pGlu3Aβ

根据不完全统计，今年3月和4月共有13项临床研究宣告失败。比如，艾伯维与MacroGenics合作开发的ADAM9 ADC IMGC936止步I期研究；Amylyx的渐冻症新药Relyvrio因III期研究失败面临退市，还引发了公司生存危机，裁员70%；K药联合奥拉帕利一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌的III期KEYLYNK-006研究错过双重主要终点……为大家筛选其中10项失败临床研究，以供参考。3月和4月失败临床研究1.varoglutamstat治疗阿尔兹海默病IIb期研究3月4日，Vivoryon Therapeutics公布了口服谷氨酰胺酰环化酶（QPCT）抑制剂varoglutamstat（PQ912）治疗早期阿尔茨海默病（AD）IIb期VIVIAD研究的初步结果。Varoglutamstat是一种针对有毒的pE3-Aβ（也就是礼来donanemab靶向的pGlu3-Aβ）开发的差异化口服小分子药物，其设计目的是在以淀粉样蛋白（Aβ）抗体为重点的治疗方法之前针对AD病理进行治疗。Varoglutamstat可阻断谷氨酰胺酰环化酶（QPCT）及其同工酶 QPCTL。QPCT催化pE3-Aβ的形成，pE3-Aβ是一种神经毒性特别强的Aβ变体，只存在于注意力缺失症患者体内，健康人的大脑中不存在这种变体，或与斑块沉积有关。此外，varoglutamstat还能影响突触损伤。通过另一种作用机制，即通过 QPCTL抑制CCL2的完全成熟，varoglutamstat可以调节促炎信号传导和tau病理学，从而同时解决AD的多种特征。然而，结果显示，VIVIAD研究未达到其主要终点，也未显示出认知能力随时间推移而发生变化的显著统计学差异。此外，该研究未达到测量认知能力、日常生活活动工具问卷和脑电图 全局θ功率的关键次要终点。Varoglutamstat的耐受性总体良好，严重和重度治疗紧急不良事件 （TEAE）发生率与安慰剂相似，不良事件导致的停药率较低，在临床环境中未发现有症状的 ARIAs（淀粉样蛋白相关成像异常）。此消息一出，Vivoryon公司股票当天暴跌90%。值得注意的是，先声药业于2021年6月与Vivoryon达成超5亿美元的合作，获得了包括varoglutamstat在内的2款阿尔茨海默病治疗药物在大中华区开发的权益。2.ADAM9靶向ADC I期研究3月7日，MacroGenics在2023年财报中透露将终止IMGC936的开发，原因是没有达到预期内的安全性和有效性目标。IMGC936是MacroGenics开发的第1款ADAM9靶向ADC，由高亲和力的人源化单克隆抗体、美登木素生物碱微管抑制剂载荷和稳定的三肽接头组成，DAR为2。在与艾伯维的共同合作下，ImmunoGen领导了临床开发，并完成了最初的I期剂量递增和剂量扩展研究。不过，MacroGenics和艾伯维都不打算进一步开发IMGC936，因为该分子没有达到预先建立的临床安全性和有效性基准。ADAM9（一种解整合素和金属蛋白酶结构域9）是ADAM多功能1型跨膜蛋白家族的成员，在肿瘤发生和癌症进展中发挥作用，并在多种癌症中过表达。MacroGenics认为，ADAM9仍然是一个有前途的替代细胞毒性有效载荷的靶点，并开发了第2款ADAM9 ADC药物MGC028，其有效载荷为拓扑异构酶I抑制剂SYNtecan E，DAR约为4。3.渐冻症药物III期研究3月8日，Amylyx Pharmaceuticals宣布Relyvrio（AMX0035）用于治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）成人患者的III期PHOENIX研究未达到主要终点。4月，Amylyx还宣布将把该药物撤出美国和加拿大市场，并裁员约70%，以将其现金跑道延长至2026年。ALS，俗称渐冻症，是一种进行性神经退行性疾病，临床主要表现为进行性发展的骨骼肌萎缩、无力、肌束颤动，患者生存时间平均为3~5年，最常见的死因是呼吸衰竭。SOD1-ALS是ALS的一种罕见遗传性形式，仅占全球约16.8万ALS病例的2%，大多患者疾病进展迅速，发病后生存期不超过3年。PHOENIX研究共招募了664例ALS患者，结果并未达到主要终点，第48周时，与安慰剂组比，AMX0035治疗组肌萎缩侧索硬化功能评定量表（ALSFRS-R）评分较基线变化不具有显著统计学差异（p=0.667）。此外，该研究也未达到患者报告的生活质量结果评估、总生存期以及慢肺活量（SVC）衡量的呼吸功能等次要终点。受此消息影响，Amylyx股价当天暴跌83.5%。不过，AMX0035在III期研究中遭遇失败似乎意料之中，此前II期研究数据就曾面临过专家的质疑，上市之路颇为坎坷。AMX0035是一种由苯丁酸钠和牛磺酸二醇组成的专有口服固定剂量复方制剂。