Autoimmune Diseases of the Nervous System

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。药物临床试验是新药上市的必经之路，但往往付出和回报不成正比，根据数据统计，临床I、II、III期的成功率分别为63.2%、30.7%和58.1%。据不完全统计2024年1-3月有23项失败临床研究，小编在此进行汇总，并介绍部分失败临床案例以供参考。1AMX0035 III期研究未达主要终点2024年3月8日，Amylyx Pharmaceuticals公布AMX0035治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）三期临床PHOENIX的顶线数据，研究没有达到主要终点和次要终点。Amylyx将与监管进行沟通，包括自愿撤市的计划。受此消息影响，Amylyx股价暴跌83.5%。AMX0035的成分为苯丁酸钠和牛磺酸二醇，于2022年9月获得FDA批准上市，定价为每年15.8万美元。PHOENIX研究共招募了664例ALS患者，结果并未达到主要终点，第48周时，与安慰剂组比，AMX0035治疗组肌萎缩侧索硬化功能评定量表（ALSFRS-R）评分较基线变化不具有显著统计学差异（p=0.667）。此外，该研究也未达到患者报告的生活质量结果评估、总生存期以及慢肺活量（SVC）衡量的呼吸功能等次要终点。2Pimavanserin III期研究未达主要终点2024年3月11日，Acadia Pharmaceuticals公布Pimavanserin治疗精神分裂阴性症状三期临床ADVANCE-2的最新研究结果未达主要终点。研究的主要终点为NSA-16总分从基线到第26周的变化，治疗组和安慰机组26周NSA-16评分分别为-11.8 vs -11.1%，结果不具有统计学意义。安全性和耐受性与之前的临床试验一致，不良事件发生率较低。受此消息影响，Acadia Pharmaceuticals股价盘后下跌15%。3Keytruda+Lynparza III期研究未达主要终点3月21日，默沙东宣布其PD-1疗法Keytruda联合维持性PARP抑制剂Lynparza（奥拉帕利）一线治疗某些转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期KEYLYNK-006试验未达到总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的双重主要终点。除此之外，2023年12月默沙东还终止过一项K药+Lynparza用于转移性鳞状非小细胞肺癌的III期研究。终止原因是独立数据监测委员会（DMC）审查了计划中的中期分析（IA3）数据，发现与Keytruda联合化疗后进行Keytruda加安慰剂治疗相比，接受Keytruda联合化疗后进行Keytruda+Lynparza治疗的患者并没有显示出总生存期（OS）改善。而无进展生存期也没有统计学意义。早在2022年8月份，默沙东还公布了K药两项III期临床试验均未能达到终点。分别是：K药与卫材的仑伐替尼（Lenvima）联合用于新诊断肝癌的三期临床试验结果和K药+Lynparza联合用于先前治疗过的转移性去势抵抗性前列腺癌。4Enspryng III期研究未达预期3月21日，罗氏合作伙伴Chugai制药（中外制药）公布了Enspryng（萨特利珠单抗）治疗全身型重症肌无力（gMG）的III期LUMINESCE研究结果。虽在其主要终点观察到具有统计学意义的数据，但结果没有达到对临床获益程度的预期。Enspryng是一种白介素6(IL-6)受体拮抗剂，2020年8月获得美国FDA批准用于治疗抗水通道蛋白-4(AQP4)抗体阳性的视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)成人患者。此后，萨特利珠单抗于 2021年5月在国内获批上市，成为国内首个视神经脊髓炎谱系疾病治疗药物。中外制药表示此次研究结果不影响Enspryng在NMOSD患者中的使用。该公司还在开发Enspryng用于其他神经自身免疫性和炎症性疾病。