Technische Universität München

来自慕尼黑工业大学等机构的科学家们通过研究发现，抗肥胖药物司美格鲁肽（semaglutide）和替西帕肽（tirzepatide）不仅能有效减轻体重，还能显著降低心力衰竭患者住院或死亡的风险。 在当今快节奏的生活里，肥胖和 2 型糖尿病早已成为席卷全球的 “健康杀手”——世界卫生组织（WHO）数据显示，全球约 4.63 亿成年人受糖尿病困扰，其中 90% 以上是 2 型糖尿病；与此同时，全球 13% 的成年人存在肥胖问题。更可怕的是，这两种疾病还会 “联手” 推高心力衰竭（心衰）风险，而心衰正是全球住院的主要原因之一，尤其是在肥胖和 2 型糖尿病患者中，心衰发病率更是显著高于普通人群。 近日，慕尼黑工业大学等机构的研究团队在《JAMA》发表重磅研究，给这类患者带来了突破性好消息：常用于减肥的药物司美格鲁肽（semaglutide） 和替西帕肽（tirzepatide） ，不仅能帮人减重，还能大幅降低射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者的住院或死亡风险，近 10 万名患者的医疗数据更是为这一结论提供了迄今为止最有力的证据支持。 心力衰竭并非单一疾病，而是一种复杂的临床综合征，核心问题是心脏无法有效泵血满足身体需求，主要分为两种类型：射血分数降低的心力衰竭（HFrEF，心脏收缩功能下降）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF，心脏舒张功能异常）。其中 HFpEF 在肥胖和 2 型糖尿病患者中尤为常见，全球受其影响的人群超过 3000 万。虽然 HFpEF 患者的心脏泵血分数看似正常，但心肌会变得僵硬，无法正常舒张充盈血液，长此以往会导致心脏功能逐渐恶化。令人棘手的是，目前针对 HFpEF 的有效治疗方案少之又少，寻找新疗法已成为临床亟待解决的难题。 为了验证司美格鲁肽和替西帕肽对 HFpEF 的疗效，研究团队设计了五组队列研究，分析了 2018 年至 2024 年美国国家医疗索赔数据，覆盖近 10 万名患者。研究首先复刻了两项经典试验——STEP-HFpEF（验证司美格鲁肽）和 SUMMIT（验证替西帕肽）的设计，确保结果的一致性；随后扩大入选标准，纳入更多临床中常规接受治疗的患者，甚至还进行了两种药物的 “头对头” 比较。研究的核心终点是 “心力衰竭住院或全因死亡” 的复合指标，这也是评估心衰治疗效果最关键的指标之一。 结果令人惊喜：与安慰剂（西格列汀，一种常用降糖药）相比，司美格鲁肽能使 HFpEF 患者的主要终点风险降低 42%（风险比 HR=0.58，95% 置信区间 CI=0.51-0.65），替西帕肽的效果更显著，风险直接下降 58%（HR=0.42，CI=0.31-0.57）。不过在两种药物的直接对比中，替西帕肽并未展现出显著优势（HR=0.86，CI=0.70-1.06），说明两者在护心效果上旗鼓相当。更让人放心的是，研究还进行了负向对照、次要终点分析、亚组分析和敏感性分析，所有结果均一致，且未发现两种药物存在显著增加的安全性风险，这意味着它们在带来护心益处的同时，不会额外增加健康隐患。 这项研究的亮点不仅在于 “规模大”，更在于对临床实践的直接指导意义。以往的小型临床试验虽已暗示这两种药物可能对心衰有益，但此次近 10 万患者的真实世界数据，不仅验证了早期试验的结论，还证明它们在更广泛的患者群体中同样有效——无论是不同年龄、性别，还是是否合并其他基础疾病的 HFpEF 患者，都能从这两种药物中获益。研究人员表示，这些结果为用减肥药物治疗 HFpEF 提供了坚实的证据基础，尤其对肥胖和 2 型糖尿病相关的 HFpEF 患者来说，这两种药物带来的保护作用明确且可靠。 更值得关注的是，这项研究还凸显了 “数据驱动药物审批” 的重要性。与传统临床试验相比，基于大规模真实世界医疗数据的研究，能更全面地反映药物在实际临床场景中的效果和安全性，避免了传统试验中 “严格入选标准” 带来的局限性，让研究结论更贴近日常医疗实践。对于全球数千万 HFpEF 患者而言，这一发现无疑打开了新的治疗大门——未来，医生或许可以更放心地用这些既能减重又能护心的药物，为患者制定 “一举两得” 的治疗方案，既改善代谢问题，又守护心脏健康。（生物谷Bioon.com） 参考文献： Nils Krüger, MD1,2,3,4; Sebastian Schneeweiss, MD, ScD1,2; Kenshiro Fuse, MD, MPH1,2et al. Semaglutide and Tirzepatide in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction, JAMA (2025). DOI:10.1001/jama.2025.14092

