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点击蓝字 关注我们 在中枢神经系统肿瘤研究版图中，脑干胶质瘤（brainstem glioma, BSG）长期处于模型匮乏的困境。肿瘤盘踞于生命中枢，手术切除与取材均受到严格限制；传统患者来源细胞系建系率低，且在传代过程中迅速丢失原发肿瘤微环境，使得机制探索与药物研发举步维艰。患者来源类器官（patient-derived organoid, PDO）技术的出现为破局提供了可能——类器官能够在体外较完整地保留肿瘤的遗传背景、谱系构成乃至基质与免疫组分，被认为是连接基础研究与临床转化的理想载体。然而既往脑肿瘤类器官工作多聚焦于幕上胶质瘤，真正适用于脑干及弥漫中线胶质瘤（diffuse midline glioma, DMG）的高保真类器官平台始终空缺。与此同时，H3K27M突变型DMG的治疗困局还叠加了两重障碍：其一，少突胶质前体细胞（oligodendrocyte precursor cell, OPC）被认为是DMG的起源细胞，其干性维持的调控网络尚未厘清，导致分化诱导类策略缺乏明确靶点；其二，DMG往往保有完整而致密的血脑屏障，使绝大多数全身给药难以奏效，而现有药物筛选体系恰恰普遍忽略了这一递送瓶颈。 近日，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科团队在国际干细胞领域顶级期刊《Cell Stem Cell》（IF=23.3）在线发表了题为”H3K27M drives OPC stemness and intrathecal therapeutic vulnerability in brainstem glioma organoids”的研究成果。该研究建立了目前规模最大的泛级别、泛类型脑干胶质瘤类器官（BSGO）平台，125例取材中104例成功建系（83.20%），并在组织学、免疫表型、基因组与转录组多个层面验证了其对亲本肿瘤的高保真复刻。借助多组学与功能学实验，团队揭示DMG通过失调的ACTIVIN信号维持OPC干性这一核心机制；进而以绕过血脑屏障为出发点开展鞘内药物筛选，锁定由甲氨蝶呤、阿糖胞苷与地塞米松组成的三联鞘内治疗方案（triple intrathecal therapy, TIT）。在类器官化身指导下，接受TIT同情用药的DMG患者获得了持续缓解，脑脊液（CSF）蛋白组学则忠实追踪到OPC标志物的同步下降。这项研究为这一罕见而凶险的疾病提供了一个兼具机制解析能力与临床可转化性的新平台。 01 研究亮点 Research Highlights 1.建立高保真泛级别、泛类型BSGO平台：在无血清、无Matrigel条件下优化培养基，125例中104例成功建系（83.20%），覆盖幕下中线各节段与2021版CNS WHO多种病理类型，并在4周内较好保留小胶质细胞、T细胞与血管内皮等微环境成分。 2. 阐明H3K27M驱动OPC干性的分子机制：H3K27M上调ACVR2A、重塑ACTIVIN受体配比，使下游信号由促分化的SMAD1/5偏转至维持干性的SMAD2/3磷酸化，将OPC锁定于未成熟状态，为分化诱导治疗提供了明确的可干预节点。 3. 完成从鞘内药物筛选到临床同情用药的闭环转化：团队构建鞘内抗肿瘤化合物库（ITAC），筛选出临床现成方案TIT，其在类器官、原位移植瘤模型中均显示对H3K27M突变肿瘤的选择性疗效；1例患者达到持续部分缓解，总生存超过1年，CSF中BCAN等OPC标志物随治疗稳定下降，构成了可行的疗效监测手段。 02 研究内容 Research Content 1. 泛级别、泛类型BSGO平台的建立与保真度验证 研究者在无血清、无Matrigel条件下，以既往胶质母细胞瘤类器官（GBO）培养基为基础进行改良，最关键的改动是加入发育期脑背侧中线与神经管富集的形态发生素Wnt3a；而既往DIPG/DMG细胞培养常用的PDGF-AB并未带来额外获益。优化后的BSGO体系在建系成功率、扩增速度、形态维持、微环境保留尤其是干性维持方面均显著优于基线方案。125例取材中104例成功培养，成功率达83.20%（Figure 1A–1C），覆盖幕下中线各节段以及毛细胞星形细胞瘤、胶质神经元与神经元肿瘤、星形细胞瘤、少突星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、DMG、节细胞胶质瘤与室管膜瘤等多种病理类型；其中DMG占全部类器官的52.9%，DIPG占32.7%（Figure 1C）。