更新于：2024-04-01

SQSTM1

泛素结合蛋白p62

更新于：2024-04-01

基本信息

别名

Sequestosome-1蛋白、A170、autophagy receptor p62

+ [16]

简介

Autophagy receptor required for selective macroautophagy (aggrephagy) (PubMed:34471133, PubMed:16286508, PubMed:20168092, PubMed:24128730, PubMed:28404643, PubMed:22622177, PubMed:33509017). Functions as a bridge between polyubiquitinated cargo and autophagosomes (PubMed:34471133). Interacts directly with both the cargo to become degraded and an autophagy modifier of the MAP1 LC3 family (PubMed:16286508, PubMed:20168092, PubMed:24128730, PubMed:28404643, PubMed:22622177). Along with WDFY3, involved in the formation and autophagic degradation of cytoplasmic ubiquitin-containing inclusions (p62 bodies, ALIS/aggresome-like induced structures). Along with WDFY3, required to recruit ubiquitinated proteins to PML bodies in the nucleus (PubMed:24128730, PubMed:20168092). Also involved in autophagy of peroxisomes (pexophagy) in response to reactive oxygen species (ROS) by acting as a bridge between ubiquitinated PEX5 receptor and autophagosomes (PubMed:26344566). May regulate the activation of NFKB1 by TNF-alpha, nerve growth factor (NGF) and interleukin-1. May play a role in titin/TTN downstream signaling in muscle cells. May regulate signaling cascades through ubiquitination. Adapter that mediates the interaction between TRAF6 and CYLD (By similarity). May be involved in cell differentiation, apoptosis, immune response and regulation of K(+) channels. Involved in endosome organization by retaining vesicles in the perinuclear cloud: following ubiquitination by RNF26, attracts specific vesicle-associated adapters, forming a molecular bridge that restrains cognate vesicles in the perinuclear region and organizes the endosomal pathway for efficient cargo transport (PubMed:27368102). Promotes relocalization of 'Lys-63'-linked ubiquitinated STING1 to autophagosomes (PubMed:29496741). Acts as an activator of the NFE2L2/NRF2 pathway via interaction with KEAP1: interaction inactivates the BCR(KEAP1) complex, promoting nuclear accumulation of NFE2L2/NRF2 and subsequent expression of cytoprotective genes (PubMed:20452972, PubMed:28380357, PubMed:33393215). Sequesters tensin TNS2 into cytoplasmic puncta, promoting TNS2 ubiquitination and proteasomal degradation (PubMed:25101860).

关联

项与 SQSTM1 相关的药物

Dusquetide

靶点

SQSTM1

作用机制

SQSTM1调节剂

在研机构

原研机构

在研适应症

非在研适应症

最高研发阶段临床3期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

Elenagen

靶点

SQSTM1

作用机制

SQSTM1抑制剂 [+1]

在研机构

CureLab Oncology Inc.初创企业

原研机构

CureLab Oncology Inc.初创企业

在研适应症

肿瘤

非在研适应症

乳腺癌 [+4]

最高研发阶段临床2期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

XRK-3F2

靶点

SQSTM1

作用机制

SQSTM1抑制剂

在研机构-

原研机构

Indiana University

在研适应症-

非在研适应症

骨病

最高研发阶段无进展

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 SQSTM1 相关的临床试验

NCT05979298 / Active, not recruiting临床2期

Open Label Randomized Clinical Study of Plasmid Encoding p62/SQSTM1 (ELenagen) in in Combination With Gemcitabine in Patients With Platinum-resistant Ovarian Cancer

Phase II, two arm prospective study of efficacy and safety of ELENAGEN in combination with gemcitabine in comparison with gemcitabine alone in patients with platinum-resistant ovarian cancer.

开始日期2019-11-15

申办/合作机构

CureLab Oncology Inc.初创企业

NCT03237325 / Completed临床3期

A Pivotal, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Multinational Study of SGX942 (Dusquetide) for the Treatment of Oral Mucositis in Patients Being Treated With Concomitant Chemoradiation for the Treatment of Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck

To assess the efficacy of SGX942 compared to placebo in decreasing the duration of severe oral mucositis in patients receiving chemoradiation treatment for the treatment of head and neck cancer

开始日期2017-12-04

申办/合作机构

Soligenix, Inc.

