FGF19

尿路上皮癌（UC）是一种常见且致命的癌症，具有显著的遗传异质性【1】。在癌症发展过程中，突变过程和DNA修复之间不断相互作用，导致产生独特的突变特征和广泛的基因组结构变化。APOBEC3家族的胞嘧啶脱氨酶可在多种人类癌症的基因组中引起胞嘧啶向胸腺嘧啶或鸟嘌呤的替换，形成体细胞突变特征，尤其是在UC中。研究发现，APOBEC3酶家族在多种癌症中引起的突变模式与癌症的进展和耐药性密切相关【2】。尽管已有研究探讨了化疗对癌症突变的影响，初步探索了化疗耐药性晚期UC的进化动态【1】，但关于内源性突变压力（如APOBEC3）和外源性突变过程（如化疗）的相对时序、克隆性及其对UC进化的影响仍存在许多未解之谜；复杂结构变异（SV），包括染色体外DNA（ecDNA），如何影响UC的进化和药物抗性也尚未可知。毫无疑问，这些基本问题的回答将有助于对晚期癌症患者的临床发展的预测并预防化疗耐药。 为了解决这些问题，近日，来自美国威尔康奈尔医学院的Bishoy M. Faltas团队在Nature上在线发表题为The interplay of mutagenesis and ecDNA shapes urothelial cancer evolution的文章，通过全基因组测序（WGS）分析了尿路上皮癌的原发性和转移性肿瘤样本，探讨了APOBEC3和化疗引起的突变特征及其在肿瘤进化中的作用，使用连接平衡分析（JaBbA）工具分析了复杂结构变异，特别是ecDNA的形成，并研究了这些变异如何影响肿瘤对治疗的抗性。此外，研究人员还利用长读长测序技术详细绘制了ecDNA的环形结构，并在实验模型中证实了CCND1 ecDNA在促进治疗抗性中的优势。这些发现揭示了驱动尿路上皮癌进化的新机制，为开发新疗法提供了潜在靶点，具有重要的治疗意义。 本文研究人员首先通过WGS分析了77个UC肿瘤样本，包括28个铂类化疗前和49个化疗后的样本，发现APOBEC3胞苷脱氨酶是UC中主要的突变酶，其引起的单碱基替换（SBS2和SBS13）以及双碱基替换（DBS11）在所有突变中占有显著比例。此外，与铂类化疗相关的SBS31、SBS35和DBS5突变特征在化疗后的肿瘤样本中也有贡献。通过构建系统发育树，研究人员确定了APOBEC3引起的突变主要发生在肿瘤早期，并且具有克隆性，而化疗引起的突变则更多出现在晚期，且为亚克隆性。APOBEC3引起的突变与化疗引起的突变在时间上有明显的先后顺序，APOBEC3突变较早，化疗突变较晚（图1）。此外，化疗引起的突变速率高于APOBEC3，这表明化疗不仅是治疗手段，也是癌症进化的驱动力。研究还发现，APOBEC3引起的突变在正常尿路上皮和肿瘤之间共享，这强调了APOBEC3在UC早期发生和发展中的作用。这些结果表明早期由APOBEC3酶引起的突变推动了UC的发生，同时显示了早期克隆性的APOBEC3引起的突变与晚期亚克隆性的化疗引起的突变之间的相互作用，这两种突变共同塑造了癌症的转移性和治疗抗性表型，提示APOBEC3和化疗引起的突变在UC的发展和对治疗的抵抗性中扮演了关键角色。 基因组不稳定性来自突变和复杂的大规模染色体变异之间的相互作用，为了研究这些过程，研究人员使用连接平衡分析（JaBbA）工具对威尔康奈尔医学院(WCM)-UC队列中的高阶SV进行了全面分析。研究结果发现大多数样本中存在多个复杂SV，其中模板插入链（TIC）、染色体碎裂（chromoplexy）和断裂-融合-桥接（BFB）事件最为常见。此外，研究还观察到与TP53基因突变相关的样本在基因组改变、总连接点数量和特定SV类别方面有显著增加，暗示了基因组稳定性基因突变在复杂SV形成中的重要性。癌细胞ecDNA是扩增癌基因的兆碱基规模的环状DNA亚类，研究人员进一步专注于检测形成ecDNA的SV的两个定义特征：高拷贝数的扩增子和环状结构。结果发现约35%的样本中含有可能生成ecDNA的SV事件，这突出了它们在UC中的高发病率，提示这些ecDNA形成事件可能在癌症的进化和治疗抗性中起着关键作用。