热点突变分析显示，成功建系病例涵盖H3K27M、TP53、IDH1、PIK3CA、PPM1D及MGMT启动子甲基化等广泛的分子谱（Figure 1D）。进一步分析发现，性别、肿瘤级别、环形强化与Cho/NAA比值均不能预测建系成败，唯有Ki-67≥10%是有利因素（Figure 1E）。 保真度方面，HE染色证实类器官保留了细胞形态与局部微结构（Figure 1B），IHC显示其与亲本肿瘤在主要病理标志物上高度一致，H3K27M染色可清晰区分DMG与非DMG类器官（Figure 1F）；多重免疫荧光（mIF）对胶质标志物与生物学行为标志物的定量亦未见组间显著差异（Figure 1G、1H）。生长曲线显示H3K27M突变类器官（H3-DMGO）增殖显著快于野生型（Figure 1I、1J）。微环境层面，两组mIF panel提示H3-DMGO中OLIG2⁺/Ki-67⁺以及OLIG2⁺/Ki-67⁺/EGFR⁺共阳性细胞比例升高，IBA1⁺小胶质细胞、CD31⁺内皮细胞以及H3K27Ac水平同样明显增高（Figure 1K–1M）。值得注意的是，即便在以星形胶质样或少突胶质样为优势的不同DMGO之间，Ki-67与EGFR始终与OLIG2高度共定位，提示少突胶质谱系成分在H3-DMGO中扮演着独特而关键的角色。 图1｜泛级别、泛类型BSGO平台揭示H3-DMGO的恶性表型。(A) 展示BSGO培养体系的明场图像。(B) BSGO及配对肿瘤组织的HE染色。(C) 本队列的总体培养成功率。(D) 成功建立BSGO的患者的分子病理谱。(E) 肿瘤级别、患者性别及Ki-67指数与培养成功率之间的关系。(F) BSGO与配对亲本组织中主要病理标志物的免疫组化染色。(G和H) BSGO与配对肿瘤组织中胶质标志物（GFAP和OLIG2）及生物学行为标志物（Ki-67和SOX2）的多重免疫荧光图像及其定量分析。(I和J) 不同级别与亚型BSGO的明场图像与生长曲线，并依据H3状态进行比较分析（每组n=4）。(K和L) 采用两组不同的染色panel对BSGO微环境进行多重免疫荧光表征。(M) panel 1与panel 2染色阳性细胞的定量。 2.转录组高度保真与H3K27M相关的少突胶质发育异常 对跨病理亚型的BSGO及其配对亲本组织进行bulk RNA-seq，Pearson相关分析显示两者转录组高度一致（Figure 2A）。差异基因火山图中，GFAP、OLIG2、MKI67、EGFR与SOX2等关键标志物均无显著差异（Figure 2B）；按H3状态分层后，上述标志物表达模式在组织与类器官间基本一致，仅OLIG2在H3K27M突变组呈明显升高（Figure 2C）。KEGG与GO富集提示，类器官与组织间的差异主要集中于细胞外基质通路与白细胞迁移（Figure 2D、2E），而配对Reactome分析进一步将差异锁定于胶原纤维相关通路（Figure 2F、2G）。换言之，培养体系所改变的主要是基质组分而非肿瘤内在转录程序（Figure 2H）；免疫表型评分（IPS）分析亦显示类器官与亲本组织具有相近的免疫谱（Figure 2I）。 更具机制意义的是，研究者对9对类器官—组织样本按H3K27M状态分层取交集，获得219个稳健差异基因（Figure 2J）。这批基因富集于轴突导向，并广泛参与中枢神经系统细胞发育与增殖，尤其是少突胶质细胞分化（Figure 2K）；其表达模式在类器官与亲本肿瘤间高度一致，其中作为OPC注释基因、且与胶质瘤不良预后相关的brevican（BCAN）组间差异最为突出（Figure 2L）。这一结果从转录组层面提示，H3K27M突变肿瘤存在与少突胶质发育相关的异常病理生理状态，为后续聚焦OPC干性埋下伏笔。 图2｜BSGO的转录组分析复刻了亲本肿瘤特征并揭示H3K27M相关性状。(A) BSGO与配对肿瘤组织bulk RNA-seq的Pearson相关分析。(B) 类器官与亲本组织间差异表达基因（DEG）的火山图。(C) 依据H3K27M状态分层的类器官与亲本组织中肿瘤标志物的表达水平（TPM）（H3K27M组n=5；H3WT组n=4）。(D和E) 对(B)中DEG进行的KEGG（D）与GO（E）富集分析（p<0.05，q<0.05）。(F和G) 对各类器官—组织配对样本逐对进行的Reactome富集分析（F），并统计通路出现频次（G）（p<0.05，q<0.05）。(H) 示意图，展示类器官培养过程中微环境的变化。