二者联合使用，靶向肌萎缩侧索硬化症和其他神经退行性疾病中的内质网和线粒体依赖性神经元退行性通路，减少神经元死亡和功能障碍。2022年9月，AMX0035获FDA批准上市，是首款在随机、安慰剂对照临床试验中显著延缓ALS疾病进展并能延长生存期的治疗药物，也是116年以来FDA批准的第3款ALS治疗药物。财报显示，2023年该产品销售额达3.8亿美元。2022年3月，FDA召开的外周和中枢神经系统药物咨询委员会（PCNSDAC）曾以6:4的投票，表达了对AMX0035现有数据说服力的怀疑——包括试验规模小、缺失数据、用于分析主要终点的统计方法的适当性以及随机化方案等问题。这些最终指向了一个结论——II期结果虽然具有统计学意义，但仍不足以确定AMX0035可以改善疾病进展。在II期CENTAUR试验中，研究人员在137名ALS患者中测试了AMX0035与安慰剂为期六个月的治疗效果，研究的主要终点是ALS功能评定量表总分的下降率。结果显示，接受AMX0035治疗的患者平均得分高出2.32分，下降速度减缓25.3%，具有统计学意义。长期随访研究表示，3年左右时AMX0035仍可表现一定生存益处。与安慰剂相比，AMX0035可将死亡风险降低约44%。但在6个月的随机期间，Amylyx没有发现统计学上显著的生存差异。2022年6月，FDA通知Amylyx，将AMX0035的PDUFA日期延长至2022年9月29日，以便有更多时间审查AMX0035临床研究数据的额外分析。2022年9月8日，PCNSDAC以7:2的投票结果赞成AMX0035的现有研究数据足以支持其用于治疗肌萎缩侧索硬化的上市申请。PCNSDAC的投票结果虽不具有约束力，但FDA批准AMX0035的上市申请应予以考虑了专家组的建议。随着III期验证性研究的失败，AMX0035的上市旅程终是被摁下了终止健。4.pimavanserin治疗精神分裂症阴性症状III期研究3月11日，Acadia Pharmaceuticals公布了pimavanserin治疗精神分裂症阴性症状的III期ADVANCE-2试验的最新结果。ADVANCE-2是一项为期26周的双盲、随机、安慰剂对照研究，454例患有主要阴性症状的精神分裂症成年患者分别接受了34mg的pimavanserin和安慰剂治疗，这些患者在接受抗精神病治疗后阳性症状得到了控制。在研究的主要终点，即阴性症状评估-16（NSA-16）总分从基线到第26周的变化上，pimavanserin与安慰剂相比没有显示出统计学上的显著改善（-11.8 vs. -11.1；P=0.4825）。Pimavanserin的安全性和耐受性与之前的临床试验一致，不良事件发生率为 30.4%，而安慰剂组为40.3%。Pimavanserin是一种选择性5-羟色胺（5-HT）反向激动剂和拮抗剂，优先靶向5-HT2A受体，于2016年4月获批，商品名为Nuplazid，是首款治疗与帕金森病精神病（PDP）相关的幻觉和妄想的药物。2023年，Nuplazid全球销售收入达5.49亿美元。在适应症拓展上，pimavanserin的开发之路走得并不顺利。此前，pimavanserin用于治疗与阿尔茨海默症精神病相关幻觉和妄想的补充新药上市申请（sNDA）已遭FDA两次拒绝。5. K药联合奥拉帕利一线治疗非鳞NSCLC III期研究3月21日，默沙东宣布其PD-1疗法Keytruda联合维持性PARP抑制剂Lynparza（奥拉帕利）一线治疗某些转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期KEYLYNK-006试验未达到总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的双重主要终点。在KEYLYNK-006试验中，与Keytruda联合化疗（培美曲塞+卡铂或顺铂）之后进行Keytruda+维持性化疗（培美曲塞）相比，Keytruda联合化疗随后进行Keytruda+维持性Lynparza不符合研究预先规定的OS或PFS统计标准。该试验中Keytruda和Lynparza的安全性与先前报道的单独治疗研究中观察到的结果一致。对这项研究数据的全面评估正在进行中。默沙东表示将与研究人员合作，与科学界分享研究结果。这已经不是Keytruda+奥拉帕利联合疗法失败的首个III期研究了。去年12月7日，默沙东宣布终止Keytruda与Lynparza（奥拉帕利）联合治疗转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期KEYLYNK-008试验，原因是研究没有显示出OS的改善。6. S1P受体调节剂治疗克罗恩病III期研究3月28日，BMS宣布ozanimod用于中重度活动性克罗恩病的III期YELLOWSTONE项目中第一个为期12周的诱导研究未达主要终点。