5DNL788 II期研究未达主要终点2月16日，Denali Therapeutics在SEC文件中透露，DNL788（SAR443820）治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的II期HIMALAYA研究未能达到显著改善修订版ALS功能评定量表（ALSFRS-R）评分的主要终点。受此消息影响，Denali的股价下跌了近8%。2018年10月，赛诺菲和Denali公司就RIPK1抑制剂的全球开发和商业化展开广泛合作。赛诺菲将领导SAR443820/DNL788治疗ALS和MS的1期临床和2期临床开发，并与Denali公司一起进行该药治疗ALS、MS和阿尔茨海默病的3期临床试验。SAR443820/DNL788是由赛诺菲和Denali共同开发的一款有效的、选择性的、具有脑渗透性的RIPK1抑制剂。赛诺菲将继续在多发性硬化症患者中开展SAR443820/DNL788的K2 2期研究；1月8日，Denali在新闻稿中透露，赛诺菲已完成SAR443820/DNL788治疗多发性硬化症（MS）的2期试验，共招募174名参与者。6Yupelri IV期研究未达主要终点2024年1月5日，Theravance Biopharma宣布Yupelri（revfenacin）吸入溶液用于慢性阻塞性肺病（COPD）维持治疗的IV期PIFR-2研究未达主要终点。Yupelri 是美国批准用于慢阻肺维持治疗的唯一每日一次的雾化长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）。这项PIFR-2研究旨在评估，Yupelri较噻托溴铵（Spiriva，粉雾剂）在严重至极为严重COPD患者的肺功能改善情况。研究结果显示，第85天时第一秒用力呼气谷值较基线变化的主要终点指标方面，与对照组相比，Yupelri并未有统计学显著差异。Yupelri的安全性与耐受性与既往研究一致。本次研究的失败也导致Theravance股价下跌10%。总结新药的研发是现实且残酷的，没有主角光环，研究的失败不仅使巨额研究费用打水漂，往往也伴随着股价的大幅下跌。但凡事都有两面性，没有这些负重前行的研发企业，患者也便失去了一线希望，失败也是探索路上的重要部分，为成功奠定基石。2024年第一季度也有很多临床成功的好消息，比如：1月，Vertex公布Nav1.8抑制剂VX-548治疗中至重度急性疼痛三期临床达到主要终点；2月，信达生物宣布IGF-1R抗体治疗甲状腺眼病的三期临床达到主要终点，将向NMPA递交上市申请；强生宣布FcRn抗体Nipocalimab治疗全身性重症肌无力（gMG）三期临床达到主要终点；3月，Acelyrin公布IL-17类抗体Izokibep治疗银屑病关节炎（PsA）的2b/3期临床达到主要终点。参考资料：各公司官网往期文章：全球失败临床研究TOP18（1-2月） 活动推荐【4.12日上海】Focus抗体/XDC类系列见面会:生物偶联药物，早期研发专场-上海首站蓄势待发，精准聚焦ADC/XDC早期研发最新进展与难点案例，面对面学习头部领先经验，了解行业新兴项目最新数据与趋势，与行业专家共同探索更多市场空间，创造更多产业商机与价值！现场特设新兴项目路演及点评交流，更有大咖点评互动。席位有限，机不可失~

正文共2741字 共5图预计阅读时间：10分钟专利到期的“老药王”修美乐还是“自免TOP 1”吗？财报季落幕，修美乐果然无缘药王。但在自免领域，修美乐仍然处于榜首位置，领先第二名度普利尤单抗（由赛诺菲&再生元研发）近30亿美元，排名第三的则是出自强生的乌司奴单抗。从上述数据来看，第一与第二差距并不算大，而在自免领域30亿美元的单品也并不罕见，难道自免一哥的位置要换人坐了吗？艾伯维：没有“药王”也是一哥累积超过2000亿美元的销售额让修美乐在自免领域封神，艾伯维也因此长居自免领域金字塔顶端，得荣誉称号“自免一哥”。2023年，修美乐在美国的专利到期，包括Amjevita、Yuflyma、Hyrimoz、Cyltezo和Hadlima在内的生物类似药涌入美国市场。美国市场一向是修美乐的重点关注，贡献了大部分营收。据悉，2022年时修美乐在美国的营收达到其巅峰值186.19亿美元，远超同期其他地区总和（26.18亿美元）。