NCT02013050 / Completed临床2期

A Phase 2,Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Dose Escalating, Multicenter Study of SGX942 For the Attenuation of Oral Mucositis in Patients Being Treated With Concomitant Chemoradiation for the Treatment of Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck

To evaluate the safety and efficacy of SGX942 in patients receiving chemoradiation treatment for the treatment of head and neck cancer.

开始日期2013-12-01

申办/合作机构

Soligenix, Inc.

100 项与 SQSTM1 相关的临床结果

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100 项与 SQSTM1 相关的转化医学

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0 项与 SQSTM1 相关的专利（医药）

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3,272

项与 SQSTM1 相关的文献（医药）

2024-05-01·Neural regeneration research

P7C3-A20 treats traumatic brain injury in rats by inhibiting excessive autophagy and apoptosis.

Article

作者: Zhiqing Yang ; Zhenchao Wang ; Xiaoqi Deng ; Lingxin Zhu ; Zhaomeng Song ; Changyu Cao ; Xinran Li

Traumatic brain injury is a severe health problem leading to autophagy and apoptosis in the brain. 3,6-Dibromo-beta-fluoro-N-(3-methoxyphenyl)-9H-carbazole-9-propanamine (P7C3-A20) can be neuroprotective in various diseases, including ischemic stroke and neurodegenerative diseases. However, whether P7C3-A20 has a therapeutic effect on traumatic brain injury and its possible molecular mechanisms are unclear. Therefore, in the present study, we investigated the therapeutic effects of P7C3-A20 on traumatic brain injury and explored the putative underlying molecular mechanisms. We established a traumatic brain injury rat model using a modified weight drop method. P7C3-A20 or vehicle was injected intraperitoneally after traumatic brain injury. Severe neurological deficits were found in rats after traumatic brain injury, with deterioration in balance, walking function, and learning memory. Furthermore, hematoxylin and eosin staining showed significant neuronal cell damage, while terminal deoxynucleotidyl transferase mediated dUTP nick end labeling staining indicated a high rate of apoptosis. The presence of autolysosomes was observed using transmission electron microscope. P7C3-A20 treatment reversed these pathological features. Western blotting showed that P7C3-A20 treatment reduced microtubule-associated protein 1 light chain 3-II (LC3-II) autophagy protein, apoptosis-related proteins (namely, Bcl-2/adenovirus E1B 19-kDa-interacting protein 3 [BNIP3], and Bcl-2 associated x protein [Bax]), and elevated ubiquitin-binding protein p62 (p62) autophagy protein expression. Thus, P7C3-A20 can treat traumatic brain injury in rats by inhibiting excessive autophagy and apoptosis.

2024-03-15·iScience

Trichinella spiralis inhibits myoblast differentiation by targeting SQSTM1/p62 with a secreted E3 ubiquitin ligase.

Article

作者: Jian da Pang ; Xue Min Jin ; Yi Liu ; Zi Jian Dong ; Jing Ding ; Pascal Boireau ; Isabelle Vallée ; Ming Yuan Liu ; Ning Xu ; Xiao Lei Liu

Trichinella spiralis infection is associated with the formation of cysts within host skeletal muscle cells, thereby enabling immune evasion and subsequent growth and development; however, the pathogenic factors involved in this process and their mechanisms remain elusive. Here, we found that Ts-RNF secreted by T. spiralis is required for its growth and development in host cells. Further study revealed that Ts-RNF functions as an E3 ubiquitin ligase that targets the UBA domain of SQSTM1/p62 by forming K63-type ubiquitin chains. This modification interferes with autophagic flux, leading to impaired mitochondrial clearance and abnormal myotube differentiation and fusion. Our results established that T. spiralis increases its escape by interfering with host autophagy via the secretion of an E3 ubiquitin ligase.

2024-03-01·JOR spine

Rapamycin mitigates inflammation-mediated disc matrix homeostatic imbalance by inhibiting mTORC1 and inducing autophagy through Akt activation

Article

作者: Yurube, Takashi ; Buchser, William J. ; Zhang, Zhongying ; Silwal, Prashanta ; Lotze, Michael T. ; Kang, James D. ; Sowa, Gwendolyn A. ; Vo, Nam V.

