日一次口服药enlicitide的上市申请。FDA已授予该药Commissioner's National Priority Voucher，可能获得加速审评。如果获批，默沙东表示计划使该药作为美国患者可负担的选择广泛可及。抗感染药物：结构新颖的拓扑异构酶抑制剂 葛兰素史克的gepotidacin提供了一个急需的新型口服抗生素选择。与1960年代以来使用的喹诺酮类抗生素一样，gepotidacin抑制细菌II型拓扑异构酶，但采用不同的化学骨架并结合不同的靶点位点，因此被认定为首创类别。该药5月首次获批用于非复杂性尿路感染，12月获批用于淋病。 Innoviva Specialty Therapeutics的zoliflodacin是另一个结构独特的细菌II型拓扑异构酶抑制剂，同样获得FDA批准用于淋病。zoliflodacin的III期试验由公共资助的非营利组织Global Antibiotic Research & Development Partnership (GARDP)资助和执行，该组织计划使该药在全球范围内可及。 适应症聚集：遗传性血管性水肿与IgA肾病 遗传性血管性水肿(HAE)患者今年获得了三款新药。HAE是一种罕见的遗传性肿胀疾病，由C1抑制剂缺乏或功能障碍引起。C1抑制剂调节多种丝氨酸蛋白酶的活性，其缺乏导致补体蛋白酶、血浆激肽释放酶以及凝血因子XIa、XIIa和XIIf活性增加。 CSL Behring的抗体garadacimab靶向活化的XII因子用于预防发作；Ionis的反义寡核苷酸donidalorsen靶向前激肽释放酶用于预防；Kalvista的小分子血浆激肽释放酶抑制剂sebetralstat则用于治疗急性发作。这些新药进入的是一个已有多种预防和急性治疗选择的市场。 原发性IgA肾病患者同样获得了两款新疗法。IgA肾病是一种免疫介导的肾脏疾病，含IgA的免疫复合物在肾脏沉积，导致进行性肾功能丧失，最终可能发展为肾衰竭。大冢的sibeprenlimab是首创的APRIL靶向抗体，通过抑制IgA产生来减少蛋白尿。诺华的atrasentan是内皮素受体拮抗剂，可降低肾小球压力和炎症。Vera Therapeutics的atacicept也在FDA审评中，预计2026年作出决定。 基因治疗：非营利组织的历史性突破 CBER批准了多款基因治疗产品，其中最引人注目的是非营利组织Fondazione Telethon的etuvetidigene autotemcel获批用于Wiskott-Aldrich综合征(WAS)，这是非营利组织首次成功将基因治疗推向市场。 WAS是一种罕见遗传病，由WAS基因突变导致异常血小板形成。Etuvetidigene autotemcel是一种体外基因治疗，使用慢病毒载体将WAS基因序列导入患者来源的造血干细胞，恢复血小板功能。该基因治疗起源于2010年Fondazione Telethon非营利组织、San Raffaele Telethon基因治疗研究所与葛兰素史克的合作，并已显示出持久疗效。葛兰素史克在基因治疗商业化方面遇到困难后，将其授权给Orchard Therapeutics，后者于2022年再次授权给Fondazione Telethon。 Fondazione Telethon将与非营利生物技术公司Orphan Therapeutics Accelerator合作，为美国患者提供该基因治疗。预计每年在美国治疗的患者少于10例。定价谈判仍在进行中。基因治疗领域正密切关注这一非营利模式的运作效果。 San Raffaele Telethon基因治疗研究所临床研究副主任Alessandro Aiuti参与推动了这一基因治疗的获批。他坦言，作为学术科学家，自己低估了提交申请和维持药物上市的负担。 FDA还批准了Abeona Therapeutics的首个细胞片基因治疗prademagene zamikeracel，用于隐性营养不良性大疱性表皮松解症(DEB)这一罕见遗传性皮肤病。该疗法从患者皮肤活检细胞制备，体外转导携带VII型胶原编码基因，然后培养成信用卡大小的细胞片移植到伤口上。动荡中的FDA：人员流失与政策变革 2025年对FDA而言是动荡的一年。特朗普总统任命Robert F. Kennedy Jr.领导美国卫生与公众服务部后，FDA经历了剧烈的人事和政策变动。今年前9个月，FDA CDER和CBER超过18%的员工被解雇或辞职。CDER在这一年里换了五位主任。 尽管如此，FDA仍推出了新的审批计划和通路。FDA启动了Commissioner's National Priority Voucher (CNPV)试点项目，旨在将审评时间从通常的10-12个月缩短至2个月。