Ozanimod是一款1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂，能够抑制一个特定亚组的活化淋巴细胞从淋巴结迁移到中枢神经系统，从而缓解免疫系统对神经髓鞘的攻击。目前，该产品已在美获批治疗多发性硬化症、溃疡性结肠炎。本次公布的III期YELLOWSTONE研究项目包含两项为期12周的诱导研究、一项为期52周的维持研究和264周的开放标签扩展研究，旨在评估ozanimod较安慰剂的安全性和有效性。其中，诱导研究主要终点为患者临床缓解情况，即克罗恩病活动指数（CDAI）评分低于150的患者比例。不过，这项诱导研究（n=600）结果显示，第12周时未达到临床缓解主要终点。7. 个性化癌症疫苗II期研究4月1日，Gritstone bio宣布其个性化癌症疫苗GRANITE在一线转移性微卫星稳定结直肠癌（MSS-CRC）中正在进行的II/III期研究的II期部分的数据。总体来说，该癌症疫苗未能触发循环肿瘤DNA（ctDNA）的变化，导致II期试验未达主要终点。具体来说，公告显示：GRANITE组观察到无进展生存（PFS）获益的早期趋势，所有患者的风险比为0.82，高危患者的风险比为0.52，中位PFS分别为12个月(GRANITE组) 和7个月(对照组)；长期循环肿瘤DNA（ctDNA）反应与PFS趋势一致，GRANITE组患者优于对照组患者；但由于诱导化疗后意想不到的持续ctDNA下降，短期分子反应无法提供信息；GRANITE组总体耐受性良好，不良事件可控；没有患者因不良事件而停药。研究人员随机选择了104例转移性MSS-CRC患者，让他们从两种一线疗法中选择一种。所有患者均接受诱导和维持化疗。在维持阶段，约一半的受试者还接受了Gritstone的个性化新抗原癌症疫苗、BMS的Yervoy、罗氏的Tecentriq。该试验主要终点是观察ctDNA的变化，而不是大家广泛接受和应用的PFS，Gritstone首席执行官Andrew Allen博士为此解释道，“假性进展的证据（evidence of pseudo progression）使我们对PFS‘有点怀疑’，所以将ctDNA设置为主要终点。”虽然这项研究没有达到主要终点，但Andrew Allen博士认为PFS数据结果“非常令人鼓舞”，在6个月和9个月后，疫苗组的PFS率高于对照组，他表示，“我们只是搞错了分子反应的定义，化疗后两组患者的ctDNA水平下降的时间比我们预期的要长，这在两组患者中产生了相似的短期分子反应率，使得我们对ctDNA变化的方案测量无法提供信息。”Gritstone成立于2015年，2018年9月IPO，是一家临床阶段的生物技术公司，通过创新载体和有效载荷来训练免疫系统的多个分支来攻击关键的疾病靶点。公司的管线专注于癌症疫苗和传染病疫苗。临床数据公布的同一天（4月1日），Gritstone宣布了公开募股计划，拟以1.65美元/股的价格出售3250万美元。但投资者似乎并不买账，次日（4月2日）股价下跌48.94%，仅1.2美元/股。Gritstone 2023年底的资金为7920万美元，该公司表示，这笔资金将用于2024年第3季度的运营。现在Gritstone的现金快用完了，此次募股也是无奈之举。Gritstone表示，预计将在2024年第3季度公布GRANITE的成熟的PFS数据，2025年上半年公布总体生存数据。8. MNK1/2抑制剂联合K药一线治疗NSCLC II期研究4月4日，eFFECTOR Therapeutics公布了tomivosertib的一项随机、安慰剂对照II期KICKSTART研究的主要分析结果。Tomivosertib是MNK1和MNK2的强效、高选择性小分子抑制剂，通过抑制肿瘤驱动的T细胞衰竭来激活对癌症的免疫反应，可抑制MNK依赖性的多种免疫抑制蛋白的过度产生，包括PD-1和LAG3。KICKSTART研究旨在评估tomivosertib与K药联用一线治疗PD-L1≥50%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的有效性与安全性。基于36个事件，采用分层考克斯比例危险模型计算的无进展生存期（PFS，该研究的主要终点）危险比为0.62（95%Cl：0.3-1.3），tomivosertib更优。基于分层对数秩检验，PFS双侧P值为0.21，未达到p≤0.2的预设阈值。Tomivosertib组的中位生存期为13.0周，安慰剂组的中位生存期为11.7周。总生存期结果仍不成熟，但没有观察到有利于tomivosertib的趋势。在tomivosertib组中，发生3级或3级以上治疗突发不良事件的比例为67%，而安慰剂组为37%。eFFECTOR总裁兼首席执行官Steve Worland博士表示：“虽然有证据表明tomivosertib具有一定的活性，但根据目前掌握的全部数据，我们认为继续开发tomivosertib治疗一线NSCLC的前景并不明显。”