(I) 免疫表型评分（IPS）分析显示两者免疫评分与免疫谱一致。(J和K) 类器官与亲本组织中H3K27M与H3WT比较所得DEG的韦恩图（J），以及对重叠DEG的KEGG/GO富集分析（K）（p<0.05，q<0.05）。(L) (J)中重叠DEG表达水平的热图。 3. 单细胞图谱揭示未成熟pre-OPC富集与免疫微环境重塑 为深入解析BSGO的肿瘤微环境，研究者对H3-DMGO与H3野生型BSGO开展单细胞转录组测序，注释出13个主要细胞类群、按发育状态划分的3个OPC亚群，以及按功能或代谢状态划分的肿瘤相关小胶质细胞（TAM）亚群（Figure 3A–3D、3I–3L）。细胞构成分析呈现显著的个体异质性（Figure 3E–3G）：即便同属H3-DMGO，丘脑来源的O241024较DIPG来源者拥有更丰富的免疫成分（如树突状细胞）；而在同时取得肿瘤边缘与核心的病例中，核心区富含神经元样成分并伴DC与内皮细胞增多，边缘区则神经前体细胞（NPC）样比例更高，体现了瘤内空间异质性。TAM亚群分析显示，Angio-TAM与LA-TAM构成M2样极化的主体，提示M2极化小胶质细胞可能通过血管新生与脂代谢途径抑制抗肿瘤免疫（Figure 3H）。 按H3K27M状态分层比较后，结论愈发清晰：H3-DMGO中未成熟pre-OPC比例显著升高，同时小胶质细胞更多参与脂代谢并以Angio-TAM为主（Figure 3M–3O），勾勒出一个高干性、血管富集且免疫抑制的恶性倾向微环境，与此前mIF结果互为印证。将亲本组织bulk RNA-seq、类器官bulk RNA-seq与本次scRNA-seq三者取交集，研究者锁定VGF、TNR、TENM2与SYT1四个跨分析一致差异且与预后相关的基因，并在H3.3K27M转染的OPC中通过qPCR验证其表达上调。至此，OPC发育特征被明确提示为解析H3K27M干性表型、设计分化诱导策略的关键切入点。 图3｜BSGO单细胞转录组分析凸显H3K27M相关改变与pre-OPC富集。(A–D) 主要细胞类群（A）、OPC样亚群（B）以及小胶质细胞亚群（C和D）的UMAP可视化。(E–G) 堆积柱状图展示各样本中主要细胞类群（E）、OPC亚群（F）与小胶质细胞功能亚群（G）的构成比例。(H) 小胶质细胞亚群向M1样或M2样表型极化的比例分布。(I–L) 点图展示用于注释主要细胞类群（I）以及OPC亚群（J）、小胶质细胞亚群（K和L）的经典标志物表达情况。(M–O) H3K27M突变型（n=3）与野生型（n=3）类器官间细胞类群比例的比较分析，显示H3K27M突变样本中pre-OPC（M）、Angio-TAM（N）与LA-TAM（O）显著富集。 4. ACTIVIN-ACVR2A-SMAD2/3轴维持OPC未成熟干性 CytoTRACE分析预测，H3-DMGO中最早出现的是OPC样细胞，而野生型组则为星形胶质（AC）样细胞（Figure 4A）；拟时序分析进一步显示，突变组OPC富集并停滞于早期状态，呈现出与野生型迥异的干性表型（Figure 4B、4C）。沿分化分支的差异基因分析发现，H3K27M突变型OPC在分支前状态高表达NXPH1并保持未分化，而野生型OPC则沿拟时序推进、在分化分支富集SOX11（Figure 4D）。OPC与成熟OPC亚群的GO富集提示差异基因与神经细胞发育及骨化形态发生相关（Figure 4E）。细胞通讯分析显示，H3-DMGO中OPC样细胞对BMP信号的接收减少，转而增强GDF、MSTN与ACTIVIN的自分泌信号；而野生型中承接MSTN与ACTIVIN信号的主要是间充质（MES）样细胞而非OPC。 由于上述通路主要涉及BMP/ACTIVIN受体，研究者系统比较了I/II型受体表达：ACVR2A/B与ACVR1B在突变组显著上调且主要来源于OPC样细胞，ACVR1相对降低，BMPR2无明显变化（Figure 4F）。生存分析显示ACVR1低表达与ACVR2A高表达均与DMG不良预后相关，而这一关联在TCGA与CGGA的幕上胶质瘤中并不成立，凸显幕下肿瘤独特的干性生物学。配体层面的筛查锁定INHBB为最关键的通讯轴，其高表达与不良预后相关，且在突变型pre-OPC群体中高度富集。 功能学验证环环相扣：qPCR与Western blot证实H3K27M突变细胞系及H3.3K27M转染OPC中SOX2升高（Figure 4G、4I、4J），而在所有突变细胞中仅ACVR2A呈一致性显著上调（Figure 4H）；极限稀释实验（ELDA）显示转染细胞自我更新能力增强（Figure 4K），siACVR2A则显著削弱其干性。