Background:

Low back pain is a global health problem that originated mainly from intervertebral disc degeneration (IDD). Autophagy, negatively regulated by the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt/mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling pathway, prevents metabolic and degenerative diseases by removing and recycling damaged cellular components. Despite growing evidence that autophagy occurs in the intervertebral disc, the regulation of disc cellular autophagy is still poorly understood.

Methods:

Annulus fibrosus (rAF) cell cultures derived from healthy female rabbit discs were used to test the effect of autophagy inhibition or activation on disc cell fate and matrix homeostasis. Specifically, different chemical inhibitors including rapamycin, 3-methyladenine, MK-2206, and PP242 were used to modulate activities of different proteins in the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway to assess IL-1β-induced cellular senescence, apoptosis, and matrix homeostasis in rAF cells grown under nutrient-poor culture condition.

Results:

Rapamycin, an inhibitor of mTOR complex 1 (mTORC1), reduced the phosphorylation of mTOR and its effector p70/S6K in rAF cell cultures. Rapamycin also induced autophagic flux as measured by increased expression of key autophagy markers, including LC3 puncta number, LC3-II expression, and cytoplasmic HMGB1 intensity and decreased p62/SQSTM1 expression. As expected, IL-1β stimulation promoted rAF cellular senescence, apoptosis, and matrix homeostatic imbalance with enhanced aggrecanolysis and MMP-3 and MMP-13 expression. Rapamycin treatment effectively mitigated IL-1β-mediated inflammatory stress changes, but these alleviating effects of rapamycin were abrogated by chemical inhibition of Akt and mTOR complex 2 (mTORC2).

Conclusions:

These findings suggest that rapamycin blunts adverse effects of inflammation on disc cells by inhibiting mTORC1 to induce autophagy through the PI3K/Akt/mTOR pathway that is dependent on Akt and mTORC2 activities. Hence, our findings identify autophagy, rapamycin, and PI3K/Akt/mTOR signaling as potential therapeutic targets for IDD treatment.