这项研究标志着单细胞生物学的转折点：能够在原代人类组织中以单细胞分辨率直接测量蛋白质。它开启了发现发育、疾病和再生过程中隐藏调控层面的大门——这些是仅靠RNA永远无法揭示的层面。 过去十年间，科学研究对遗传密码表达的研究已深入到单细胞层面，旨在通过健康或疾病过程中任何细胞的功能与活动来解析其特性。细胞的身份特性及其异常变化方式，对我们应对癌症、神经退行性疾病以及遗传与发育障碍等重大健康挑战至关重要。单细胞层面的研究使我们能够区分在区域平均水平中可能被掩盖的变异，这对发现疾病的新医疗解决方案具有决定性意义。 大多数单细胞基因表达实验采用单细胞RNA测序技术（scRNA-seq），该技术能精确绘制细胞核内哪些基因被复制成短"转录本"的图谱。然而，scRNA-seq仅能揭示遗传密码与执行（几乎）所有体内任务的蛋白质之间的中间步骤。 科学界早已认识到细胞中mRNA水平与其对应蛋白质水平并不完全一致。这受多种因素影响，包括细胞控制mRNA稳定性及其翻译成蛋白质的复杂方式，以及蛋白质如何被降解——所有这些都以环境依赖性方式发生。 突破技术瓶颈 在一项新的研究中，来自哥本哈根大学芬森实验室、生物技术与创新中心、丹麦技术大学以及慕尼黑赫尔姆霍兹中心的研究团队采用新方法，分析了血细胞形成过程中单个细胞内复杂的蛋白质群体。这种单细胞蛋白质组分析意味着绕过mRNA中间体，直接构建从干细胞分化为成熟血细胞过程中细胞内蛋白质的图谱。 该研究的资深作者之一、哥本哈根大学芬森实验室与生物技术与创新中心的Bo Porse表示："细胞分化过程极其复杂，我们需要完全理解每个细胞在生命各阶段内部发生的细微变化，以应对过程出错的情况。通过这项研究，我们证明了使用该技术精确模拟基因表达各阶段的可行性，涵盖了mRNA合成与降解，以及整个细胞分化过程中的后续蛋白质合成与降解。" 这项发表于《科学》期刊的研究，首次将丹麦技术大学、瑞格斯医院与哥本哈根大学联合开发的技术——即质谱单细胞蛋白质组学（scp-MS）应用于具有生物相关性的器官系统，而非实验室培养的细胞系。 尽管目前尚无法检测每个细胞中的所有蛋白质，但研究人员通过比较传统（已有十年历史的）scRNA-seq方法的mRNA数据与这种新的单细胞蛋白质分析数据，发现在分化程度更高的血细胞中，两个数据集高度相关（即mRNA水平的变化与其对应蛋白质水平的变化一致），而在干细胞和更幼稚的细胞中，数据集相关性较差。这表明在分化早期细胞中，mRNA转录本的周转率、翻译速率或表达蛋白质的稳定性可能随着细胞分化而发生改变。 技术突破的意义 该研究的共同资深作者、丹麦技术大学生物技术与生物医学系副教授、细胞多样性实验室负责人Erwin Schoof表示："这项研究是多年密集技术发展的巅峰。不久前，测量人类骨髓单个干细胞中数千种蛋白质的想法还像是科幻小说。我们从未想象能这么快将scp-MS应用于人类血液系统这样复杂动态的体系。但现在我们做到了，终于能够触及仅靠RNA方法完全无法看到的生物学层面。这证明了质谱、蛋白质水平读取和数据驱动系统生物学在改变我们对细胞命运决定理解方面的力量。" 研究发现与影响 研究人员进一步研究了某些在细胞分化过程中丰度下降、但mRNA水平始终保持稳定的蛋白质。通过基因编辑敲除这些基因，科学家发现这会导致干细胞数量减少。这表明这些蛋白质对维持系统中健康的干细胞群体至关重要，从而确保体内血细胞的充足供应。如果仅分析scRNA-seq数据，这些具有功能相关性的蛋白质将永远无法被识别，它们在这一重要过程中的作用也将被隐藏。 慕尼黑赫尔姆霍兹中心计算健康中心主任、慕尼黑工业大学生物系统数学建模教授Fabian Theis表示："通过将RNA和蛋白质测量整合到动态模型中，我们能够捕获单细胞中基因表达的完整生命周期。这不仅帮助我们理解遗传脚本的内容，还揭示其如何实时执行。这些细胞分辨的蛋白质读数正在为细胞生物学开启全新窗口，令人振奋。" 这项研究标志着单细胞生物学的转折点：能够在原代人类组织中以单细胞分辨率直接测量蛋白质。它开启了发现发育、疾病和再生过程中隐藏调控层面的大门——这些是仅靠RNA永远无法揭示的层面。正如望远镜改变了我们对宇宙的理解，单细胞蛋白质组学正在对生命内部运作做出同样的贡献。（生物谷Bioon.com） 参考文献： Benjamin Furtwängler et al, Mapping early human blood cell differentiation using single-cell proteomics and transcriptomics, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adr8785.