9. dalzanemdor治疗帕金森病II期研究4月17日，Sage Therapeutics公布了PRECEDENT研究的初步结果，该双盲、安慰剂对照II期研究旨在评估潜在同类首创NMDA受体正变构调节剂dalzanemdor在帕金森病（PD）轻度认知障碍（MCI）患者中的有效性与安全性。PRECEDENT研究未达到其主要终点，即在第42天时，接受每日一次dalzanemdor治疗的患者相较于接受安慰剂治疗的患者在WAIS-IV测试得分方面未显示显著统计学差异。Dalzanemdor的耐受性总体良好，没有发现新的安全性信号。根据数据，Sage不计划在PD中进一步开发dalzanemdo。“我们对II期PRECEDENT研究的结果感到失望，因为轻度认知障碍给PD患者及其家庭带来了沉重负担。”Sage公司首席执行官 Barry Greene 表示：“虽然认知障碍在神经退行性疾病中很常见，但PD的基本病理生理学和症状学是与众不同的，这些结果并不一定能预测dalzanemdor在其他神经退行性疾病中的治疗效果。我们期待着今年晚些时候亨廷顿氏病和阿尔茨海默病II期研究的初步数据。”10. CLK/DYRK激酶抑制剂治疗膝骨关节炎III期研究4月18日，Biosplice Therapeutics 宣布最近完成了CLK/DYRK激酶抑制剂lorecivivint治疗膝骨关节炎的两项III期试验，即OA-07长期结构、疼痛和功能研究以及OA-21短期疼痛研究。最初于2023年11月报告的OA-07研究的初步结果表明，患者关节结构实现了具有统计学意义和临床意义的改善。对OA-07结果的最终分析证实了这一结构上的获益，并进一步表明患者的疼痛也实现了统计学意义上的显著减轻（以第6个月和第12个月的WOMAC疼痛度量），功能也有了显著改善（以第12个月的WOMAC功能度量）。然而，关于较短期的OA-21研究，初步分析表明，该研究没有达到第12周疼痛减轻的主要终点。与已发表的关节内OA试验和Biosplice之前的试验相比，公司在这项试验中观察到了异常高的安慰剂反应。Biosplice目前正在分析这些初步的OA-21试验结果。Lorecivivint是一种Biosplice正在开发的拟应用于改善骨关节炎的药物，并有可能成为近年来首个获批用于骨关节功能改善的新机制创新药。2021年9月，海思科与Biosplice就lorecivivint达成了合作，交易条款总价值最高可达1.4亿美元，包括首付款和注册里程碑共2000万美金，以及一定的销售里程碑加上未来销售的特许权使用费。海思科获得独家负责lorecivivint在中国的开发、注册和商业化。Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

在宣布核心管线临床失败之后，Vivoryon Therapeutics公司的股价在一天内跌去了90%。过去，这家成立于1997年的德国老Biotech通过不断募资，交易，授权，维持着公司不至于破产，而如今它正迎来了最危险的时刻。Vivoryon Therapeutics几年前较为有影响力的一笔交易是在2021年6月时与我国的先声药业达成的。总额最高达5.65亿美元，交易包括两项管线，其中之一就是此次失败的核心阿尔兹海默症管线varoglutamstat（又称SIM0408或PQ912）。2022年这款管线获得的1080万欧元的里程碑付款也为这家公司窘迫的财务状况提供了些许帮助。varoglutamstat采用的是谷氨酰胺酰环化酶抑制剂（QCIs）的特殊机制，此次临床试验的失败可能意味着这种机制在阿尔兹海默症（AD）中应用的全盘否定。但实际上礼来此前临床数据相当不错，有望今年上市的donanemab单抗的机制其实和varoglutamstat的机制有共通之处，但偏偏varoglutamstat失败了。谷氨酰胺酰环化酶抑制剂与AD人谷氨酰胺环化酶（hQC）属于金属依赖性酰基转移酶家族，在氨(或水)的释放下能够将谷氨酰胺(或谷氨酸)转化为焦谷氨酸。2004年，这家公司（当时还叫Probiodrug AG）的研究人员证明，在一种β淀粉样蛋白（Aβ）——pE3-Aβ（其实就是礼来donanemab单抗靶向的N3pG Aβ）的形成过程中，在hQC的催化作用下，截断的Aβ3−40/42的Glu3残基脱水和环化形成pE3-Aβ。当时他们推断这可能和淀粉样变疾病的斑块沉积有关。而这种焦谷氨酸化产物N3pG Aβ在2011年以来被证明与AD密切相关。既然N3pG Aβ和阿尔兹海默症有关，而hQC机制又和N3pG Aβ形成有关，那么抑制hQC机制或许就能够从上游通路治疗阿尔兹海默症，而且相对来说很更安全，这种机制只是阻止新的N3pG Aβ产生，而直接靶向Aβ还可能导致脑部出血，导致AIRA等可能致死的副作用。除了阻断这种有毒Aβ的形成外，这些抑制剂还通过第二种作用机制发挥作用，靶向QPCTL（谷氨酰胺基环化酶样蛋白），QPCTL通过调节CCL2活性抑制神经炎症。