CX3CR1

摘要：自从发现人类呼吸道合胞病毒（hRSV）以来，进行了多项研究工作，以开发能够减少易感人群中由该病原体引起的严重疾病、住院、长期后遗症和死亡风险的疫苗和治疗方法。在这种情况下，针对hRSV的特定疗法主要基于单克隆和多克隆抗体，如静脉注射免疫球蛋白（IVIG）-RSV和单克隆抗体帕利珠单抗。然而，这些疗法存在显著的限制，包括需要招募大量康复志愿者献血以获取IVIG-RSV，以及与反复使用帕利珠单抗相关的成本。这些限制使得这种产品对于高风险患者以外的人群来说并不具有成本效益。这些问题强调了仍然需要为人类使用识别新的安全有效的治疗方法。然而，这些新疗法必须从相对较低的生产成本中受益，并且有机会为高风险人群和任何需要治疗的人提供。在这里，我们回顾了用于预防由hRSV感染引起的病理的不同抗体，突出了目前批准用于人类使用的治疗方法及其临床价值。同时，也回顾了基于临床前研究和临床试验结果的最有希望的新候选疗法。 1. 引言 人类呼吸道合胞病毒（hRSV）或基于2016年重新分类的人类正肺病毒，是一个全球性的主要病原体关注点。这种传染性病原体是季节性爆发的原因，与显著的发病率和死亡率相关。高风险人群在感染hRSV后出现严重后果，包括早产儿童，尤其是那些有生物医学并发症如支气管肺发育不良的儿童，以及老年人。在这些高风险人群中，hRSV感染更有可能引起下呼吸道疾病，导致许多情况下危及生命的肺炎。然而，值得注意的是，即使是足月健康婴儿也存在患严重hRSV肺炎的风险（尽管比早产婴儿的风险小），并且由于病毒的普遍性，构成了大多数病例。此外，大量证据表明，这种病毒感染，包括在婴儿期获得的感染，与长期的慢性后遗症相关，包括神经精神变化、哮喘、气道功能障碍和对过敏的易感性。这三种后果与hRSV引起的高度炎症性免疫反应有关。因此，预防hRSV感染的免疫病理学带来的严重健康后果是公共卫生的优先事项，特别是在易感人群中，无论是通过主动免疫、免疫预防还是早期治疗。 尚未批准针对hRSV的疫苗。此外，仅有一种预防性抗体产品，帕利珠单抗，在有限的情况下获得许可。在大多数hRSV感染的情况下，主要的管理策略是预防、症状管理和支持性治疗。为了理解缺乏针对hRSV的疫苗，机体在婴儿期间对这种病毒的免疫反应提供了关键见解。在生命的早期，免疫反应倾向于极化为Th2型。因此，hRSV促进婴儿发展出一种类似过敏的Th2偏向的免疫反应。这种反应包括相当大的肺部和气道炎症，以及无效的免疫记忆的建立，使个体容易再次感染。曾经被视为有希望的疫苗候选物，由甲醛灭活病毒颗粒（FI-hRSV）组成，在儿童中引起这种类型的反应，并在再次暴露于病原体时导致疫苗增强疾病（VED）。在试验参与者中，自然hRSV感染在接种疫苗后导致了严重的疾病和两名婴儿死亡。自那次事件以来的研究强调了开发能够将适应性反应转向具有有效抗病毒能力的Th1偏向免疫反应的疫苗原型的必要性，理想情况下将包括中和抗体和hRSV特异性T细胞和B细胞的产生。 尽管hRSV疫苗开发的历史充满挑战，但过去几十年的密集研究努力已经导致多个疫苗候选物处于临床前和临床研究的不同阶段，包括亚单位疫苗、病毒载体疫苗、基于DNA的疫苗和基于重组结核杆菌卡介苗（BCG）的疫苗等。与其他药物开发领域一样，当前的努力已经利用了现在对hRSV的广泛结构知识，以确定新的药理学靶点。然而，尽管有这些努力，这些疫苗候选物中还没有一个被批准用于临床使用。这一事实强调了在继续寻找安全有效的疫苗的同时，探索和发展其他预防性和治疗性策略以对抗这种病原体的重要性。 通过不同于疫苗接种的治疗途径已经评估了对hRSV引起的疾病进行保护。唯一获得许可的针对hRSV的药品是针对病毒融合蛋白（F-hRSV）的单克隆抗体帕利珠单抗和广谱抗病毒药物利巴韦林，后者不是通过明确针对hRSV结构成分的机制发挥作用。