项与 SQSTM1 相关的新闻（医药）

2024-03-25

·今日头条

克服耐药！中山大学再发文：发现肿瘤药物治疗新靶点

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Jerry 导读： AURKA是肿瘤治疗的既定靶点; 然而，其抑制剂在临床试验中的疗效受到不同肿瘤亚型缓解率差异的阻碍。 3月23日，中山大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“AURKA emerges as a vulnerable target for KEAP1-deficient non-small cell lung cancer by activation of asparagine synthesis”。本研究中，研究人员证明了AURKA调节氨基酸合成，使其成为KEAP1缺陷非小细胞肺癌(NSCLC)的脆弱靶点。从机制上讲，AURKA与eIF2α激酶GCN2相互作用，并保持其磷酸化，以调节eIF2α-ATF4介导的氨基酸生物合成。AURKA抑制抑制了天冬酰胺合成酶(ASNS)的表达，使得KEAP1-缺陷的NSCLC细胞易受AURKA抑制剂的影响，其中ASNS高表达。本研究揭示了AURKA在氨基酸代谢中的关键作用，并确定了AURKA抑制剂的特定代谢适应症。这些发现还为KEAP1-突变/缺陷NSCLC提供了新的临床治疗靶点，该疾病的特点是对放疗、化疗和靶向治疗具有耐药性。 https://www.nature.com/articles/s41419-024-06577-x#Sec9 研究背景 01 Aurora kinase A (AURKA)是一种重要的有丝分裂激酶，它的激活在多种癌症中发挥重要作用。前期研究发现，AURKA在乳腺癌中的高表达促进了细胞增殖、侵袭、干性及化疗耐药。此外，AURKA在非小细胞肺癌(NSCLC)中也显著上调，并与不良预后相关。抑制AURKA会导致纺锤体形成异常和有丝分裂缺陷，最终导致肿瘤细胞死亡。目前已有几种AURKA抑制剂，包括阿立塞替(MLN8237)、达努塞替和ENMD-2076，在多种肿瘤类型中均有一定的抗肿瘤效果。然而，MLN8237在复发性外周T细胞淋巴瘤中的III期临床试验被宣告失败，与对照化疗药物相比未显示出生存优势。因此，AURKA抑制剂的临床应用面临停滞。研究进展 02 为了确定AURKA抑制剂的代谢适应性，研究人员使用代谢文库在肺癌和乳腺癌细胞中进行了CRISPR/Cas9筛选。为了验证KEAP1突变或缺陷对AURKA抑制剂的增敏作用，研究人员首先在癌症药物敏感性基因组学数据库GDSC中分析了具有野生型或突变型KEAP1的NSCLC细胞系对AURKA抑制剂的敏感性。随后，研究人员选择了KEAP1野生型NSCLC细胞株H1975、H3122、H1650和KEAP1突变型NSCLC细胞株H2122(F211C)、HCC44(A170-R204del)进行进一步验证，使用CCK8实验检测这些细胞株在不同浓度MLN8237下的细胞活力，也证实了KEAP1突变使NSCLC细胞对MLN8237敏感。此外，研究人员在KEAP1野生型NSCLC细胞株H1975和H3122中敲低KEAP1后进行了克隆形成实验，观察到这两个细胞株对AURKA抑制剂的敏感性显著增强。在MDA-MB-231细胞中也获得了类似的结果。最后，使用H1975野生型和KEAP1-敲低细胞在裸鼠皮下成瘤实验中进一步证实了KEAP1敲低后NSCLC细胞对AURKA抑制剂MLN8237的敏感性显著增强。为了研究NRF2的激活是否介导了KEAP1的敲低对AURKA抑制剂的增敏作用，我们在KEAP1缺陷细胞中敲低了NRF2。克隆形成结果证实了NRF2的敲低对KEAP1的敲低对AURKA抑制剂的增敏作用的缓解作用。此外，在KEAP1突变细胞系HCC44(KEAP1-F211C)中敲低NRF2显著降低了细胞对AURKA抑制剂的敏感性。总之，KEAP1缺陷增强了NSCLC细胞对AURKA抑制的敏感性，并且这种作用依赖于NRF2通路的激活。 