CCL2也是tau病理的促进因素，QPCTL水平升高和高pE-CCL2水平与AD患者的低认知（MMSE）评分密切相关。因此该公司也在2011年同年开始开发针对阿尔兹海默症的PQ912。背水一战，然后一败涂地当然，选择冷门靶点针对阿尔兹海默症的挑战是极难的，也是对公司财务运营的重要挑战。这家公司的财务状况也随着高额临床的展开入不敷出，经常需要募资和增资等方式维持现金流健康。其实，作为重点管线的PQ912似乎在去年已经出现一些“失败”的预兆。当时Vivoryon Therapeutics报告了独立数据安全监测委员会的积极结果，而公司在参考了行业内人士的意见后就一致决定在美国的研究以最高剂量进行。这是否意味着PQ912因为疗效不足而需要提升剂量尚且不得而知。但是可以知道的是，这件事情披露后，该公司的股价立刻跌去了30%左右。无论如何，市场并不看好PQ912。而为了挽回投资者的信心，该公司董事会主席Frank Weber特意在去年11月时大幅增持股票。以每股7.90欧元的价格购买了价值15.8万欧元的股票，增持了143%。然而即便如此，Vivoryon Therapeutics也不能挽回今年临床的失败。varoglutamstat的失败是全方面的，研究不仅仅未达到其主要和关键次要终点，还没有显示出认知随时间变化的统计学显著差异，仅剩下一些对生物标志物的分析也不见得能够挽回颓势……毕竟现金流已经不够用了……确实有研究指出varoglutamstat+礼来的donanemab单抗可以产生联用效果，但如今Vivoryon Therapeutics并没有资金支撑Vivoryon Therapeutics再开展这样的临床了。从最开始就找错了对手其实后续的研究表明，Vivoryon Therapeutics可能从最开始就挑错了对手。QPCTL其实是个潜在的癌症靶点……2019年时来自荷兰的一个团队证明，谷氨酰胺基环化酶是CD47- SIRPα轴的酶修饰物，QPCTL对CD47上焦谷氨酸的形成起着关键作用，而这一酶修饰是CD47与配体SIRPα相互作用所必需的。而考虑直接靶向CD47-SIRPα轴经常出现溶血等问题，连吉利德都放弃了好不容易花大价钱买来的CD47单抗。换一个思路，靶向QPCTL就可以影响CD47途径。沈阳药科大学的后续研究也证明，这一方法确实可行。他们设计了一种可注射的水凝胶支架，允许小分子抑制剂PQ912的局部递送。（如下图所示）而英矽智能也注意到了这个靶点，就通过人工智能的途径对此进行开发，获得了ISM004-1057D，在体内临床前研究中，ISM004-1057D在血液肿瘤和实体肿瘤中都显示出抗肿瘤的功效，并表现出良好的药代动力学特征和安全性，具有进一步临床开发价值。此外，作为靶向QPCTL的小分子抑制剂，ISM004-1057D不仅具有较高的肿瘤渗透性，还能降低血液学毒副作用避免抗原沉没。这一管线也因此成为了复星医药和英矽智能的重大里程碑项目，可以期待未来的发展情况。总结总的来说，Vivoryon Therapeutics的开发历程具有一定警醒作用，阿尔兹海默症药物领域的开发十死无生。这家现金流紧张的Biotech公司选择了孤注一掷，但最终一败涂地。参考来源：Vijverberg EGB, Axelsen TM, Bihlet AR, Henriksen K, Weber F, Fuchs K, Harrison JE, Kühn-Wache K, Alexandersen P, Prins ND, Scheltens P. Rationale and study design of a randomized, placebo-controlled, double-blind phase 2b trial to evaluate efficacy, safety, and tolerability of an oral glutaminyl cyclase inhibitor varoglutamstat (PQ912) in study participants with MCI and mild AD-VIVIAD. Alzheimers Res Ther. 2021 Aug 23;13(1):142. doi: 10.1186/s13195-021-00882-9.https://www.globenewswire.com/news-archive/2649669/11666/en/Vivoryon-Therapeutics-N-V-Reports-Full-Year-2022-Financial-Results-and-Highlights-Operational-Progress.html/timezone/Romance%20Standard%20Time?dateformat=dd+MMM+yyyy+HH%3ammhttps://finance.yahoo.com/news/insider-spends-158k-buying-more-060927692.htmlHoffmann