与此同时，研究人员发现APOBEC3酶和化疗都能在UC中的ecDNA上引起突变。APOBEC3诱导的聚集突变（kyklonas）多发生在ecDNA形成早期，且靠近结构变异的断点，暗示其在ecDNA形成中扮演关键角色，APOBEC3诱导的突变和ecDNA的生物发生在空间和时间上是重叠的。相比之下，化疗诱导的突变主要出现在晚期，且变异等位基因频率（VAF）较低，表明它们在肿瘤发展中出现较晚。 随后，研究人员探讨了UC中由ecDNA驱动的癌基因扩增现象。利用FishHook工具分析复发性结构变异，研究人员发现其中55%的变异发生在与癌症相关的基因附近，特别是CCND1基因，它在大多数样本中通过ecDNA形成结构变异而扩增。此外，研究人员还观察到，与CCND1扩增相关的肿瘤样本中，CDKN2A基因（编码抑制CDK4/6的肿瘤抑制因子p16）的纯合缺失更为常见，提示ecDNA介导的CCND1扩增的UC肿瘤激活了p16–cyclin D1–CDK4/6–RB1通路，促进了细胞周期的进程。与此同时，研究人员分析了在系统治疗下CCND1 ecDNA形成SV的动态变化，结果发现在系统治疗后，UC中CCND1 ecDNA形成的结构变异事件变得更加复杂，拷贝数增加，提示ecDNA在选择性治疗压力下可能作为适应性储备，促进了耐药性的产生。进一步地，通过高级的ONT（Oxford Nanopore Technologies）长读长全基因组测序技术，研究人员详细描绘了UC中CCND1基因所在的ecDNA形成结构变异的环形结构，发现每个ecDNA扩增子在结构上都是独特的，并且会获取不同癌基因的启动子、增强子和超级增强子。这些ecDNA扩增子通常包含癌基因FGF3、FGF4和FGF19的扩增，并保留了CCND1局部启动子和调控元件。 最后，研究人员通过实验模型，利用非整合性慢病毒载体在膀胱癌细胞中模拟了CCND1 ecDNA，并在顺铂化疗下进行了竞争实验，发现携带CCND1 ecDNA的细胞显示出更高的适应性。单细胞RNA测序分析揭示了这些细胞中E2F信号通路和其他与化疗抗性相关的通路的激活。此外，通过敲低依赖CCND1 ecDNA的癌细胞中的CCND1，研究人员观察到细胞适应性的降低。这些结果表明CCND1 ecDNA的获得显著增强了肿瘤细胞对化疗的适应性。 综上所述，本研究对晚期UC患者的不同解剖区域和连续时间点收集的配对样本进行了WGS，分析揭示了两种关键致突变因素——APOBEC3胞嘧啶脱氨酶和基于铂的化疗——在UC进展中的活动时间线，全面绘制了晚期UC中的复杂SV，阐明了驱动UC进化的基本机制，为未来的研究以及开发旨在阻断尿路上皮癌变和治疗抗性的创新治疗策略带来了希望。 参考文献 1. Faltas, B. M. et al. Clonal evolution of chemotherapy-resistant urothelial carcinoma. Nat. Genet. 48, 1490–1499 (2016). 2. Swanton, C., McGranahan, N., Starrett, G. J. & Harris, R. S. APOBEC enzymes: mutagenic fuel for cancer evolution and heterogeneity. Cancer Discov. 5, 704–712 (2015). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07955-3 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