为避免出现收入大幅跳水的情况，艾伯维与美国PBM巨头ExpressScripts 和 OptumRx达成协议，通过定价策略确保了修美乐在福利药房中的优先地位。三星Bioepis报告显示，截至2023年12月，修美乐在美国的市场份额仅被占去了不到3%。从市场份额看似损失不大，但2023年修美乐在美国地区的销售额同比锐减35%，从186.19亿美元降至144.04亿美元。图片来源：三星Biologics官网那2024年修美乐还能保住榜首的位置吗？这一点取决于其本身的下沉速度和对手的成长速度。若2024年修美乐的营收依然保持35%（2023年修美乐所有地区同比下降幅度）的降幅，那预计2024年修美乐营收将跌破百亿美元，让出榜首之位似乎是必然结果。但一般来讲，一款药品专利到期后，其跌幅大概率会逐年递增，曾经的药王立普妥就是很好的例子。同时，鉴于医保机构和保险公司对生物类似药的认可度提升及更多生物类似药上市，修美乐的市场份额必定进一步萎缩，35%的降幅或许还是保守了些。2023年，艾伯维自免板块共营收261.36亿美元，仍然当之无愧的“免疫一哥”。而让艾伯维依然能稳坐一哥位置的原因，要说回到艾伯维的自免长期战略，此战略的核心在于：培育“新人”。图片来源：艾伯维官网目前，艾伯维还另有两款潜力产品进入商业化。Risankizumab（Skyrizi）是一款IL-23拮抗剂，自2019年上市以来表现抢眼，陆续获批用于治疗中重度斑块型银屑病（PsO）、银屑病关节炎（PsA）及克罗恩病（CD）。上市五年内其营收持续增长，2023年达到77.63亿美元，同比增长51%。一款药品上市后的放量期一般在3~5年，Skyrizi在上市后的第五年还能保持50%的增长已是难得。而根据艾伯维官网信息，2023年Skyrizi有五项重要临床试验均得到积极结果，其中包括与Otezla（安进开发的银屑病新药）及Stelara（强生的尤斯泰金单抗）的头对头研究。随着适应症可及范围和准入地区的不断扩大，Skyrizi的营收能力或许还有不少增长空间。另一款关键产品乌帕替尼（Rinvoq，全球首款JAK1选择性抑制剂）自2019年获批治疗类风湿性关节炎后，营收多次翻倍增长，是不少分析师看好的自免领域下一个百亿美元单品。2023年Rinvoq的营收达到39.69亿美元，同比增长58%。目前关于其的多项III期临床试验正在进行中，覆盖了白癜风、重度斑秃、系统性红斑性狼疮，大动脉炎等适应症，除此之外Rinvoq与度普利尤单抗的正面交锋也在进行中。结合Skyrizi和Rinvoq的强劲增长势头，预计2024年这两款产品总营收将超越修美乐，艾伯维自免板块整体营收在2024年将保持与2023年相近水平。除此之外，艾伯维也有其他还在临床阶段的自免产品，近期还收购了Landos Biopharma，并于三家专注炎症药物开发的公司（Parvus 、OSE Immunotherapeutics及entarix Biotherapeutics）达成合作。长期来看，艾伯维自免板块展现出稳健过渡与持续发展的态势。强生：我是第二名2023年，强生自免板块共营收180.52亿美元，位列第二。但在自免这一块，强生和艾伯维面临一样的困境，即专利到期。Stelara（乌司奴单抗）是强生自免板块的顶梁柱，于2009年上市，目前已获批PsO、PsA、CD、中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）等多个适应症。2023年9月，Stelara的一项关键专利到期。有趣的是，Stelara的营收不减反增，并首次突破百亿美元大关。一般来说，一款品牌药专利到期前，模仿者早就准备好一切，侯在监管机构的后台只等入场。面对危机，强生选择了通过和安进等公司达成协议，直接解决对手，推迟了Stelara生物类似药在美国的上市时间。安进作为其中之一，同意在2025年1月1日前不推出对应生物类似药。这是Stelara能有正增长的主要原因。保证了美国市场的暂时太平，Stelara今后一年的营收减少则主要体现在欧洲市场。而随着Stelara的生物类似药于2024年陆续在欧洲上市，Stelara的市场份额将相应缩减。但考虑到美国市场仍是Stelara营收大头，约占2/3，因此在其生物类似药在美国上市之前，Stelara的营收并不会出现大幅跳水情况。