T, Rahfeld JU, Schenk M, Ponath F, Makioka K, Hutter-Paier B, Lues I, Lemere CA, Schilling S. Combination of the Glutaminyl Cyclase Inhibitor PQ912 (Varoglutamstat) and the Murine Monoclonal Antibody PBD-C06 (m6) Shows Additive Effects on Brain Aβ Pathology in Transgenic Mice. Int J Mol Sci. 2021 Oct 30;22(21):11791. doi: 10.3390/ijms222111791.Schilling S, Hoffmann T, Manhart S, Hoffmann M, Demuth HU. Glutaminyl cyclases unfold glutamyl cyclase activity under mild acid conditions. FEBS Lett. 2004 Apr 9;563(1-3):191-6. doi: 10.1016/S0014-5793(04)00300-X.Logtenberg MEW, Jansen JHM, Raaben M, Toebes M, Franke K, Brandsma AM, Matlung HL, Fauster A, Gomez-Eerland R, Bakker NAM, van der Schot S, Marijt KA, Verdoes M, Haanen JBAG, van den Berg JH, Neefjes J, van den Berg TK, Brummelkamp TR, Leusen JHW, Scheeren FA, Schumacher TN. Glutaminyl cyclase is an enzymatic modifier of the CD47- SIRPα axis and a target for cancer immunotherapy. Nat Med. 2019 Apr;25(4):612-619. doi: 10.1038/s41591-019-0356-z. Epub 2019 Mar 4.

失败，是新药研发的常态。在漫长的研发历程中，早期研究阶段的曲折探索通常隐于“水面”下，秘而不宣。更为人所知的是各种临床试验失利的消息。实际上，能够挺进临床环节的分子已是百里挑一，然而这些“种子选手”折戟的概率仍很高，常因有效性或安全性问题沦为试错的成本。2023年，制药巨头也经历了不少临床试验失败的失意时刻。据不完全统计，K药在这一年中有13项研究接连宣告失败；在小分子GLP-1R激动剂的排位战中，辉瑞连失lotiglipron和danuglipron两子，阿斯利康也腰斩了AZD0186；礼来的阿尔茨海默病候选药物solanezumab20年的研发之路行至尽头；赛诺菲放弃唯一一款处于临床阶段的ADC……2023年制药巨头失败临床研究风浪越大鱼越贵，正是这些惊心动魄的失败案例烘托出创新的来之不易。这也提示我们，对创新要保持敬畏之心。真正的创新不是站在巨人的肩膀上便能唾手可得的胜利果实，而是需要身先士卒，千锤百炼才能造就。王牌产品的失利K药的荣耀与伤痕，在2023年显露无疑。不出意外，K药将问鼎新一代“药王”，同时面临着来自司美格鲁肽的猛烈攻势，两者的季度销售额差距已越来越小。不仅是外部竞争日益白热化，K药的内忧也很明显——临床研究屡屡遇挫，不管是单药还是联合治疗的表现都有不尽人意之处，后续开疆拓土已越来越难。曾经光芒万丈的“可乐组合”（K药+仑伐替尼）也败绩累累。2023年4月，该组合一线治疗黑色素瘤的III期LEAP-003研究未达总生存期（OS）的共同主要终点之一，其治疗结直肠癌的III期LEAP-017研究也未达到OS主要终点。之后的几个月里，坏消息仍不断。第二次分析中，该组合一线治疗肿瘤表达PD-L1的头颈部鳞状细胞癌的LEAP-010研究未显示OS改善。此外，一线治疗非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的III期LEAP-006研究，另一项治疗NSCLC的III期LEAP-008研究，以及一线治疗子宫内膜癌的III期LEAP-001研究则均未达到OS和无进展生存期（PFS）双终点。截至目前，“可乐组合”已失败9项III期LEAP系列研究，仅在肾细胞癌和子宫内膜癌这两个适应症上拿到了FDA的通行证。“可乐组合”已失败的9项III期LEAP研究“可乐组合”还有一些底牌未揭晓，LEAP-012、LEAP-014和LEAP-015这3项正在进行的III期系列研究分别瞄准肝癌和消化道癌两大领域。