这两种产品在预防hRSV引起的严重疾病方面的效果有限。此外，多克隆免疫球蛋白产品，如静脉注射免疫球蛋白（IVIG），已被批准用于对抗hRSV。然而，随着帕利珠单抗的出现，FDA暂停了多克隆免疫球蛋白的使用，转而支持更现代和有效的单克隆抗体。 本文综述探讨了针对hRSV的抗体产品，讨论了它们的发展历史以及临床使用的产品类型，并突出了关键优势和弱点。接下来，我们讨论了临床中用于对抗hRSV的抗体产品的临床价值，重点关注抗感染效果和其他关键临床结果，如住院和死亡。最后，我们简要概述了正在进行临床前或临床开发的新型抗体产品。 2. 针对hRSV的抗体使用历史 hRSV最初是在50年代从一群黑猩猩中分离出来的，被称为黑猩猩感冒病毒（CCA）。这种病毒被分类为单链、负义RNA病毒，基因组由10个基因组成，编码11种蛋白质（9种结构蛋白和2种非结构蛋白）。通过对hRSV结构的数十年研究，提供了许多可能的药理学靶点，包括结构蛋白和非结构蛋白。在结构蛋白中，引起最大兴趣作为可能的药理学靶点的是融合糖蛋白（F-hRSV）、附着糖蛋白（G-hRSV）、核蛋白（N-hRSV）和膜蛋白（M-hRSV）。 在未能证明FI-hRSV疫苗在免疫儿童人群中的安全性之后，探索了新的疗法以控制hRSV感染在风险人群中引起的严重预后。然而，到目前为止，只有两种针对hRSV的具体治疗药物获得批准，这两种都是基于免疫球蛋白的预防性药物。这些是来自康复期血清的多克隆免疫球蛋白（即静脉注射免疫球蛋白；IVIG）和人源化单克隆抗体帕利珠单抗。在这两种中，只有帕利珠单抗仍在临床使用，原因是IVIG的生产不可靠性、批次间变异性、成本以及缺乏优越性。 2.1.  当前临床使用的针对hRSV的抗体类型 正如前文提到的，有两种基于免疫球蛋白的产品被批准用于对抗RSV的临床：多克隆抗体，正式称为呼吸道合胞病毒静脉注射免疫球蛋白（RSV-IVIG，RespiGam®）和人源化单克隆抗F抗体帕利珠单抗。然而，没有针对hRSV的其他蛋白（无论是结构蛋白还是非结构蛋白）的抗体被批准用于临床使用（表1）。 RSV-IVIG是第一个被批准用于对抗hRSV的基于抗体的产品。然而，在批准后不久，其有效性和成本效益就受到了质疑。此外，作为一种从康复患者那里获得的多克隆产品，RSV-IVIG与批次间高度变异性相关，因此其效果、药代动力学特性和不良反应是不可预测的。因此，在帕利珠单抗显示出明显优势和更大一致性后，IVIG被停用。RSV-IVIG因此不再在标准临床实践中使用。 相比之下，帕利珠单抗是一种针对F-hRSV的人源化单克隆抗体，作为hRSV的中和剂。它被指示用于高风险早产婴儿的免疫预防。然而，其高成本、频繁给药的需求（在流行季节前五个月每月一次）、中等效果以及仅限于预防使用（在感染后治疗中显示出缺乏效果）突显了在临床实践中需要更优越的药剂。一般来说，用于预防和治疗目的的单克隆抗体领域提供了有希望的潜力。这些药剂提供了卓越的目标特异性和高亲和力，因此可能以相对较少的不良反应实现强大的治疗效果。因此，除了帕利珠单抗外，还有几种针对hRSV的抗体产品正在进行临床前或临床开发。正在进行临床研究的两种抗体是：在志愿者中促进皮肤反应的III期临床试验失败的motavizumab和最近在英国和欧盟获得监管批准的nirsevimab。它们都是作为中和抗体的抗F免疫球蛋白。 帕利珠单抗、motavizumab和nirsevimab都针对F-hRSV。尽管这种蛋白作为抗体开发的目标引起了大部分研究兴趣，但针对G-hRSV、M-hRSV和N-hRSV的抗体的生成也已经被探索。 2.2.  当前抗体产品的临床价值、效果和结果 由于通常具有有利的安全性和有效性，单克隆抗体在治疗和预防目的的使用在过去几十年中呈爆炸性增长，成为癌症、自身免疫和传染病治疗中最成功的疗法之一。