除了Stelara，强生的自免板块还有三款营收超10亿美元的产品，即Tremfya，Simponi/Simponi aria及Remicade。图片来源：强生官网Tremfya（古塞奇尤单抗）是一款IL-23单抗，2017年获FDA批准用于PsO。无论是从营收增长幅度还是营收总额来看，Tremfya都是强生除了王牌之外目前最强的单品，但其增长势头已现放缓迹象，预计2024年营收增长有限。Simponi/Simponi aria（戈利木单抗）是一款TNF拮抗剂，2009年获FDA批准，覆盖RA、PsA、AS和UC等适应症。得益于较低的给药频率和便捷的给药方式，上市十五年间Simponi/Simponi aria的营收保持稳定增长。目前强生已将关键专利延期至2026年，短期内不会面临营收下降风险。但结合其近年营收增幅，预计其2024年营收波动不大，与此前持平。Remicade（英夫利昔单抗）是一款TNFα单抗，于1998年获批，曾也是强生的拳头产品，最高营收达69.66亿美元。自2016年起，随着生物类似药的涌入，Remicade营收以年均约-10%的速度快速下滑。根据强生财报，2023年Remicade共营收18.39亿美元，同比下降21%，颓势难以逆转。总体而言，强生的自免产品线中亮点不多，预计2024年自免板块整体营收将在2023年的基础上小幅波动。赛诺菲：手握"2024年度自免TOP1单品"在修美乐和Stelara受生物类似药影响，营收必然缩减的情况下，“2024年度自免TOP1”的位置似乎非Dupixent（度普利尤单抗）莫属。Dupixent是全球首款获批上市的IL-4R单抗药物，由赛诺菲和再生元联合开发，于2017年被FDA批准上市，用于中重度特应性皮炎。上市后，得益于不断扩大的适应症范围，Dupixent的营收一直以迅猛的势头快速增长。根据赛诺菲2023年报，Dupixent年营收107.15亿欧元，约合115.72亿美元（按1：1.08的汇率计算）。2023年，Dupixent关于慢性阻塞性肺病（COPD）的III期临床试验得出积极结果，优异的表现让业界对这款产品十分看好。根据赛诺菲公开信息，2024年Dupixent的营收有望达到130亿欧元，约合140亿美元，即同比增长21%。2023年，赛诺菲自免相关产品共营收约130亿欧元（约140亿美元）。除了Dupixent，赛诺菲自免板块另外几款产品目前并未表现出百亿单品的潜力，2023年营收均未超过10亿欧元。其中，营收最多的Aubagio是一款口服免疫调节剂，主要用于治疗多发性硬化症（MS），目前正处于高速下滑期。图中高亮部分为赛诺菲自免相关产品（图片来源：赛诺菲官网）比较值得期待的是Sarclisa（艾沙妥昔单抗），一款CD38单抗，于2020年被FDA批准上市，用于多发性骨髓瘤的治疗。从上述情况来看，赛诺菲的自免板块目前仅有Dupixent一款重磅产品支撑。Dupixent或许将取代修美乐，但短期内赛诺菲离“自免一哥”还有很长一段路要走。对于赛诺菲来讲，2027年或许才是其扭转身份的节点。根据赛诺菲在2023年全球投资者研发日活动上所公布的消息，未来赛诺菲将大力推进自免板块业务，预计将有不少重磅事件在2027年或之前发生。图片来源：赛诺菲官网小结新陈交替，万物发展的必然规律。将视线放到更远的以后，修美乐不会是永远的自免TOP 1，自免一哥的位置也不会永远独属一人。存在良性竞争才有机会解锁更多机遇。参考资料1.各公司官网2.其他公开资料封面图来源：PIXABAY版权声明/免责声明本文为团队原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn从 “皇帝新衣”撤市和历史首封特殊CRL看FDA加速批准《生物安全法案》阴影下的药明生物，2023年年报需要回应哪些事？一天三笔并购，总额不过20亿美元！第三家中国biotech被外企全部收购点击阅读原文，了解更多！