不过，预计这些研究的主要完成时间大约都在两年后了。“可乐组合”正在进行的3项III期LEAP研究在联合之路上，K药与PARP抑制剂奥拉帕利的败北也令人惋惜。2023年12月，默沙东宣布终止其治疗鳞状NSCLC的KEYLYNK-008研究；2022年3月，其用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的KEYLYNK-010研究也已画上休止符。前列腺癌领域，K药屡战屡败。除了KEYLYNK-010研究，还有KEYNOTE-921、KEYNOTE-991和KEYNOTE-641共4项III期研究均以失败告终。在前列腺癌免疫治疗领域遭遇滑铁卢的不止K药。CheckMate-7DX研究中，O药未能攻克一线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌阵地。值得一提的是，阿替利珠单抗联合酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼二线治疗mCRPC的III期CONTACT-02研究已在2023年8月收获初步的积极结果，达到PFS主要终点，OS等待下一次分析。而阿替利珠单抗+卡博替尼的组合也非所向披靡，其针对NSCLC的CONTACT-01研究和肾细胞癌的CONTACT-03研究已双双失败。再来看阿替利珠单抗与贝伐珠单抗（T+A疗法）这一实力搭档在非鳞状NSCLC领域也遭遇了滑铁卢。2023 WCLC大会上，中国III期IMpower151研究揭开数据面纱，未达到研究者（INV）评估的PFS，或是由于入组患者中驱动基因阳性人群占比较高使其无法复制全球IMpower150研究的成功。NSCLC一直是各个玩家布局最广的肿瘤领域之一，也是临床试验失败的重灾区。2023年6月，奥希替尼的一项II期研究失利。7月，莫博赛替尼一线治疗EGFR exon20ins突变NSCLC的III期EXCLAIM-2确证性试验因疗效不足而终止，其后武田主动发起该药物退市。11月，度伐利尤单抗同步放化疗的III期PACIFIC-2研究也在此败北。这一年来，曾风光无限的四大免疫抑制剂都蒙受了不同程度的打击。而K药之所以有高达13项研究失败，也无不与默沙东大开大合的临床策略有关，围绕K药所开展的临床试验数量远超同类。福兮祸所依，K药也倚仗全面的开发计划在许多领域拔得头筹，比如携手nectin-4 ADC维恩妥尤单抗敲开了IO+ADC的时代大门。除PD-(L)1抑制剂外，重量级产品未能通过III期验证的例子还有很多，即便有制药巨头强强联合、保驾护航，也难幸免。因SHINE和SELENE研究结果不佳，艾伯维/强生于2023年4月共同宣布在美国撤回伊布替尼的两项适应症批准。赛诺菲/再生元旗下的度普利尤单抗一项慢性诱导性寒冷性荨麻疹研究不及疗效终点。9月，艾伯维与罗氏的合作产品维奈克拉的CANOVA研究在t(11;14)阳性多发性骨髓瘤人群中铩羽而归……明日之星的陨落不单有已上市产品的失利，2023年还见证了不少潜在重磅新药的陨落。在素有研发黑洞之称的阿尔兹海默病（AD）领域，礼来于2000年代初期就开始了Aβ单抗solanezumab的研发，投入数十亿美金，然而EXPEDITION-1/2/3和EXPEDITION-EXT等多项III期研究都相继失败了。A4研究是全球首个AD二级预防（临床前期）试验，也是礼来押注在solanezumab上的最后一搏，遗憾的是既未达主要终点，又错过关键次要终点。虽然solanezumab苦苦挣扎二十年难逃沉没的命运，但是礼来在AD领域倾注的心血没有白费，pGlu3-Aβ单抗donanemab于2023年取得了重大突破，III期TRAILBLAZER-ALZ 2研究成功，在中美两地均已进入上市申报阶段。此外，下一代pGlu3-Aβ单抗remternetug已进入III期临床阶段。相比快要杀出重围的礼来，默沙东在AD领域的经历则没那么幸运。2023年10月，出于对肝毒性的担忧，默沙东自愿终止了小分子新药MK-1942辅助治疗轻度至中度阿尔茨海默病痴呆患者的一项II期研究。MK-1942靶点不明，或有可能是一种迷幻化合物。默沙东一直尝试从不同的作用机制出发来寻找AD治疗的答案，包括PDE4抑制剂MK-0952、M1 receptor正向变构调节剂MK-7622和BACE1抑制剂verubecestat（MK-8931）等，但均未见成效。再来看肥胖及代谢领域，过去一年各类GLP-1药物争奇斗艳，好不热闹。聚光灯下，诺和诺德和礼来两大玩家自是春风得意，安进、信达等新秀也不甘落后，而亦有一些药企黯然神伤。因安全性风险，辉瑞断舍离了lotiglipron与danuglipron，在口服小分子GLP-1R激动剂的比拼中错失先机。阿斯利康在剔除GLP-1R/GCGR双重激动剂cotadutide管线后，又因数据不具备超越当前标准的差异性，淘汰了小分子GLP-1R激动剂AZD0186。