不幸的是，在hRSV感染的特定领域，这种进展并没有像其他领域那样壮观。迄今为止，用于对抗hRSV的两种免疫球蛋白产品仅具有有限的效果，它们不利的成本效益比使它们的目标人群相当狭窄。然而，早产儿和有肺部并发症的婴儿群体是例外，其中帕利珠单抗被描述为具有有利的成本效益。相反，即使这个人群可以从这种抗体中受益，由于hRSV的普遍性，大多数严重的hRSV病例发生在没有生物医学并发症的婴儿中，这个人群被排除在预防之外。这些观察结果突显了将对抗hRSV的治疗武器扩展到更广泛的患者群体的可能性。正如前文提到的，由于IVIG的停用，只有帕利珠单抗目前定期使用，尽管由于其最近的批准，nirsevimab也预计将很快普及。 帕利珠单抗专为有生物医学并发症的早产儿保留，尤其是支气管肺发育不良。效果适中：在预防住院方面接近55%。由于其半衰期短且没有任何免疫激活效果，帕利珠单抗的治疗效益是短暂的。因此，它需要频繁给药（在秋季和冬季期间多达五次注射）。这使得它成为管理hRSV的昂贵治疗策略。由于它作为中和抗体的作用，帕利珠单抗最好用作预防，以防止感染许多宿主细胞。因此，避免随后的呼吸病理学，并在疾病，特别是严重的免疫介导疾病已经建立时，作为治疗的价值很小。此外，由于F-hRSV容易发生突变，已经报告了逃避中和的情况，这突显了针对更保守的结构，如N-hRSV或G-hRSV的必要性，两者都被描述为具有保守域。 值得注意的是，尽管帕利珠单抗是FDA批准的产品，但其针对hRSV的免疫球蛋白产品的有效性，包括帕利珠单抗，一直受到质疑。Cochrane数据库的系统评价评估了在高收入国家的临床环境中使用IVIG、帕利珠单抗和motavizumab，并发现没有任何疗法在分析的任何临床结果上与安慰剂不同。此外，免疫球蛋白在儿童中没有显著降低死亡率或住院时间。此外，研究发现帕利珠单抗在青少年极早产儿中没有显著改善肺功能结果，包括强制呼气量和清除指数。这种长期效益缺乏的原因尚不清楚，但可以假设，鉴于帕利珠单抗如前所述仅作为中和抗体，其有用性可能完全来自于早期预防，一旦感染和免疫病理学在呼吸道中建立，其治疗价值就有限了。这些结果强调了支持性治疗是严重hRSV感染最有价值的干预措施。因此，仍然存在预防严重疾病的未满足需求，这突显了开发可能显著改善临床结果的预防和治疗药剂的显著潜力。 3. 新型研究药物 新型抗体产品应该满足几个理想的标准，以开发可靠的药物治疗方案。首先，它们应该具有非常高的靶向亲和力，以避免在指定剂量下产生非靶向效应。此外，需要优化药代动力学特性，包括相对较长的半衰期和有效分布到目标组织，以确保少量给药就能达到预期的治疗效果。在这方面，一些修改策略，如糖基化或战略性氨基酸修饰，已经在其他抗体产品中增强了药代动力学。另一个有趣的药代动力学变化涉及设计不同于注射的给药途径，如可吸入或鼻内给药，这可能在感染部位提供增强的局部保护，并提高患者的依从性。在这方面，概念验证研究已经证明，在动物模型中，通过气溶胶给予帕利珠单抗能够成功地在肺部沉积抗体，这种方法可能作为预防措施，通过控制早期感染后在呼吸道组织中的局部病毒传播，以预防严重疾病，这表明这种抗体的可吸入形式未来可能会被批准用于临床。 此外，更倾向于使用人源化或全人抗体，而不是小鼠或嵌合抗体，因为它们引发抗免疫球蛋白抗体的风险较低。另一个重要考虑因素是免疫球蛋白类别：虽然IgG和IgM抗体可以引发补体依赖性细胞毒性，但IgA产品可能更适合在病毒进入点局部给药。最后，必须仔细设计药物靶点。针对病毒表面蛋白的免疫球蛋白，如F-hRSV、G-hRSV或M-hRSV，预计将作为中和抗体，因此最适合用于预防或在已知暴露后早期治疗。 另一方面，将抗体针对病毒膜内发现的蛋白质（如N-hRSV、P-hRSV或L-hRSV）或非结构蛋白，可能会让这些抗体能够附着在感染的细胞上。