随着经济环境的不断下行，许多存在既有问题的MNC或者Biotech企业都选择了更换管理层的方法来试图革新企业。而今年3月拜耳的管理层大变动更是其中标志性事件，本文将简单总结3月来的发生的一些国外业内企业的管理层变动事件。拜耳——被裁一半3月20日，拜耳声明将取消公司制药部门领导团队中的6个席位，而该领导团队一共有14位高管，几乎可以说裁去一半。在拜耳收购孟山都后，业绩出现问题的不仅仅是农作物科学部，制药业务中，该公司的多款“重磅炸弹”药物，利伐沙班，阿柏西普（再生元/拜耳）将面临专利悬崖。制药业务业绩几乎陷入了停滞。自从去年拜耳踢走了被股东认为问题多多（收购孟山都的操作）的CEO鲍曼后，聘用了新的CEO Bill Anderson。新官上任三把火。这位CEO似乎有意解决臃肿而庞杂的制药业务架构。BioNtech转型BioNTech宣布任命荷兰籍的Annemarie Hanekamp为管理委员会首席商务官（CFO）。她将接替今年3月刚刚退休的Sean Marrett作为BioNtech的高管。Sean Marrett在就职期间为BioNtech带来了多轮融资，而现在Sean Marrett的工作将告一段落，也标志着BioNtech公司新产品新阶段的开始。而现在BioNtech的肿瘤疫苗可能在2026年上市，新上任的Annemarie Hanekamp有着诺华，BMS在肿瘤领域多年经验，就职之前也是诺华高管，她或许会在未来BioNtech的肿瘤业务商业化战略中扮演重要角色。退休的Biomarin CEO从2005年开始，Jean-Jacques Bienaime就一直担任BioMarin Pharmaceutical的首席执行官。自从他加入该公司以来，其价值已从4.5亿美元增加到160亿美元左右。这位法国人在巴黎商学院学习经济学，并获得了宾夕法尼亚大学的工商管理硕士学位。在去BioMarin之前，他在其他制药和生物技术公司担任过多年类似的高管职务，而现在他要退休了。他选择的退休之地是法国公司Owkin，他被任命为Owkin的董事长。这家法国生物信息学公司目前将人工智能应用于多组学数据，为药物发现和治疗开发提供信息。渤健的大变动渤健的困境也不容乐观。该公司的核心业务多发性硬化症药物目前因为专利悬崖和多方市场竞争格局的到来而不断下滑。而新上市的阿尔兹海默症药物Lecanemab目前为止，即便在完全批准的情况下也并没有展现出特别强大的商业能力。高管的离职或许是对企业的失望。据Endpoints News报道，首席营销官Maha Radhakrishnan在离开渤健几天后，就被任命为Alto Neuroscience董事会成员。渤健还失去了高级副总裁兼医疗、初级保健业务部门全球负责人Toby Ferguson，离职后，他被任命为Voyager Therapeutics的首席营销官，自3月25日起生效。去同样开发神经科学领域的Biotech公司Voyager Therapeutics意味着，这位离职高管未来很可能成为Biogen的未来潜在竞争对手……Parexel(精鼎医药)精鼎医药是全球知名的临床方向的全球化CRO公司，在我国业务板块也占据不少收入。精鼎医药宣布的首席执行官Jamie Macdonald将于5月15日退休。他将由现首席运营和增长官Heyton Howell接替，而Macdonald将在今年年底前继续留在董事会,同时他也将继续担任殷拓集团 (EQT) 的行业顾问并身兼精鼎医药最大的个人投资者。这位即将离任的高管带领精鼎医药度过了最危险的时期，而2021年MacDonald推动了殷拓集团和高盛对于精鼎医药的关键收购，实现了公司的转型。Endeavor BioMedicines总部位于圣地亚哥的Endeavor BioMedicines 任命Enoch Kariuki为总裁，Vishaal Turakhia为首席财务官。Kariuki是Lengo Therapeutics的前首席执行官，2022年时他推动了Lengo Therapeutics的被收购案，自去年12月以来，Kariuki一直是Endeavor BioMedicines的董事会成员。这家临床阶段的Biotech最近完成了该公司核心管线ENV-101的IIa期试验，ENV-101是一种口服小分子抑制剂，正在特发性肺纤维化患者中进行临床试验，目前来看的疗效非常有潜力，有望成为治疗特发性肺纤维化最佳药物。参考来源：https://www.biospace.com/article/c-suite-shuffle-a2-bio-bayer-biontech-and-more/