一些FDA内部人士和监督机构警告称，这一争议性项目有将药物审评政治化和侵蚀监管标准的风险。FDA还为随机试验不可行的情况（包括定制化的n-of-1疗法）提出了基于合理机制的审批通路，并宣布计划逐步淘汰动物毒性试验。 更多变化可能即将到来。FDA通常要求药物开发者进行两项关键试验才能获得完全批准，但据报道该机构正在考虑将单一试验作为默认要求。 另一项政策变化是FDA开始发布被拒药物的部分删节版完整回复函。截至12月31日，FDA列出了2025年被拒的43项申请，包括新药、补充申请、仿制药和生物类似药。 值得关注的被拒药物 Scholar Rock的抗promyostatin抗体apitegromab收到了完整回复函。该公司开发这款促肌肉生成抗体用于脊髓性肌萎缩症，但因第三方灌装设施的问题被拒。公司计划在制造问题解决后重新提交。 再生元的CD20×CD3双抗odronextamab收到了第二封完整回复函，部分原因也是同一灌装设施的问题。赛诺菲的BTK抑制剂tolebrutinib用于多发性硬化症的申请被拒绝。 Replimune的溶瘤病毒vusolimogene oderparepvec被拒，本可成为自2015年安进的talimogene laherparepvec获批以来首个上市的新溶瘤病毒。该病毒联合PD-1抑制剂nivolumab在黑色素瘤患者中的试验显示应答率在数值上高于历史对照，但FDA的完整回复函指出，该试验患者群体的异质性妨碍了对结果的解读，且试验未能将治疗病毒的效应与PD-1抑制剂的效应分离开来。Replimune已重新提交申请，预计4月作出决定。 2026年值得期待的审批 2026年多款新药有望获得首次批准。 Arvinas和辉瑞的雌激素受体靶向PROTAC vepdegestrant可能成为首个获批的靶向蛋白降解剂。FDA已批准数款选择性雌激素受体降解剂(SERD)，这些药物通过诱导受体构象变化来驱动降解。Vepdegestrant是一个双臂小分子PROTAC，一臂结合受体，另一臂结合蛋白酶体机器的组件以诱导降解。该药在与已批准和在研SERD的差异化方面表现不佳，Arvinas和辉瑞正在寻求对外授权。但如果获批，vepdegestrant仍将验证靶向降解剂这一模态。药物开发者预期该模态以及相关的分子胶降解剂可能解锁此前无法成药的靶点。 Denali Therapeutics预计其酶替代疗法tividenofusp alfa将获批用于Hunter综合征。武田的idursulfase自2006年获批用于该病，但脑渗透性差，无法解决该病相关的神经系统症状。Tividenofusp alfa将IDS蛋白与可结合转铁蛋白受体的Fc片段融合，使该生物制剂能够穿透中枢神经系统。Regenxbio的基因治疗clemidsogene lanparvovec直接注射到中枢神经系统治疗Hunter综合征，也可能获得批准。 礼来的口服GLP-1受体激动剂orforglipron用于肥胖症、诺和诺德的GLP-1与胰淀素类似物组合CagriSema用于体重管理，以及诺和诺德的FIXa×FX双抗denecimig用于血友病A，都是2026年值得关注的重磅候选药物。结语 波士顿咨询集团的分析显示，今年CDER和CBER批准的新药平均峰值销售额约为12亿美元，中位数约为6亿美元。在FDA经历动荡的一年里，新药批准仍保持在高于历史均值的水平，肿瘤药物继续主导，但非肿瘤领域的首创机制药物同样带来了重要的治疗突破。激酶抑制剂作为药物类别展现出持久的生命力和向肿瘤外适应症扩展的潜力。新模态如adnectin和PROTAC的进展，以及非营利组织在基因治疗领域的突破，都预示着药物开发的多元化趋势将继续深化。如果觉得有用，欢迎点赞和在看，您的支持是我们更新的动力 #能上传5GB数据的AI科研工具来了一天顶顶刊博士半年 #RNAvelocity分析cellrankscVelo接连翻车单细胞轨迹推断迎来范式升级 #花一份钱做出单细胞精度的空间组学这个AI框架让Visium数据原地升级 #内存只需BANKSY三分之一准确率还更高的空间聚类新方法 #做空间转录组细胞通讯分析小心CellChat的40的结果是假的 #新方法通过网络架构对齐实现跨物种单细胞数据整合比scVI还厉害 #新鲜冻存FFPE同一个肿瘤用三种方法做单细胞结果差多少 #6200万个细胞的空间图谱北大团队揭示卵巢癌复发背后的隐秘角落 #发表9天即被撤稿中国学者Nature论文惊现自闭症自行车审稿人集体翻车 #空间转录组的差异分析终于能利用空间信息了 #微软跨界做肿瘤研究第一篇就是Cell正刊代码全开源 #重塑肿瘤分类底层逻辑北大张泽民团队最新发布泛癌种全景微环境图谱 #HE切片里藏着多组学密码复旦团队NatureMethods新框架SpatialEx实现空间对角整合 #NatureMethods克隆追踪遇上空间转录组SpaceBar如何打破细胞命运研究的技术二选一 #单细胞配空间转录组的新思路RCTD和DestVI基本翻车新工具倒是处理得挺清楚 #Nature重磅癌症治疗如何重塑正常组织的基因组景观化疗六周期突变抵二十七年 #6kstar的单细胞工具大全从scRNAseq到scATACseq一网打尽 #当Perturbseq遇上空间转录组预测基因扰动的组织传播效 #博士毕业了然后呢来自Nature2517的职业建议 #NatureMethods史无前例的TCR与表位评估规模50款模型与海量数据 #单细胞差异分析新突破DiCoLo让你不再被批次效应背刺 #爱思唯尔发sci最大的骗局 #千万年薪生信总监如果重新开始我会这样学生物信息学 #从RPython到AI北大杰青生信课程全套PPT代码持续更新5年 #单细胞类型标注选哪个AI15个模型全测了一遍 #30岁博士找工作为什么比22岁本科还难 #Google上线了个蓝翔技校3000门课还是真机实操那种 #50篇文献怎么看Google这款爆炸性应用让openai都服了 #10x官方权威发布空间转录组数据分析完整指南70工具详解文献代码链接全整理 #国内空间组学公司产品总结 #快10倍更准还能跑VisiumHD这个CNV工具让最火的那个都不香了 #生信人有福了终于有个免费4K的远程软件了 #cell2location首发  #Seurat重磅更新支持10x细胞分隔技术   #HD两大产品的惊人真相 #拯救生信人的github下载噩梦 #visiumhd产品区别   #glimmer吊打banksy #重磅小丫画图FigureYa全面开源 #空转细胞通讯分析到底用什么工具 #CellChat能做空间转录细胞通讯吗？ #空间组学发SCI这篇综述整理了几十种肿瘤的现成数据集 #是时候了解下IST空间组学的分析流程和技术对比了 #病理切片看不懂的那些信息空间组学看懂了 #又一个R包火了MPAC助你发表多组学研究可以搞TCGA等数据 #CPU匆匆忙忙连滚带爬GPU从从容容游刃有余 #So3D把空间转录组切片叠起来看的数据库 #OncoMark不写代码在线预测肿瘤的10个HanahanWeinberg标志物 #想拿生信AI的offer先把这篇270亿参数的工作吃透 #HALO从因果视角理解染色质和基因表达的时间关系  #一封退稿信揭开的学术困境 #科研人的超级外挂从idea到发文Claude新功能帮你抹平所有信息差 #CrossDesk开源免费的远程桌面数据还能完全自己掌控你一定不要错过 #读博最幸福的地方不在欧美 #每类只需12张切片哈佛病理AI就能识别罕见癌症看看能不能为sci加张图 #小心你用BANKSY和COMMOT做的分析可能错了 #CytoTRACE2正式发布碾压scmap等一众工具 #博士后既在发光又在熬着 #以前要在十几个生物数据库间切换现在跟Claude说一句话就行 #10x官方力推的突破单细胞测序终于解开儿童T细胞白血病难治之谜 #空间转录组数据如何做差异空间模式比较这个工具提供了一个思路 #一口气说完AI在生物信息的近20年的那些事非常值得了解各个时间线的大事件 #空间共表达分析的一个新思路不妨看看这个最新的工具 #多智能体系统单细胞注释工具有python和R版本 #重磅发布中科大团队构建人体细胞基因程序词典 #VisiumHD实战真数据真代码原理PPT一条跑通的全流程 #SSH工具有新选择了手机也能用还带AI助手 #同一个转录因子的不同亚型调控的靶基因一样吗又一个发sci方向 #两周三巨头接连出招Anthropic用Opus夺回编程王座 #想学AI先把数学捡起来 #新方法整合DNA序列信息的跨细胞染色质可及性预测模型优于Seurat和MultiVI #新方法通过网络架构对齐实现跨物种单细胞数据整合比scVI还厉害 #付费上班开始流行生物信息的AI岗位是什么样子的 #每类只需12张切片哈佛病理AI就能识别罕见癌症看看能不能为sci加张图 #小心你用BANKSY和COMMOT做的分析可能错了 #CytoTRACE2正式发布碾压scmap等一众工具 #那些文档烂得要命的生信工具现在有人管了 #12种去卷积工具终极对决DecoNFlow横空出世重塑癌症cfDNA甲基化监测新标杆 #单细胞病理图像分析卡壳USHER让生物学基础模型跨技术通吃 #单细胞大模型只学表达谱够吗他们把890万条蛋白互作也塞进去了 #同一个转录因子的不同亚型调控的靶基因一样吗又一个发sci方向