随着核酸药物、mRNA疫苗、基因编辑和细胞治疗等前沿技术不断突破，药物递送系统已成为创新疗法走向临床的关键一环。2025年上半年，多个国际顶刊密集发布新型递送系统的重大进展。同时，资本市场也高度关注递送技术赛道，相关平台交易频现，进一步凸显该领域在全球医药创新生态中的战略地位。 药物递送被誉为药物开发的“最后一公里”，其核心作用在于决定药物能否有效、安全地到达靶向部位，从而发挥应有的治疗效果。随着现代生物医药的迅猛发展，尤其是在核酸药物、mRNA疫苗、基因编辑与细胞疗法等前沿技术不断突破的背景下，传统递送系统已难以满足其复杂的递送需求。如何通过开发新型递送平台，提升药物的生物利用度、靶向性与安全性，已成为创新药研发中亟待解决的核心瓶颈。 近年来，新一代递送技术层出不穷，从脂质纳米颗粒（LNP）在mRNA新冠疫苗中的成功应用，到GalNAc偶联技术、类病毒颗粒（VLP）、智能响应材料与蛋白纳米颗粒等递送平台的快速发展，均显示出递送系统已从简单的药物载体演进为决定治疗成败的关键变量。本文系统梳理了2025年上半年在一些国际重要期刊中发布的新型药物递送技术成果，并汇总了全球药物递送平台的产业交易情况，展示出该领域的技术创新趋势与商业化潜力。 递送技术研发亮点与前沿成果 RNACap 2025年7月，哈佛医学院团队在Science Translational Medicine上发表突破性研究，他们开发了出一种名为RNACap的工程化胶囊系统，首次实现了液态mRNA纳米药物（NP）的高效口服递送。该胶囊能保护mRNA免受胃酸破坏，在肠道中响应中性pH、胶囊帽溶解后的压力释放及肠道蠕动快速释放内容物，通过NP介导mRNA进入肠道细胞实现转染。这项研究首次实现了液态mRNA的口服高效递送，成功突破胃肠道屏障，在急慢性结肠炎模型中展现出显著疗效与良好安全性。RNACap的出现不仅为mRNA药物的非注射给药开辟了新路径，更有望推动肠道疾病及系统性疾病治疗模式的革新。 TMAB3/RNA复合物 2025年7月，耶鲁大学研究团队在Science Translational Medicine上发表的一项突破性研究，为RNA疗法的系统性递送带来了新希望。他们开发了一种名为TMAB3的单克隆抗体，能够通过非共价结合方式与RNA形成稳定复合物，经静脉注射后可靶向递送治疗性RNA至胰腺癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤等多种小鼠肿瘤模型，显著抑制肿瘤生长并延长生存期。 该研究的核心突破在于解决了RNA疗法系统性给药后的靶向递送难题，TMAB3对RNA具有高亲和力（KD达纳摩尔级），可形成直径约15.4nm的稳定复合物，不仅能保护RNA免遭降解，还可依赖癌细胞高表达的ENT2转运蛋白穿透细胞膜，实现在肿瘤组织的特异性富集，其递送效率较正常细胞高出1500倍。 RIDE 2025年2月，本导基因创始人、上海交通大学蔡宇伽教授联合本导基因、复旦大学眼耳鼻喉医院洪佳旭教授和阿斯利康Pinar Akcakaya团队在Nature Nanotechnology上发表一项突破性研究，展示了一种名为RIDE（Ribonucleoprotein delivery）的新型基因编辑递送工具。该技术通过VLP递送CRISPR/Cas9核糖核蛋白（RNP），实现了神经元细胞特异性的基因编辑，为亨廷顿病等难治性疾病的治疗提供了全新的思路。 研究团队开发的RIDE系统通过将CRISPR/Cas9 RNP封装在病毒样颗粒中，实现了细胞类型特异性的基因编辑递送。在编辑效率上，RIDE展现了与传统慢病毒载体递送系统不相上下的编辑效率，但具有瞬时性存在、脱靶风险低的特点，体现了在基因编辑治疗中的优势。RIDE递送的CRISPR/Cas9工具能够精确靶向亨廷顿HTT基因，成功在小鼠和非人灵长类动物中实现了高效的基因编辑。在亨廷顿病小鼠模型中，通过敲除CAG重复序列，降低突变亨廷顿蛋白的表达，显著改善了疾病症状。 ENVLPE 2025年4月，发表在Cell上的一项研究中，来自德国亥姆霍兹慕尼黑中心和慕尼黑工业大学的一个科学家团队开发出了一种全新的递送技术——ENVLPE（Engineered nucleocytosolic vehicles for loading of programmable editors），可将基因编辑系统以比先前更高的效率递送到活细胞中。ENVLPE基于工程改造的非感染性VLP开发。ENVLPE能够将所有主要的RNA引导的基因编辑工具（CRISPR-Cas9、碱基编辑器、先导编辑器）以RNP形式递送到多种细胞类型中，避免了DNA整合风险，并在人类原代T细胞以及两种遗传性视网膜疾病小鼠模型中展现了卓越的编辑效果，凸显了其治疗潜力。 ENTER 2025年5月，Nature Biotechnology上的一篇论文显示，研究人员开发了一种名为ENTER（Elastin-based nanoparticles for therapeutic delivery，基于弹性蛋白的治疗递送纳米颗粒）的新型递送系统，利用重组弹性蛋白样多肽（ELP）实现核酸和蛋白质的高效胞质递送。 