然而，到目前为止，很少有抗体候选物处于临床前测试阶段，并且不包括病毒的F蛋白，而是针对N和G蛋白的抗体。与F-hRSV和G-hRSV不同，N-hRSV不是表面蛋白，而是可以通过组织相容性复合体I型（MHC-I）或直接通过膜表达在感染细胞中呈现，而F-hRSV和G-hRSV在病毒表面可用。因此，抗N抗体可以通过免疫系统的效应功能（如补体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞毒性和吞噬作用）作为早期感染控制的治疗剂。此外，这些抗体可能通过招募抗原呈递细胞到感染部位，有助于产生适当的免疫记忆。 Nirsevimab是一种IgG1类人免疫球蛋白，通过与F-hRSV的融合前构象结合，作为中和抗体发挥作用。因此，与结合融合后构象的免疫球蛋白相比，病毒中和显著增强。Nirsevimab在帕利珠单抗的Fc区域具有针对性突变，即三个氨基酸替代（YTE），这使得其在通过肌肉注射途径给药时，与帕利珠单抗相比具有显著增强的半衰期。此外，临床研究表明，与住院相关的下呼吸道感染（LTRIs）发生率减少了70%。这使得它从经济和患者依从性的角度来看都很有吸引力，因为每个人每季应该需要更少的免疫接种，节省成本并帮助实现更好的患者依从性。在2015年获得美国快速通道认定后，Nirsevimab在2016年通过了第一期1/2临床试验，于2019年进入第三期试验，并在2022年在英国和欧盟获得首次批准。 Motavizumab是一种研究中的抗F-hRSV人源化单克隆中和抗体，已经经历了多年的临床开发阶段。这种抗体是通过在帕利珠单抗的互补决定区进行修改而创建的，与帕利珠单抗相比，其效力大幅增加。然而，motavizumab在临床试验中缺乏对帕利珠单抗的明显优势，以及高发生率的不良反应，意味着这种抗体未能完成临床研究并获得美国FDA的批准。 另一种经过临床试验的抗F-hRSV抗体是Suptavumab（REGN2222）。虽然已经发现它比帕利珠单抗在预防hRSV引起的疾病方面提供了更多的保护，但第三期临床试验并未成功，Suptavumab在2017年被中止。 其他处于临床前或早期临床阶段的针对hRSV的中和单克隆抗体包括抗F IgA HNK20、三聚体抗F-hRSV抗体ALX-0171和抗G-hRSV小鼠单克隆抗体131-2-G。 新型针对hRSV感染免疫预防的治疗方法包括针对核蛋白（N-hRSV）的抗体。已经生成并正在临床前研究中探讨抗N-hRSV抗体。它们提出的作用包括通过在感染样本中检测N-hRSV进行诊断，以及预防性和治疗性地对抗hRSV感染。如前所述，这些药剂是针对不在hRSV表面而是已证明在感染细胞表面表达的蛋白。因此，这些抗体的一个潜在用途可能是通过免疫系统的效应功能，促进选择性杀死感染细胞，从而早期控制已建立的感染。此外，假设鉴于N-hRSV比F-hRSV更保守，抗N抗体可能更能抵抗逃避帕利珠单抗和nirsevimab中和的逃逸变体。值得注意的是，针对N-hRSV的药物产品开发仍处于早期阶段，但已有几种临床前产品被报道。除了前述用于潜在诊断目的的抗N抗体外，研究还报道了在采用纳米颗粒的免疫平台中使用这种蛋白，以及表达N-hRSV的重组BCG疫苗。 正如本文提到的，除了病毒的F蛋白外，寻找新的治疗靶点的搜索正在进行中。沿着这些思路，开发了一种针对病毒G蛋白的抗体，称为131-2G，它阻断了G蛋白与CX3CR1的结合，CX3CR1是据报道hRSV用于病毒附着以及可能随后进入肺上皮细胞的受体，已经在小鼠中显示出有希望的保护结果。此后，这种抗体被人类单克隆抗体2B11和3D3所取代，两者在临床前研究中都显示出有希望的数据，显示肺组织和支气管肺泡灌洗液中的病毒载量和细胞浸润减少。 图1 hRSV蛋白作为设计针对hRSV的单克隆抗体的靶点及其在发病过程中的作用。