相关性分析显示，DMG队列中ACVR2A与SOX2及OPC标志物正相关、与GFAP负相关（Figure 4L）。Western blot进一步揭示DMG细胞中p-SMAD1/5低表达甚至难以检出，而p-SMAD2/3显著活化，与H3野生型脑干及GBM对照形成鲜明对比；敲低ACVR2A后p-SMAD2/3与SOX2同步下降（Figure 4M、4N）。此外，外源INHBB处理可促进细胞活力、干性、增殖与侵袭，并伴S期扩增与p-SMAD2/3、SOX2升高。据此作者提出机制模型：H3K27M通过表观遗传重塑ACTIVIN受体配比，将信号输出由促分化的SMAD1/5偏转至维持干性的SMAD2/3，从而劫持OPC分化程序、维系自我更新（Figure 4O）。 图4｜H3-DMGO中的OPC样细胞经由ACTIVIN-SMAD2/3信号维持未成熟干性表型。(A) H3K27M突变组与野生型组细胞类群的CytoTRACE分析（每组n=3）。(B和C) H3K27M突变型与野生型BSGO的拟时序轨迹分析比较。(D) 拟时序进程中不同细胞命运分支上的基因表达动态。(E) H3K27M突变型与H3WT类器官间OPC亚群DEG的GO富集分析（p<0.05，q<0.05）。(F) 小提琴图展示主要细胞类群中BMP/ACTIVIN受体的表达水平。(G) 原代BSG细胞系中SOX2表达的qPCR分析，数据以GAPDH归一化。(H) H3.3K27M转染OPC与对照中BMP/ACTIVIN受体表达的qPCR分析，数据以GAPDH归一化。(I和J) Western blot检测原代细胞系（I）以及H3.3K27M转染OPC与对照（J）中SOX2蛋白表达。(K) H3.3K27M转染OPC与对照的ELDA结果。(L) DMG队列中ACTIVIN受体与OPC/AC标志物基因表达的Pearson相关分析。(M和N) Western blot检测原代BSG细胞系（M）以及H3.3K27M转染OPC与对照（N）中磷酸化SMAD1/5与SMAD2/3信号。(O) 总结所提出机制的示意模型。数据以平均值±SEM表示（G和H）。 5. 多阶段筛选锁定靶向干性的鞘内治疗策略 研究者首先验证BSGO作为药物化身的可靠性：H3-DMGO对替莫唑胺（TMZ）耐药而对帕比司他（PAB）敏感，野生型则对两者均有反应，这与既往报道及IC50检测结果一致（Figure 5A–5E）；PAB处理后mIF显示H3K27Ac逆转与增殖下降，NK92mi细胞与溶瘤病毒共培养则呈现具有患者特异性的免疫反应差异，进一步支持该平台可稳定支撑体外替代实验。 随后，针对DMG血脑屏障完整这一根本性递送瓶颈，团队以鞘内注射、Ommaya囊、侧脑室注射为关键词系统检索文献与商业化合物库，纳入已用于临床鞘内给药、正在临床试验中或在动物鞘内模型中使用的药物（排除麻醉与镇痛类），并在细胞水平剔除对正常人脑桥祖细胞（hPPC）具有毒性的化合物，最终构建了包含40种药物的鞘内抗肿瘤化合物库（ITAC）（Figure 5F、5G）。高通量筛选按药效聚类出MTX、Ara-C、拓扑替康（TOP）、依托泊苷（ETO）、培美曲塞（PEM）、6-巯基嘌呤与吉西他滨（GEM）为候选；其中MTX在各DMG细胞系中IC50最低且作用稳定，ETO选择性较好但效力有限，TOP则局限于TP53野生型。 为评估各药及由其衍生的唯一现成三联鞘内方案TIT对干性的抑制能力，研究者以临床常规联用以预防化学性脑膜炎的地塞米松（DEX）为阴性对照，进行ELDA与SOX2表达检测：除PEM外各候选药物均不同程度降低干性，而qPCR证实仅ETO、MTX、TIT与PAB显著下调SOX2，以MTX与TIT最为突出（Figure 5H、5I）。然而，MTX单药经侧脑室每周给药在体内仅产生有限的肿瘤抑制且未带来生存获益，提示基于细胞系的筛选在复杂微环境面前预测力有限，这也促使研究重心转向类器官平台。模拟临床每周给药节律后，H3-DMGO对多数鞘内药物的敏感性不劣于表观遗传药物，其中TIT疗效最为显著（Figure 5J、5K）。 图5｜多阶段药物筛选锁定针对DMG干性的鞘内治疗策略。(A和B) TMZ与PAB药物测试过程中BSGO的明场图像。(C) (A)中类器官所对应两例患者的MRI影像。(D) (A)与(B)中经TMZ与PAB处理的BSGO的生长曲线（n=3）。(E) TMZ与PAB在原代BSG细胞系中的IC50曲线。