KEAP1缺陷通过NRF2激活使NSCLC细胞对AURKA抑制敏感研究结论 03 在本研究中，研究人员采用CRISPR代谢筛选技术，发现了携带代谢相关基因突变的特定肿瘤亚型对AURKA抑制剂MLN8237表现出敏感性。研究结果表明，MLN8237对KEAP1突变或缺陷的肿瘤细胞的生长抑制效果尤为显著。此外，研究人员阐明了AURKA的抑制下调了天冬酰胺的合成，从而增强了KEAP1缺陷的NSCLC对MLN8237的敏感性。因此，本研究揭示了KEAP1突变或缺陷肿瘤的一个有前途的药物靶点，并探索了AURKA抑制剂的新型临床应用。参考资料： https://www.nature.com/articles/s41419-024-06577-x#Sec9 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！点击对应文字查看详情

基因疗法临床研究

2024-03-19

·生物谷

Acta Pharm Sin B：激活TFEB可能是预防对乙酰氨基酚诱导的损伤的一种很有前途的方法

本研究表明发现APAP过量会损害小鼠肝脏TFEB和TFEB介导的溶酶体生物生成。小鼠肝脏中TFEB的基因操作表明TFEB对AILI具有保护作用。在治疗剂量下，对乙酰氨基酚(APAP)是一种安全有效的药物，但在动物和人类中，过量使用会导致严重的肝损伤，导致急性肝衰竭。在美国和许多西方国家，APAP过量是导致急性肝衰竭的最常见原因。该小鼠模型在临床上与apap诱导的肝损伤(AILI)高度相关，因此了解小鼠AILI的病理生理对确定新的治疗靶点和干预策略具有直接的临床影响。图片来源: https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.10.017 近日，来自美国堪萨斯大学的研究者们在Acta Pharm Sin B.杂志上发表了题为“High-throughput screening of novel TFEB agonists in protecting against acetaminophen-induced liver injury in mice”的文章，该研究表明基因和药理激活TFEB可能是预防AILI的一种很有前途的方法。巨噬(Macroautophagy)是细胞内溶酶体降解的一种主要途径，它负责降解错误折叠/受损的蛋白质和细胞器。先前的研究表明，自噬通过选择性去除受损的线粒体和APAP蛋白加合物来保护细胞免受对乙酰氨基酚(APAP)诱导的损伤(AILI)。溶酶体是在自噬末期通过与自噬体融合进行自噬降解的关键细胞器。在本研究中研究者发现 TFEB是溶酶体生物发生的主要转录因子，它被APAP破坏，导致小鼠肝脏溶酶体生物发生减少。肝脏TFEB功能的遗传丧失和获得分别加重或保护了AILI。从机制上讲，TFEB的过表达增加了APAP蛋白加合物的清除和线粒体的生物发生，以及SQSTM1/p62依赖的NRF2的激活，从而预防AILI。研究者还对TFEB进行了无偏倚的基于细胞成像的高通量化学筛选，并确定了一组TFEB激动剂。在这些激动剂中，盐霉素，一种抗球虫和抗菌药物，激活TFEB并保护小鼠免受AILI。盐碱霉素对APAP过量致小鼠肝损伤的保护作用图片来源: https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.10.017 总之，本研究表明发现APAP过量会损害小鼠肝脏TFEB和TFEB介导的溶酶体生物生成。小鼠肝脏中TFEB的基因操作表明TFEB对AILI具有保护作用。更重要的是，盐霉素(一种从高通量筛选中发现的TFEB激动剂)对TFEB的药理激活可以保护小鼠免受AILI的影响。这些发现支持通过靶向肝脏TFEB来预防AILI的潜在有益方法。（生物谷 Bioon.com）参考文献 Xiaojuan Chao et al. High-throughput screening of novel TFEB agonists in protecting against acetaminophen-induced liver injury in mice. Acta Pharm Sin B. 2024 Jan;14(1):190-206. doi: 10.1016/j.apsb.2023.10.017.