(A) hRSV及其用于开发单克隆抗体的蛋白的示意图。(B) 抗F（黄色）、抗G（绿色）和抗N（粉红色/紫色）抗体及其在hRSV诱导的肺上皮病理发生过程中的作用。 注释：图1是根据“Baby”、“Generic virus”、“Antibody IgG”、“Lungs”、“Natural Killer cell”、“Macrophage”、“Ciliated epithelial cell”和“Enterocyte”模板改编的，使用BioRender.com（2022年）创建。 缩写：ADCC，抗体依赖性细胞毒性；CDC，补体依赖性细胞毒性。 4. 结论 针对hRSV的药物武器库的增长速度一直很慢，目前唯一批准用于这种病毒的药物产品具有不令人满意的临床概况。针对hRSV的抗体或抗病毒药物面临着需要高亲和力的复杂挑战，无论是快速中和还是快速引发效应免疫功能，这取决于作用机制，对病毒变体免疫逃逸的抵抗力，以及延长的半衰期。令人鼓舞的是，最近在药物发现和开发方面的进展让人们有了新的乐观态度。最近在结构生物学方面的研究为hRSV的病毒结构提供了详细的图像，为药物调节提供了许多潜在目标。除了当前正在进行临床研究的药剂外，还有许多处于临床前阶段。通过涉及免疫系统效应功能的机制，可以预期针对新靶标的药剂可能在对抗hRSV的战斗中提供新的治疗策略。另一方面，针对hRSV的疫苗开发仍在继续。这一领域的主要挑战在于引发长期偏向Th1表型的免疫反应，以避免疫苗增强疾病的发生。对我们对hRSV免疫反应的理解的提高，可能会促进新的有希望的疫苗候选物的出现，能够遏制这种病原体引起的发病率和死亡率。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

成纤维细胞是维持组织稳态的关键结构细胞，在纤维化、炎症和癌症等疾病状态下呈现出多种表型来影响疾病进程及其治疗抗性[1,2]。肌成纤维细胞（myofibroblasts）因其对肿瘤微环境的关键调控作用，近年来受到广泛关注。研究发现，它们在胰腺癌、乳腺癌和结肠癌等多种癌症中表现出显著的免疫抑制作用[3-5]；然而，肌成纤维细胞的异质性、在不同疾病状态下的分布特征、空间定位及其与其它免疫细胞的互作机制仍有待深入研究。 2024年9月19日，百奥智汇创始人、科学顾问，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）/深圳湾实验室张泽民院士课题组在Cancer Cell上发表题为Cross-tissue human fibroblast atlas reveals myofibroblast subtypes with distinct roles in immune modulation的研究。该研究基于健康、纤维化、炎症以及癌症等多种疾病状态下的11种组织的单细胞数据，构建了涵盖517个人类样本、269,899个成纤维细胞的图谱，并鉴定出20种成纤维细胞亚型，揭示了成纤维细胞未被充分认识的转录异质性，其中发现了4类具有独特表型的肌成纤维细胞亚型。通过整合空间转录组、多重免疫组化和体外实验，该研究进一步揭示了肌成纤维细胞在肿瘤微环境中的独特免疫调控功能，为开发肿瘤微环境特异性靶向治疗策略提供了新的思路。 这项研究揭示了组织和疾病环境在塑造成纤维细胞表型及其分布中的关键作用。在慢性炎症和纤维化疾病中，肌成纤维细胞亚型逐渐增多，并在癌症进展过程中不断累积，表明肿瘤环境对成纤维细胞表型的重塑作用。通过调控成纤维细胞的信号传导和代谢通路，最终促成了免疫抑制肿瘤微环境的形成。这些发现为成纤维细胞转录可塑性提供了有力证据，支持了成纤维细胞从启动和支持炎症到最终抑制炎症的不同表型之间动态转换的观点[2]。 