(F) ITAC化合物库的构建与应用流程。(G) ITAC化合物库高通量筛选结果的热图。(H) 以DEX（100 nM）为对照，比较鞘内候选药物与表观遗传药物的ELDA结果。(I) 经上述鞘内及表观遗传药物处理后SOX2表达的qPCR分析，数据以GAPDH归一化。(J) 模拟临床给药方式进行周期性给药后H3-DMGO的明场图像。(K) (J)中治疗周期结束后类器官大小的定量（n=3）。 6. TIT的选择性、协同机制与体内验证 研究者将类器官药敏筛选扩展至导水管受累、DIPG与全脑干受累等不同临床亚型，经2周给药周期后，各类器官反应虽有差异，但对TIT均表现敏感；TOP在多数TP53突变株中耐药，GEM则呈中等程度的普遍活性（Figure 6A–6C）。与DMG临床试验中常用的ONC-201进行头对头比较显示，TIT对H3-DMGO（n=9）疗效稳定且在DIPG亚型尤为敏感，而ONC-201在丘脑来源肿瘤中更为有效（Figure 6D）；按突变状态分层，TIT对H3K27M突变肿瘤具有显著选择性，ONC-201则无组间差异，二者均不受TP53状态影响。尤其值得注意的是，在1例罕见的H3.3K27M/ACVR1共突变DMG中，ONC-201明显优于TIT——这与ACVR1介导SMAD1/5通路的机制模型自洽，也凸显了以类器官进行患者分层的必要性。 机制与效力层面的证据同样充分：BLISS独立模型证实MTX与Ara-C在H3K27M突变细胞中存在显著协同抑制（Figure 6E）；高内涵筛选显示TIT诱导的细胞死亡与活力下降优于其他候选（Figure 6F、6G），类器官深度重建成像则显示瘤内活力下降并出现坏死区（Figure 6H）。TIT处理后ELDA证实干性显著下降（Figure 6I），qPCR显示ACVR2A与SOX2表达受抑（Figure 6J），Western blot进一步显示p-SMAD2/3被抑制而p-SMAD1/5回升（Figure 6K、6L），即实现了向分化方向的信号逆转。转录组与GSEA提示TIT显著富集P21活化、G1/S转换与细胞周期通路，并伴细胞分化及神经前体细胞增殖负调控特征；低剂量下TIT较任一单药造成更明显的S期减少与G1期堆积。体内脑干原位移植瘤模型中，TIT显著抑制肿瘤生长并延长生存（Figure 6M–6P），而对H3野生型模型未见获益，进一步印证其突变特异性。 图6｜TIT被确认为针对H3K27M突变型DMG的强效且具选择性的方案。(A–C) 不同亚型H3-DMGO对ITAC候选药物与表观遗传药物（1 μM）的药物反应。(D) TIT与ONC-201（1 μM）在H3-DMGO（n=9）与野生型（n=6）中疗效的聚类热图。(E) DMG细胞中MTX与Ara-C联用的BLISS协同分析。(F和G) 经ITAC候选药物（100 nM）处理的DMG细胞的高内涵筛选分析。(H) 接受TIT处理与DEX对照的H3-DMGO的高内涵重建图像。(I) H3.3K27M突变细胞经TIT（10 nM MTX、100 nM Ara-C与10 nM DEX）处理后的ELDA结果。(J) H3.3K27M突变细胞处理后ACVR2A与SOX2 mRNA表达的qPCR分析，数据以GAPDH归一化。(K和L) 处理后DMG细胞系（K）与H3.3K27M转染OPC（L）中磷酸化SMAD2/3与SMAD1/5的Western blot。(M–P) TIT在脑干原位移植瘤模型中的体内验证。(N) 各时间点的代表性肿瘤图像。(O) 肿瘤体积定量。(P) TIT与DEX对照的生存曲线（每组n=10）。 7. 类器官化身指导的个体化治疗与CSF蛋白组监测 在类器官药敏指导下，研究者对敏感患者开展了同情用药。首例为19岁女性，病灶累及脑桥、中脑与丘脑并致生活自理能力丧失，活检证实H3.3K27M（VAF 38.7%）、TP53（p.Y220C）与PTEN（p.R233*）突变、无MAPK通路改变；放疗后脑桥占位仍广泛强化、症状改善有限，而其类器官对TIT高度敏感（Figure 7A、7B）。TIT自起病后第4个月启动，前2个周期经腰椎穿刺给药以评估安全性，耐受良好后改由立体定向植入的Ommaya囊行脑室内给药。整个疗程未出现严重不良事件或剂量限制性毒性，未发生化学性脑膜炎，最常见不良反应为可自行缓解的一过性低热。影像学随访显示肿瘤体积降至基线的15%以下，强化几近消失，脑干形态恢复正常、周围结构复位；MRS示Cho/NAA比值下降，DWI改善，DTI提示以左侧皮质脊髓束为著的纤维束完整性改善（Figure 7C、7D）。