临床研究临床结果

2023-12-04

·今日头条

菌群与癌症治疗，100分综述一文讲透

12月04日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：癌症治疗，促癌菌，吻合口瘘，蛋白质组，癌症转移，消化系统肿瘤，EMT，肠内分泌细胞。 Nature Reviews：微生物组在癌症治疗中的重要作用（综述） Nature Reviews Immunology——[100.3] ① 肠道微生物及其产物可影响如化疗、放疗、免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法等多种癌症治疗效果；② 肠道微生物及其产物可改善癌症治疗导致的粘膜炎、结肠炎、神经毒性等副作用；③ 肠道微生物相关分子模式（MAMP）可激活NOD2等模式识别受体，驱动炎症反应；④ 肠道微生物向肿瘤和淋巴结的转移可增强免疫细胞激活，并可改变免疫检查点分子的表达；⑤ 粪菌移植、饮食、益生菌、益生元、抗生素和噬菌体等可调节肠道菌群，从而改善癌症治疗效果。【主编评语】微生物群影响人类健康和包括癌症在内的多种疾病的发展，而肠道菌群的组成影响癌症治疗的疗效和毒性以及治疗耐药性。发表在Nature Reviews Immunology上的一项综述指出，微生物群是决定癌症治疗疗效和治疗所引发的急性和长期毒性的关键因素，并讨论了涉及的复杂机制以及这些机制之间的相互关系。此外，文章还评估了微生物群靶向干预的潜力，以优化对癌症治疗的反应和恢复。通过深入了解微生物群与癌症之间的关系，我们有望发展出更加有效和个性化的癌症治疗策略，以提高治疗效果并减少治疗引发的不良反应。（@EADGBE）【原文信息】 Role of the microbiota in response to and recovery from cancer therapy 2023-11-06, doi: 10.1038/s41577-023-00951-0 Nature子刊：pks+大肠杆菌促大肠癌的新证据 Nature Communications——[16.6] ① 对结直肠癌（CRC）患者的正常结肠隐窝进行全基因组测序，与之前的多组学肿瘤数据集进行对比分析，同时对肿瘤附近和远处的正常隐窝进行分析；② 与健康人相比，癌症患者的正常隐窝具有较高的pks+（聚酮合酶）大肠杆菌突变和插入突变特征发生率，宏基因组学分析也证实这一现象；③ 这些特征与在相应的癌症样本中检测到的许多克隆驱动突变相一致，包括染色质修饰基因，这说明pks+大肠杆菌在早期肿瘤发生中具有驱动作用。【主编评语】 Nature Communications近期发表的文章，探究了大肠癌患者中正常结肠隐窝中的突变特征，发现其与pks+大肠杆菌相关联，提示pks+大肠杆菌是人类肠道致癌的潜在驱动因素。（@章台柳）【原文信息】 Contribution of pks+ E. coli mutations to colorectal carcinogenesis 2023-11-29, doi: 10.1038/s41467-023-43329-5 调肠菌或可减少大肠癌术后吻合口漏 Clinical Cancer Research——[11.5] ① 使用吻合口愈合不良小鼠模型，评估癌细胞局部植入和播散过程及吻合口瘘（AL）与CRC患者预后间关系；② 在膳食中补充菊粉和5-ASA，探究其对接受结肠手术小鼠局部吻合肿瘤及小鼠肝转移模型的影响；③ 相比非AL患者，AL患者总体生存率和肿瘤生存率较低，小鼠的吻合口愈合不良会导致更大的吻合口和腹膜肿瘤；④ AL患者微生物群激活肠道抗肿瘤PPAR-γ的能力较低，使用膳食菊粉和5-ASA调节肠菌可增强小鼠的肠道屏障并预防吻合口肿瘤和转移性扩散。【主编评语】吻合口瘘（AL）是结直肠癌手术的主要并发症，由肠内容物通过愈合不良的结肠伤口漏出组成，手术后结直肠癌复发是生存的主要决定因素。近日，蒙特利尔大学研究人员在Clinical Cancer Research发表最新研究，通过构建吻合口愈合不良小鼠模型，评估了癌细胞局部植入和播散过程及AL与CRC患者预后间的关系。结果发现通过膳食补充调节肠道菌群可防止吻合口瘘，减少结直肠癌术后局部植入和播散，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 Modulating gut microbiota prevents anastomotic leak to reduce local implantation and dissemination of colorectal cancer cells after surgery 2023-11-27, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-1601 口腔菌群或可预测口腔癌症患者治疗反应 Microbiome——[15.5] ① 口腔鳞状细胞癌（SCC）的治疗（包括放化疗，不包括仅手术治疗）与唾液微生物组的总体细菌丰富度和多样性的降低有关，群落结构发生显著变化，包括卟啉菌科和普雷沃菌科的丰度降低，以及乳杆菌科的增加；② 单独接受放化疗的患者中，在治疗前后，有几种细菌种群的丰度在有反应者和无反应者之间存在差异；③ 微生物组的变化与DMBT1（一种人类唾液中的抗微生物蛋白）的表达变化有关，治疗导致DMBT1增加，这与几种细菌丰度增加相关联。