相比于其他肌成纤维细胞亚型，LRRC15+ 肌成纤维细胞表现出终末分化特征，可能来源于两大细胞亚型——祖细胞样成纤维细胞（PI16+ 和 COL15A1+）以及周细胞（RGS5+）。多重免疫组化染色进一步证实，在肿瘤区域表达周细胞标志物（MCAM+、PDGFRβ+）的LRRC15+ 成纤维细胞，表明其潜在的周细胞来源。而PI16+ 成纤维细胞则位于癌旁间质区域，研究揭示特定细胞因子促进其表型形成。进一步研究这些成纤维细胞亚型与免疫细胞的互作模式和空间定位特征，发现PI16+ 成纤维细胞和LRRC15+ 成纤维细胞在多种癌症类型中参与了不同的空间多细胞模块（CMs）。其中PI16+ 成纤维细胞与CX3CR1+ Temra细胞和LYVE1+ 巨噬细胞相互作用，表现出抗肿瘤免疫特征；而LRRC15+ 成纤维细胞则与SPP1+ 巨噬细胞共定位于癌巢区域，显示出免疫排斥功能。根据成纤维细胞祖细胞或终末分化肌成纤维细胞的丰度对肿瘤患者进行分型，发现其在多个癌种中具有显著预后差异，支持两种成纤维细胞亚型在肿瘤微环境中的不同作用，该发现为患者分型和临床治疗策略提供了新方向。 此外，这项研究还发现了一类具有炎性特征的MMP1+肌成纤维细胞，通过与Treg细胞和LAMP3+树突状细胞共同构建免疫抑制微环境来促进免疫逃逸。MMP1+成纤维细胞可能通过CCL2-CCR4等途径招募Treg细胞，并通过分泌TGF-β和IL-11促进免疫耐受环境的形成，通过分泌MMPs等蛋白参与组织重塑，进一步影响免疫细胞的迁移和功能。MMP1+和LRRC15+成纤维细胞特征在不同癌种的免疫治疗无响应者中显著富集，表明它们在特定癌种中有望成为癌症治疗中的联合治疗靶点。 图1. 人类跨组织成纤维细胞图谱概览图 综上所述，该研究全面探讨了在不同组织和疾病背景下成纤维细胞的表型和分布特征，并揭示了不同肌成纤维细胞在免疫调控中的独特作用。这些发现将进一步深化对疾病相关成纤维细胞的理解，并为患者分型和开发新的联合治疗方案提供重要线索。 深圳湾实验室助理研究员高洋、昌平实验室助理研究员李佳楠、北京大学前沿交叉学科研究院CLS项目博士生程文凤为该论文的并列第一作者，北京大学BIOPIC张泽民院士、广东医科大学附属东莞第一医院的侯文洪博士为该论文的共同通讯作者。研究得到了深圳湾实验室重大项目和深圳湾实验室开放基金、中国博士后科学基金和粤莞联合基金的资助。深圳湾实验室超算中心为该研究提供了计算资源支持。 论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610824003192 参考文献: 1.Biffi, G., and Tuveson, D.A. (2021). Diversity and Biology of Cancer-Associated Fibroblasts. Physiol Rev 101, 147-176. 10.1152/physrev.00048.2019. 2.Davidson, S., Coles, M., Thomas, T., Kollias, G., Ludewig, B., Turley, S., Brenner, M., and Buckley, C.D. (2021). Fibroblasts as immune regulators in infection, inflammation and cancer. Nat Rev Immunol 21, 704-717. 10.1038/s41577-021-00540-z. 3.Krishnamurty, A.T., Shyer, J.A., Thai, M., Gandham, V., Buechler, M.B., Yang, Y.A., Pradhan, R.N., Wang, A.W., Sanchez, P.L., Qu, Y., et al. (2022). LRRC15(+) myofibroblasts dictate the stromal setpoint to suppress tumour immunity. Nature 611, 148-154. 