按RANO 2.0标准，患者取得持续4个月以上的部分缓解（PR），KPS由50升至90，总生存已超过1年，优于本中心DMG（10.6个月）、DMG/DIPG（8.5个月）与成人DIPG（11.4个月）的历史队列。另有2例接受类器官指导TIT的患者维持疾病稳定超过3个月并耐受良好；而前述ACVR1共突变患儿依据类器官提示改用ONC-201后症状改善并维持稳定（Figure 7E）。 为在不增加患者负担的前提下监测疗效，研究者采用Olink蛋白组学对治疗前后CSF进行分析（Figure 7F）。由于腰穿与Ommaya取样在PCA上呈明显分离，两类样本被分别进行富集分析。结果显示，无论取样途径如何，单次给药后的急性反应（IT脉冲相关）均富集于白细胞趋化、迁移、分化及IFN-γ应答等免疫过程，KEGG提示细胞因子—受体互作与Th1/Th2分化等炎症通路；长期变化则与白细胞迁移/活化、IFN-γ应答及TNF介导的信号相关（Figure 7G、7H）。常规CSF检查全程排除中枢感染，提示TIT在减瘤之外还可能激活抗肿瘤免疫，这也与治疗后一过性低热相吻合。生物标志物层面，IFN-γ随TIT周期呈脉冲式升高，VEGFA/B持续下降；更具转化价值的是，OPC注释标志物BCAN在治疗过程中稳定下降，VGF、TNR、SYT1与OPC标志物PTPRZ1同样呈下行趋势，且这些提示临床改善的变化特异性出现在TIT期间而非放疗期间（Figure 7I）。至此，从类器官建库、机制解析、药物筛选到个体化治疗与液体活检监测的完整闭环得以建立。 图7｜BSGO化身药敏测试实现个体化治疗转化并结合CSF蛋白组学监测疗效。(A) 接受同情用药TIT的DIPG/DMG患者的临床诊疗流程。(B) 来自(A)患者的类器官经TIT处理后的明场图像。(C) 基于T2WI-MRI测量的肿瘤体积纵向变化。(D) 治疗期间的轴位T2WI与矢状位增强T1加权图像。(E) 其他依据类器官化身药敏测试接受个体化治疗患者的临床反应。(F) 用于(A)患者疗效监测的CSF蛋白组学分析流程。(G) 经腰椎穿刺（LP）单次给予TIT后即刻脉冲反应相关CSF蛋白的GO富集分析（p<0.05，q<0.05）。(H) 经Ommaya囊（OM）给药的长期疗效相关CSF蛋白的GO富集分析（p<0.05，q<0.05）。(I) 各TIT治疗周期中CSF内IFN-γ与BCAN水平的动态变化。 03 总结 Summary 这项工作为脑干胶质瘤研究提供了可复制、可扩展的类器官范式，但其转化之路仍有若干节点值得推进。首先，H3.1K27M与H3.3K27M在SMAD2/3与SMAD1/5/8输出上的亚型特异性差异尚待拆解，ACVR2A在OPC分化中的确切角色也需在更接近生理的模型中验证；考虑到DMG的儿童高发特征，发育可塑性与区域信号如何共同塑造疾病易感性，有待时空组学研究回答。其次，该研究的同情用药出于安全考虑限于成人患者且均在放疗之后进行，混杂效应难以完全剔除，未来需要在更年轻人群中评估耐受性，并探索不联合放疗时TIT的独立疗效。第三，随着生存期延长，耐药后的治疗策略成为新的空白，基于再活检类器官的耐药机制研究与二线筛选值得优先布局。此外，TIT所显现的分化诱导与免疫激活双重效应，提示鞘内化疗与免疫治疗联合的可能性；而以BCAN为代表的CSF标志物若能拓展为覆盖疗效、进展与毒性的专用检测panel，将进一步提升个体化决策的精度。诚如作者所强调的，细胞系、类器官与原位移植瘤模型各有所长，整合多模型证据而非依赖单一平台，才是推动这一罕见难治疾病走向精准治疗的务实路径。 参考文献： Xie L, Jiang Z, Zhou H, et al. H3K27M drives OPC stemness and intrathecal therapeutic vulnerability in brainstem glioma organoids. Cell Stem Cell. Published online September 16, 2026. doi:10.1016/j.stem.2026.08.012 大橡科技肿瘤类器官药物评价 大橡科技依托自主创新的类器官芯片平台与标准化肿瘤类器官样本库，打造精准药物评价解决方案。平台可高度还原肿瘤微环境与异质性，突破传统模型局限，高效支持小分子、抗体、ADC、CGT等多种类型候选药物的敏感性检测与耐药机制研究，助力药企快速筛药，降低研发成本与临床转化风险；依托平台标准化培养体系与稳定的检测流程，为临床个体化用药提供精准导航，全面推动肿瘤药物研发与精准医疗落地。