【主编评语】口腔鳞状细胞癌（SCC）常常伴有口腔微生物失调。Microbiome近期发表的文章，发现口腔微生物群的组成可以预测治疗反应，且唾液DMBT1可能在调节SCC患者的口腔微生物组中发挥作用。（@章台柳）【原文信息】 Salivary microbiome changes distinguish response to chemoradiotherapy in patients with oral cancer 2023-11-30, doi: 10.1186/s40168-023-01677-w 复旦大学：从蛋白质组学视角认知胃肠道间质瘤 Gastroenterology——[29.4] ① 对193例胃肠道间质瘤（GIST）患者进行了定量蛋白质组学和磷酸蛋白质组学分析；② 蛋白质组学分析显示，不同位置或不同组织学级别的GIST其分子特征具有差异，蛋白质组学分型鉴定出四组具有不同临床和分子特征的肿瘤；③ MAPK7被鉴定并在功能上被证明与GIST中的肿瘤细胞增殖有关；④ SQSTM1表达增加会抑制患者对甲磺酸伊马替尼的反应；⑤ 功能实验显示，SRSF3促进肿瘤细胞增殖，并导致不良预后。【主编评语】胃肠道间质瘤（GIST）是最常见的胃肠道间充质肿瘤，具有较高的转移率和复发率。复旦大学的贺福初、沈坤堂、侯英勇和丁琛与团队在Gastroenterology发表文章，通过对GIST的蛋白质组学和磷酸蛋白质组学进行分析，进一步研究GIST发生的生物过程和治疗机会。（@章台柳）【原文信息】 Proteomic characterization identifies clinically relevant subgroups of gastrointestinal stromal tumors 2023-11-22, doi: 10.1053/j.gastro.2023.11.284 国内团队：大肠癌细胞如何选择下一个“家”？ Gut——[24.5] ① 原发性结直肠癌（CRC）中高表达ASCL2和PTPRO的干细胞样细胞亚群，并导致CRC转移；② 高表达DLL4和MAFA的干细胞样细胞亚群（P1）和与胆管细胞具有相似表达模式的干细胞样细胞亚群分别与CRC的卵巢转移和肝脏转移相关；③ P1型细胞通过DLL4-NOTCH信号与成纤维细胞和内皮细胞的相互作用促进CRC转移到卵巢（oCRC）；④ oCRC微环境中，肌成纤维细胞为癌细胞提供谷氨酰胺并诱导恶性细胞的代谢重塑；⑤ TIGIT或是oCRC免疫治疗的新靶点。【主编评语】转移是癌症死亡的主要原因，然而原发肿瘤中的异质癌细胞类型以及它们如何转移到靶器官在很大程度上仍未被发现。近日，中山大学肿瘤医院郑健、林东昕、林俊忠团队在Gut上发表文章，对原发性结直肠癌（CRC）和肝脏转移或卵巢转移进行了单细胞RNA测序和空间转录组分析，并结合免疫荧光染色和功能实验来检查其机制，揭示了器官特异性 CRC 转移的机制。（@圆圈儿）【原文信息】 Single-cell transcriptomic analysis deciphers heterogenous cancer stem-like cells in colorectal cancer and their organ-specific metastasis 2023-11-30, doi: 10.1136/gutjnl-2023-330243 Lancet子刊：胃肠道息肉病的遗传易感性（综述） Lancet Gastroenterology & Hepatology——[35.7] ① 胃肠道息肉病的特点是存在多个息肉，特别在结肠直肠，包括癌症易感性遗传综合征和非综合征的临床表现；② 息肉病综合征异质性与遗传因素、遗传方式、息肉负荷和组织学类型等有关；③ 这些特征决定了对患者的临床处置，包括癌症预防和早期发现的策略及肿瘤治疗；④ 尽管在确定息肉病的遗传原因方面取得了重大进展，但很大一部分病例仍无法从遗传学上解释；⑤ 虽然一些病例可能是生活方式和环境因素等所致，但很可能会发现额外的息肉病易感基因。【主编评语】近期发表于Lancet Gastroenterology & Hepatology的一篇综述介绍了胃肠道息肉病的已知综合征和相关基因、基因检测、临床管理，以及胃肠道息肉病领域的最新进展和挑战。（@注册营养师陈彬林）【原文信息】 Genetic predisposition to gastrointestinal polyposis: syndromes, tumour features, genetic testing, and clinical management 2023-11-03, doi: 10.1016/S2468-1253(23)00240-6 四川大学：靶向HSPA8或可改善BRAF V600E大肠癌治疗 Advanced Science——[15.1] ① BRAF V600E突变上调人结直肠癌（CRC）中热休克70kDa蛋白8（HSPA8）的表达，且与患者不良预后相关，靶向HSPA8能促进BRAF V600E抑制剂的功效；② HSPA8通过分子伴侣介导自噬（CMA）降解小窝蛋白CAV1，激活Wnt/β-catenin通路，促进BRAF V600E CRC细胞上皮-间质转化；③ CAV1通过KIFSN基序与HPSA8相互作用，并通过p38 MAPK介导的CAV1 S168磷酸化来增强其相互作用；④ HSPA8抑制剂与BRAF抑制剂联合使用在BRAF V600E CRC细胞中表现出协同作用。