10.1038/s41586-022-05272-1. 4.Foster, D.S., Januszyk, M., Delitto, D., Yost, K.E., Griffin, M., Guo, J., Guardino, N., Delitto, A.E., Chinta, M., Burcham, A.R., et al. (2022). Multiomic analysis reveals conservation of cancer-associated fibroblast phenotypes across species and tissue of origin. Cancer Cell 40, 1392-1406.e1397. 10.1016/j.ccell.2022.09.015. 5.Qi, J., Sun, H., Zhang, Y., Wang, Z., Xun, Z., Li, Z., Ding, X., Bao, R., Hong, L., Jia, W., et al. (2022). Single-cell and spatial analysis reveal interaction of FAP(+) fibroblasts and SPP1(+) macrophages in colorectal cancer. Nat Commun 13, 1742. 10.1038/s41467-022-29366-6. 张泽民，北京大学生物医学前沿创新中心主任，北京大学生命科学学院终身讲席教授，北大-清华生命科学联合中心高级研究员，长江学者，中国科学院院士。张泽民博士的学术经历包括南开大学、CUSBEA项目（中美生物化学联合招生项目）、美国宾夕法尼亚州立大学和加州大学旧金山分校。在 2014 年加入北大以前就任基因泰克/ 罗氏公司（Genentech/Roche）16余年，负责生物信息学和癌症基因组学研究，挖掘抗癌靶点。张泽民课题组致力于用前沿的生物信息和基因组学来解决癌症生物学中的核心问题，专注于研究肿瘤微环境的底层特征，发现了肿瘤在微环境水平的异质性和潜在规律，推进其在药物疗效预测和靶点发现中的应用。张泽民课题组的研究成果曾获得北京市自然科学一等奖、中国生命科学十大进展、中国生物信息十大进展（多次）。他也是几个国际顶尖杂志的编委，包括Cell, Cancer Cell, Cancer Discovery和Cell Research。 张泽民课题组目前主要的研究方向包括：（1）研究肿瘤微环境特别是肿瘤浸润免疫细胞的精确组成、相互作用以及功能状态，并鉴定影响这些细胞功能的调控基因；（2）研究肿瘤微环境的异质性、及其对癌症病人治疗的影响；（3）开发原创的生物信息学工具和数据库，来进行大数据的整合、分析和可视化。 本文来源：北京大学生物医学前沿创新中心 百奥智汇一站式解决方案 关于百奥智汇 百奥智汇成立于2018年，是一家拥有全球视野的生命科学技术公司，致力于将单细胞机理研究平台和生物信息学大数据/AI平台充分应用于癌症等重大人类疾病的诊断和治疗中，充分利用自身强大的科研能力、自有平台和数据，创建人类疾病的精准细胞图谱，寻找具突破性的疾病诊断和治疗靶标、开发颠覆性的治疗方法。 欲了解更多关于百奥智汇的信息或服务，可通过下方的通讯方式联系我们。