小分子药物 更多研究案例，点击下方链接：客户文章解读｜PARP抑制剂耐药了怎么办？中国团队最新发现，铜离子或是破局关键 GUT重磅｜突破肠毒性-疗效困境！类器官共培养精准筛选小分子，革新免疫治疗副作用管理 《Cell》详细解读｜首个针对生物分子凝聚体（液-液相分离）机制的抗食管癌药物，类器官参与验证 抗体、ADC药物 更多研究案例，点击下方链接：类器官新机制：为何HER2低表达的尿路上皮癌仍对靶向治疗敏感？ STTT（IF52.7）皮摩尔级锁定！PDOX模型验证抗CD155纳米抗体携药直捣肺腺癌 肿瘤克星：类器官研究为ADC药物研发按下“快进键” CGT药物 更多研究案例，点击下方链接：肿瘤显著清除！类器官与动物实验共同验证新型细胞外囊泡递送系统免疫治疗胰腺癌 "鸡尾酒"CAR-T疗法：治疗异质性脑癌的新策略  客户文章解读系列｜类器官芯片助力靶向CAR-T细胞疗法的抗肿瘤机制研究  珍芯严®全场景解决方案 你有思路，我来想！你出方案，我来做！ 以专业眼光洞察数据，让决策更加清晰！ 珍芯严®面向药企药物早期研发与高校、医院的基础科研，我们倾力打造类器官芯片全场景解决方案。凭借创新的类器官芯片技术，打破传统细胞与动物研究瓶颈，高效产出优质数据，从实验室到临床，我们与您并肩作战！ 客服电话/微信:18610798010 扫描二维码可联系我们 小红书 设计: Summer、Rebecca｜封面: Rebecca 求点赞 求分享 求喜欢

Laroprovstat 瑞舒伐他汀片由阿斯利康（AstraZeneca）开发，Laroprovstat代号AZD0780，为全球进展领先的口服小分子 PCSK9 抑制剂，用于降低成人原发性高胆固醇血症（含杂合子家族性高胆固醇血症）患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。 基本信息 靶点与作用机理 Laroprovstat（AZD0780） 靶点：PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素 9）C 端结构域（CTD） 作用机制：不同于PCSK9单抗，不直接阻断PCSK9与LDL受体结合；而是结合并稳定PCSK9 C端结构域，阻止PCSK9-LDL受体复合物向溶酶体转运、降解，保留肝细胞表面LDL受体数量，增强血液LDL-C清除。 药代特点：半衰期≈40 h，每日一次口服；口服生物利用度78.4%；高脂饮食对暴露无临床显著影响；主要经CYP3A代谢。瑞舒伐他汀钙 靶点：HMG-CoA 还原酶（胆固醇合成限速酶） 作用机制：竞争性抑制肝脏内胆固醇从头合成；上调肝细胞膜LDL受体，降低LDL-C、总胆固醇、甘油三酯，升高HDL-C。复方协同：瑞舒伐他汀抑制肝脏胆固醇合成；Laroprovstat增加肝细胞LDL受体数量，机制互补。I 期数据：瑞舒伐他汀20 mg + Laroprovstat 30 mg，可使初治受试者LDL-C自基线下降约80%；在他汀基础上，Laroprovstat可额外再降LDL-C约51%。 国内临床试验登记适应症：作为饮食控制的辅助疗法，可单独或联合其他降LDL-C疗法，降低成人原发性高胆固醇血症（含杂合子家族性高胆固醇血症）患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。 竞品分析 已上市 PCSK9 抑制剂（注射类） 其他口服小分子PCSK9（同赛道在研竞品） MK-0616（Enlicitide，默沙东）：口服小分子PCSK9抑制剂，II期临床，机制同属小分子结合PCSK9，是 Laroprovstat 最直接的竞品。 其他早期小分子PCSK9：多处于 I 期，数据弱于AZD0780。他汀单药/他汀+依折麦布 瑞舒伐他汀单药：降脂上限有限；高危患者常难以达标；肌肉、肝酶风险。 他汀+依折麦布：口服、便宜；但额外LDL-C降幅仅约15–20%，强效降脂不足。 研发进展 全球均未获批上市，仅处于临床试验阶段。 注册与受理信息 临床试验信息 专利情况 化合物核心专利：WO2020/150473A2（AstraZeneca，Laroprovstat化合物专利），预估2040年到期。 