通过四代（V1～V4）迭代设计，研究人员构建了融合阳离子内体逃逸肽（EEP）的ELP多嵌段蛋白聚合物。该系统在酸性内体环境中解体，通过质子海绵效应和膜破坏肽协同作用实现药物逃逸，克服了现有递送载体（如脂质纳米颗粒的肝蓄积、病毒载体的免疫原性等）的局限性。ENTER系统不仅能在体外将蛋白质、siRNA、mRNA和基因编辑工具高效、低毒地递送进多种细胞类型，包括关键的原代细胞，甚至在活体动物（小鼠肺部）中也成功实现了基因编辑。 双靶向SORT LNP 2025年6月，美国德克萨斯大学西南医学中心Daniel J. Siegwart教授团队在Nature Biotechnology上发表了题为“Dual SORT LNPs for multi-organ base editing”的研究论文，该研究主要开发了一种双重靶向的脂质纳米颗粒（Dual SORT LNPs），用于将碱基编辑器同时递送至肝脏和肺部，纠正导致α1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）的基因突变，并在小鼠模型中实现了长达32周的稳定基因编辑效果，为多器官疾病的基因治疗提供了新的策略。 全球递送技术平台交易概况 近年来，创新药物递送平台成为资本和跨国药企关注的重点。从血脑屏障（BBB）穿越技术、肽类口服递送到人工智能（AI）驱动递送策略，多个前沿技术平台进入高额交易阶段，标志着该领域的商业化价值逐渐释放。以下为2025年上半年部分代表性交易（表1）。 表1：2025年1月～7月全球递送技术平台交易 2025年以来，药物递送技术持续加速演进。新一代递送平台逐步实现“智能化”“靶向化”“可编程化”的趋势，推动核酸药物、蛋白质药物、基因治疗等多类前沿疗法跨越从“可行”到“可及”的技术门槛。未来，随着AI辅助药物设计、组织特异性递送与免疫原性调控等技术进一步融合，药物递送有望从支持手段转变为核心竞争力，重塑全球新药开发模式。 【参考资料】 1. 谢雨礼. 药物递送技术的研究进展. 药学进展, 2024, 48(07): 523-535. 2. Huang X, Liu C, Sharma SN, et al. Oral delivery of liquid mRNA therapeutics by an engineered capsule for treatment of preclinical intestinal disease. Sci Transl Med, 2025, 17(807): eadu1493. 3. Quijano E, Martinez-Saucedo D, Ianniello Z, et al. Systemic administration of an RNA binding and cell-penetrating antibody targets therapeutic RNA to multiple mouse models of cancer. Sci Transl Med, 2025, 17(807): eadk1868. 4. Ling S, Zhang X, Dai Y, et al. Customizable virus-like particles deliver CRISPR-Cas9 ribonucleoprotein for effective ocular neovascular and Huntington's disease gene therapy. Nat Nanotechnol, 2025, 20(4): 543-553. 5. Geilenkeuser J, Armbrust N, Steinmaßl E, et al. Engineered nucleocytosolic vehicles for loading of programmable editors. Cell, 2025, 188(10): 2637-2655.e31. 6. Eweje F, Ibrahim V, Shajii A, et al. Self-assembling protein nanoparticles for cytosolic delivery of nucleic acids and proteins. Nat Biotechnol, Published: 15 May 2025. 7. Kim M, Song ES, Chen JC, et al. Dual SORT LNPs for multi-organ base editing. Nat Biotechnol, Published: 2 June 2025. 8. 丁香园Insight数据库, 检索日期: 2025年7月20日. 9. 医药魔方等网络报道. 本文其它内容请见《全球药物创新快讯》2025年第6期（总第153期）。