*仅供医学专业人士阅读参考今天的癌症相关科研里，“连续剧”一样的情况可真不少，还记得奇点糕们不久前提过，肝细胞癌（HCC）微环境里有一群以趋化因子受体CX3CR1阳性为特征，被肝星状细胞募集而来、抑制CD8+T细胞抗癌功能的“坏”巨噬细胞吗？它们的最新罪证这就来了！近日，浙江大学医学院附属第一医院徐骁团队在Cancer Immunology Research期刊发表的最新研究成果显示，受免疫系统攻击的肝细胞癌（HCC）细胞，会分泌前列腺素E2（PGE2）使CX3CR1+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）转变为促癌表型，而后者会分泌白介素-27（IL-27）诱导CD8+T细胞耗竭，因此可将CX3CR1+TAMs作为增敏HCC免疫治疗的打击目标。论文首页截图基于此前学界的各种研究成果，浙大团队本次研究可以说是“直扑”CX3CR1+TAMs，使用接受PD-1抑制剂治疗的HCC小鼠模型，研究者们发现在免疫治疗启动后，HCC微环境内的TAMs数量会快速增加，至治疗第14天时已占全部肿瘤浸润免疫细胞的23.1%，是对照组占比的约1.8倍（12.3%），且CX3CR1+TAMs亚群的富集最为突出。虽说基因集富集分析（GSEA）显示，这些CX3CR1+TAMs的代谢更为活跃，也存在抗原呈递、细胞因子信号等适应性免疫相关过程的基因表达上调，但没有它们对免疫治疗才很重要：研究者们使用抗CX3CR1单抗进行针对性清除后，伴随着CX3CR1+TAMs的数量大减，小鼠肿瘤也显著缩小，浸润到肿瘤的CD8+T细胞大增，显然是它们主导了这场“翻身仗”。随之而来的下一个问题就是，既然清除CX3CR1+TAMs能显著增加浸润到肿瘤的CD8+T细胞，那CX3CR1+TAMs此前是怎么将CD8+T细胞拒之门外的呢？研究者们首先对比了微环境中的CX3CR1+TAMs和CX3CR1-TAMs，发现CX3CR1+TAMs分泌的IL-27明显更多；共培养实验则证实，CX3CR1+TAMs具有上调CD8+T细胞免疫检查点分子TIM-3表达，下调对T细胞功能有关键影响的细胞因子（TNF-α、IFN-γ）的能力，而直接外源性加入IL-27，也足以使CD8+T细胞的功能被显著抑制。CX3CR1+TAMs可通过分泌IL-27抑制CD8+T细胞功能进一步分析（巨噬细胞Winn assay）显示，巨噬细胞过表达CX3CR1是因，随后上调IL-27分泌和发生表型转变是果，它们也确实加剧了HCC免疫微环境的抑制性。那么，导致CX3CR1+TAMs化身促癌帮凶的上游机制又是什么呢？研究者们发现，IFN-γ、白介素-4/13处理乃至乏氧状态都不是原因，但癌细胞培养上清液却可以诱导CX3CR1过表达。更有意思的是，如果把常规癌细胞培养上清液，换成刚刚被CD8+T细胞攻击过的癌细胞培养上清液，巨噬细胞的CX3CR1表达上调就更显著了，原来癌细胞这是想办法给自己解围吗？研究者们分析了上清液中的癌细胞代谢物成分，由此揪出了PGE2这个关键调控节点，并证实外源性向巨噬细胞补充PGE2，就足以起到与加入IL-27一样的效果。PGE2可上调CX3CR1表达，使此类TAMs转向促癌表型而要说针对PGE2的方法，现成的简直不要太多，比如好多种非甾体抗炎药（NSAIDs），不就能阻断负责生成PGE2的环氧合酶-2（COX-2）么？研究者们选用了新一代药物塞来昔布进行实验，轻松达到了击退CX3CR1+TAMs、挽救CD8+T细胞以增敏HCC免疫治疗的目标，这无疑为研究成果的后续转化铺平了道路。参考文献：Xiang X, Wang K, Zhang H, et al. Blocking CX3CR1+ Tumor-associated Macrophages Enhances the Efficacy of Anti-PD-1 Therapy in Hepatocellular Carcinoma[J]. Cancer Immunology Research, 2024. 本文作者丨谭硕