【主编评语】 BRAF V600E突变是转移性结直肠癌（CRC）的重要预后标志物，导致标准化疗失败，其中Wnt/β-catenin信号传导广泛激活并参与BRAF V600E CRC的难治性，但潜在的分子机制尚不清楚。近日，四川大学黄灿华、蒋静文团队在Advanced Science上发表文章，发现HSPA8激活Wnt/β-Catenin信号传导，通过CMA介导的CAV1降解促进BRAF V600E结直肠癌进展，表明HSPA8/CAV1/β-catenin轴在难治性BRAF V600E CRC发展中的重要作用，并强调HSPA8作为临床实践中的预测生物标志物和治疗靶点。（@圆圈儿）【原文信息】 HSPA8 Activates Wnt/β-Catenin Signaling to Facilitate BRAF V600E Colorectal Cancer Progression by CMA-Mediated CAV1 Degradation 2023-11-16, doi: 10.1002/advs.202306535 大肠癌中的肿瘤抑制-促进转变调节机制 Cancer Research——[11.2] ① KrasG12D突变通过抑制p21和p27表达，防止激活素A诱导的类器官细胞生长抑制；② Trp53R270H功能获得性(GOF)突变及野生型Trp53杂合性缺失(LOH)促进激活素A诱导的部分上皮细胞向间充质细胞转化(EMT)，在类器官表面形成多个突起，且与肿瘤转移增加有关；③ 突起处的肿瘤细胞失去顶端-基底极性和腺体结构；④ Trp53 GOF/LOH类器官中Hmga2(诱导EMT转录辅助因子)表达显著上调；⑤ HMGA2缺失抑制Twist1表达，阻断激活素A诱导的部分EMT和肿瘤转移。【主编评语】 TGF-β家族细胞因子的信号传导通过诱导细胞分化发挥肿瘤抑制作用，同时通过上皮细胞-间质细胞转化（EMT）促进恶性进展，研究肿瘤抑制向肿瘤促进转变调节机制可为癌症预防和治疗提供策略。近日，发表在Cancer Research上的这篇文章，利用携带多种驱动突变的小鼠肠道肿瘤来源类器官及各种组合来检测基因型和TGF-β家族细胞因子激活素A反应之间的关系，研究决定TGF-β信号转导结果的关键遗传改变。发现TP53 GOF/LOH是一种关键的遗传状态，为TGF-β家族诱导的部分EMT和结直肠癌的恶性进展做好准备，激活素信号传导可能是携带TP53 GOF突变结直肠癌的有效治疗靶点。（@圆圈儿）【原文信息】 Gain-of-function p53 mutation acts as a genetic switch for TGF-β signaling-induced epithelial-to-mesenchymal transition in intestinal tumors 2023-10-18, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-1490 Cell子刊：果蝇模型的启示——肠内分泌细胞或是肠癌的隐秘推动者 Cell Reports——[8.8] ① 构建PromoterSwitch基因遗传平台，用于在单个的成年果蝇肠道干细胞/祖细胞中产生大型转化克隆；② 驱动肿瘤生成的遗传改变（即常见的肿瘤基因组图谱）破坏转化组织中的细胞命运决定，并导致异常细胞命运的出现；③ 肠内分泌细胞（EE）是一种分化的激素分泌细胞谱系，如果发生转化，分泌的激素（如速激肽）通过多种基因型依赖性机制调节肠道干细胞增殖，从而支持肿瘤生长，或是潜在的治疗靶点。【主编评语】大多数上皮组织由干细胞维持，干细胞产生正常组织功能所需的不同细胞谱系。不同细胞类型之间的持续沟通确保了干细胞行为和细胞命运决定的精确调节。这些细胞与细胞的相互作用在肿瘤发生过程中经常被破坏，但人们对它们在不同遗传背景下共同支持肿瘤生长的机制知之甚少。近日，Cell Reports发表的一篇文章，发现癌症驱动基因的改变破坏了成年苍蝇肠道中细胞命运的决定，导致肿瘤样生长。同时转化的肠内分泌细胞通过多种基因型依赖机制发挥肿瘤促进作用。（@章台柳）【原文信息】 Disruptions in cell fate decisions and transformed enteroendocrine cells drive intestinal tumorigenesis in Drosophila 2023-11-03, doi: 10.1016/j.celrep.2023.113370 感谢本期日报的创作者：DM，章台柳，九卿臣，鹿刺刺，圆滑的铁勺，Jadon，orchid 点击阅读过去10天的日报： 12-03 | 认知功能/情绪障碍/渐冻症，多文聚焦饮食与脑健康 12-02 | 战肠癌：聚焦筛查和治疗方法新进展 12-01 | 11月，最值得看的30篇肠道健康文献！ 11-30 | 《自然·综述》年度回顾：肠神经系统研究的三大进展 11-29 | 菌群寻宝：2篇Nature子刊深挖菌群中的抗菌肽 11-28 | 2篇高分研究，挖掘调节免疫的潜在益生菌 11-27 | 20年大队列新证：吃阿司匹林能否降低癌症风险？ 11-26 | Nature子刊：中年开始健康饮食，对寿命的影响有多大？ 11-25 | 善事利器：10文一览菌群研究的新方法和新工具 11-24 | 张发明团队：17页综述讲透粪菌移植前沿进展

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