其他药品分享链接如下，欢迎点击查看： Ormeloxifene OTF慢性体重管理的新型药物-Tirzepatide 新型的非阿片类小分子镇痛药-Suzetrigine 奥麦利昔芬口腔薄膜立项调研报告 纳米技术双氯芬酸乳胶剂药学研究 2025年9月药品批准信息快讯（八）——利斯的明透皮贴剂分享 2025年9月药品批准信息快讯（九）——米托坦片分享 CDE-《化学仿制药参比制剂目录（第一百批）》（征求意见稿）[附: 药品分享——阿达苏(洛沙平吸入剂)] 药品分享-塞来昔布盐酸曲马多片 药品分享——伐莫洛龙口服混悬液 【药品分享】盐酸菲优拉生片 【药品分享】拉坦噻吗滴眼液 【药品分享】Baxdrostat 片 【药品分享】Omecamtiv Mecarbil缓释片 【药品分享】曲地匹坦（Rolapitant） 【药品分享】Zasocitinib 胶囊 【药品分享】甲磺酸阿帕替尼片 【药品分享】巴氯芬口服溶液 【药品分享】奥德昔巴特胶囊 【药品分享】扎维吉泮鼻喷雾剂 【药品分享】左羟丙哌嗪糖浆 【药品分享】利丙双卡因凝胶贴膏 【药品分享】司来吉兰改良型新药（缓释片） 【药品分享】复方甘菊利多卡因凝胶 【药品分享】盐酸索安非托片 【药品分享】地塞米松口溶膜 【药品分享】盐酸来罗西利片 【药品分享】马来酸噻吗洛尔凝胶 【药品分享】褪黑素颗粒 【药品分享】罗氟司特乳膏 【药品分享】盐酸芬戈莫德胶囊 【药品分享】示踪用盐酸米托蒽醌注射液 【药品分享】美洛昔康纳米晶注射液 【药品分享】Clasoterone 5%外用溶液 【药品分享】马来酸依那普利口服溶液 【药品分享】注射用双氯芬酸钠利多卡因 【药品分享】马来酸依那普利叶酸片—复方降压药 【药品分享】依曲帕米鼻喷雾剂—用于治疗成人阵发性室上性心动过速的可自行给药鼻喷雾剂 【药品分享】奥卡西平口服混悬液—一款可用于儿童的钠通道调节类抗癫痫药 【药品分享】泊沙康唑口服混悬液——一种常用的抗真菌药物 【药品分享】舒沃替尼片 【药品分享】依伏卡塞片——第二代口服拟钙剂 【药品分享】西诺氨酯片——第三代抗癫痫发作药物 【药品分享】匹妥布替尼片——非共价可逆 BTK 抑制剂（用于复发 / 难治套细胞淋巴瘤（MCL）） 【药品分享】贝美前列素【产品分享】达普司他片 【药品分享】水合氯醛糖浆——镇静催眠药 【产品分享】苏沃雷生（Suvorexant）——全球首个食欲素受体拮抗剂类催眠药 【药品分享】贝沙罗汀 【药品分享】地夫可特干混悬剂——一种糖皮质激素类药物 【药品分享】伊卢多啉片——治疗成人腹泻型肠易激综合征（IBS‑D）的首创口服阿片受体调节剂 【药品分享】卢美哌隆胶囊——一种新型的非典型抗精神病药物 【药品分享】奥氟格列隆片——口服非肽类小分子 GLP-1 受体激动剂 【药品分享】苯磺酸克利加巴林胶囊——一种新型的治疗神经病理性疼痛的药物 【药品分享】苯磺酸美洛加巴林片——治疗周围神经病理性疼痛（PNP）的第三代钙离子通道调节剂 【药品分享】Iberdomide胶囊——一款新一代cereblon（CRBN）E3连接酶调节剂（CELMoD）化合物 【药品分享】酒石酸伐尼克兰鼻喷雾剂——一种用于治疗干眼症的西药 【药品分享】赛沃替尼片——中国首个获批的高选择性 MET 酪氨酸激酶抑制剂 【药品分享】盐酸阿夫唑嗪缓释片——一种用于治疗良性前列腺增生（BPH） 的 α1 - 受体阻滞剂 【药品分享】索格列净片——全球首个获批的SGLT1/SGLT2 双重抑制剂 【药品分享】奥吡卡朋胶囊——新一代的儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMT） 【药品分享】奎扎替尼片——一种口服高选择性 FLT3 抑制剂 【药品分享】硫酸拉罗替尼胶囊 / 口服溶液——全球首个高选择性口服 TRK 抑制剂 【药品分享】司帕生坦片——成人IgA肾病领域首个非免疫抑制疗法 【药品分享】黄体酮阴道栓剂/阴道缓释凝胶剂——主要用于辅助生殖技术（ART）中的黄体支持 【药品分享】替戈拉生片——首款国产钾离子竞争性酸阻滞剂类药物（P-CAB） 【药品分享】拉坦前列烯酯滴眼剂——一种新型眼科用药 【药品分享】布比卡因脂质体注射液——一种长效局部麻醉药 【药品分享】甲磺酸加诺沙星片——一种喹诺酮类抗菌药 【药品分享】磷酸芦可替尼乳膏——中国首款且唯一获批的白癜风治疗靶向药 【药品分享】甲磺酸洛美他派胶囊——全球唯一口服MTP抑制剂 【药品分享】依达拉奉口服混悬液——肌萎缩侧索硬化症（ALS，渐冻人症）新药 【药品分享】依达拉奉右莰醇舌下片——全球卒中领域首个获FDA突破性疗法认定的舌下脑保护剂 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