诺华试图以GDF15激动剂MBL949另辟蹊径。2023Q2财报显示，这个被其首席执行官Vas Narasimhan视为“高风险、高回报”的项目因疗效不足止步II期。愈挫愈勇是辉瑞和阿斯利康面对千亿美元减肥市场共同的态度，而且两者都极其看好口服小分子GLP-1R激动剂的未来。辉瑞的打法是继续开发danuglipron的改良缓释版本，其给药次数将从每日2次减少为每日1次。辉瑞研发部首席科学官Mikael Dolsten信心十足地表示：“我们相信，改进后的danuglipron制剂可在肥胖治疗范式中发挥重要作用。”阿斯利康选择通过外部创新提高竞争力，以20亿美元的总额引进诚益生物的临床早期资产ECC5004，这笔交易也成为了阿斯利康助力中国创新走向全球的又一典范。自免领域，赛诺菲近年来扩大布局的意图很明显，其中遇到的阻力也不小，尤其是在BTK抑制剂（BTKi）的自免之路上遭遇重创。赛诺菲拥有rilzabrutinib、tolebrutinib和atuzabrutinib这3款收购而来的BTKi资产。坎坷从2021年开始，rilzabrutinib治疗天疱疮的III期PEGASUS研究失败。2022年，鉴于数例药物相关的肝损伤事件，tolebrutinib用于多发性硬化症 (MS)和重症肌无力的III期研究遭FDA部分暂停。之后，赛诺菲停止tolebrutinib用于重症肌无力的III期临床。在2023Q1财报中，因疗效和药代动力学结果不理想，赛诺菲表示结束atuzabrutinib的开发。Q3财报中，赛诺菲分别透露了rilzabrutinib的一个好消息和一个坏消息：其治疗特应性皮炎的II期研究未达到主要终点，II期中重度慢性自发性荨麻疹研究成功，II期中重度哮喘研究正在进行中。Tolebrutinib治疗MS的4项III期研究预计都将于2024年完成。Tolebrutinib治疗MS的4项III期研究MS赛道上的BTKi候选者似乎都各有伤痛，饱受“肝损伤风险”困扰。罗氏非共价BTK抑制剂fenebrutinib虽在2023年5月迎来了II期FENopta研究告捷，但后于11月其在美国的MS临床开发项目被FDA部分暂停，原因是在III期FENhance研究中观察到了两例肝转氨酶（肝酶）升高并伴有胆红素升高的病例。几天后，在治疗复发性多发性硬化症（RMS）的两项III期EVOLUTION研究中，默克的evobrutinib输给了特立氟胺，未达到降低年化复发率的主要终点。值得注意的是，evobrutinib曾因两例肝损伤病例，于2023年4月被FDA部分暂停。无独有偶。2022年12月，渤健和诺诚健华联合开发的奥布替尼也被FDA按下暂停键，还是因为药物引起的肝损伤。2023年2月，渤健退还奥布替尼海外权益。诺诚健华曾在公告中表示：“奥布替尼治疗MS的II期临床研究仍在进行中，预计2023年Q2公布中期分析结果。”目前，这一结果的谜底仍未揭开。肿瘤领域，TIGIT和CD47两大明星赛道遇冷。先来看TIGIT赛道，2023年3月，默沙东公布PD-1+TIGIT复方制剂MK-7684A治疗NSCLC的II期KeyVibe-002研究的最新结果。开放标签部分显示，MK-7684A单独治疗的效果不如多西他赛。12月，默沙东更新结果，MK-7684A联合多西他赛相较于单用多西他赛有改善PFS和OS的趋势，但无统计学意义。近日，罗氏TIGIT单抗Tiragolumab联合疗法一线治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）的III期SKYSCRAPER-08研究达到了双重主要终点，但该研究的对照组是安慰剂+化疗，而非包含免疫抑制剂的目前护理标准，因此并未提振市场情绪。再把时间线倒退几日，君实的TIGIT单抗JS006海外合作无疾而终。诺华和BMS已在更早的时候或从TIGIT赛道抽身而去，或减少筹码。BMS在砍掉一条TIGIT管线BMS-986207的同时，还果断放弃了一款CD47/CD20双抗。实际上，CD47赛道也是险象环生。领头羊吉利德于2023年7月宣布，magrolimab联合治疗高风险骨髓增生异常综合征（MDS）的III期ENHANCE研究因计划分析结果无效而终止；9月，magrolimab用于TP53突变急性髓系白血病（AML）的ENHANCE-2研究因疗效问题而终止，系列III期研究仅剩下一线治疗AML的ENHANCE-3。巨大的不确定性笼罩下，艾伯维退回了天境生物来佐利单抗的全球权益。总结在残酷的创新药竞赛中，谁都没有主角光环，胜败也实乃兵家常事。对于失败，我们不妨宽容些。毕竟新药研发之路处处存在反转，只要一息尚存，就有赢的可能。Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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