和誉马上面临核心管线的三期临床揭盲，股价成败在此一举。 作为一家港股市值并不大的biotech，和誉目前具备非常多的加分项：有和MNC的稳定BD，有即将商业化的潜在best in class管线，后续管线也具备着充足的想象力。 ABSK021临床III期揭盲如果成功，将会使其前景大幅度明朗起来。 01 ABSK021——即将到来的核心催化 ABSK021是一条针对CSF-1R（集落刺激因子1受体）的管线。与从前所述的CD47靶点类药物类似，它在机制上也是主要针对巨噬细胞的。 对于肿瘤微环境（TME）中的巨噬细胞而言，它在极端状况下有两种形态，分别是抑制肿瘤生长的M1形态，和促进肿瘤生长的M2形态。而在大多数情况下，巨噬细胞都是两种情况的中间形态，主要看复杂的靶点通路将巨噬细胞往哪个方向去诱导。因此，对于抗肿瘤疗法而言，自然希望巨噬细胞能够尽可能转化成M1形态，在肿瘤微环境中起到抑制肿瘤的作用。 而CSF-1/CSF-1R，就是起到这样关键作用的靶点，它在巨噬细胞表面大量存在，可以促进肿瘤微环境中的巨噬细胞向M2型分化激活。并且巨噬细胞表面的CSF-1R与CSF-1 结合后，可使其分泌VEGF等多种细胞因子，进一步促进肿瘤的增殖、侵袭转移以及血管生成。因此，可以通过阻断该通路来抑制肿瘤微环境中的巨噬细胞向M2型去转化。 而CSF-1R抑制剂或是相关抗体，起的就是该作用。目前该类药物的主要适应症方向，在腱鞘巨细胞瘤（TGCT）上。 目前市场上唯一一款获批的CSF-1R小分子抑制剂是第一三共的PLX3397。但该药由于分子结构的原因，使其对靶点的特异性不是很好。特异性不佳的处理方式是增大剂量，而增大剂量的后果是毒性的增大。目前PLX3397被FDA打上了黑框警告的标签，first in class的商业化并不是很顺利，这也给后继者们留足了商业空间去拓展。 而ABSK021，目前是best in class的最强竞争者。如图所示，在临床Ib期试验中，ABSK021初显峥嵘，在初步的25周随访中ORR便达到了68%，DCR直接达到了100%。而在一年后的2023年CTOS年会上，ABSK021公布了一年随访的最新数据：ORR直接达到了87.5%。 （图片来源：和誉官网PPT） 可以将该数据与PLX3397进行对比，PLX3397的III期临床来看，在24周的初步评估疗效中，仅有39%的患者达到了ORR（肿瘤体积至少减小30%，可以视为PR＋CR），而后续的治疗中，达到ORR的比率为53%。 （图片来源：ENLIVEN study: Pexidartinib for tenosynovial giant cell tumor (TGCT)） 目前PLX3397真正的强有力对手是罗氏的RG-7155（Emactuzumab），它是一款针对CSF-1R的大分子抗体。从临床Ib期的数据来看，ORR为71%（45/63），DCR为98%（62/63），与ABSK021旗鼓相当，不过一年后随访数据来看，ORR为70%，疗效持续性上不如PLX3397。此外，作为大分子抗体来说，大部分都是以静脉注射的方式给药，部分依从性好一些的剂型是皮下注射，而小分子可以采取口服方式给药，从患者便利性来说，小分子这方面占据着较大的优势。 ABSK021马上到了开盲盒的阶段。根据和誉九月份发布的临床公告，ABSK021已经在今年三月完成了三期临床的所有患者入组，而试验周期为24周，今年Q4有较大可能发布临床III期顶线数据。如果真的开出了一款best in class，那么和誉公司的价值，可能远不止如今的数字。 （图片来源：和誉官网PPT，ABSK021三期临床试验设计） 除此之外，ABSK021在cGvHD（慢性移植物抗宿主病）适应症上的II期临床预计也离数据揭盲并不遥远。前不久，同靶点单抗Axatilimab刚刚获FDA批准，该靶点抑制剂在cGvHD上的疗效已经能得到证实：根据AGAVE-201这项关键II期临床试验，每两周接受0.3mg/kg剂量（推荐剂量）的axatilimab治疗的患者，在治疗的前六个月内获得了75%的ORR。 该适应症上，ABSK021目前并不算落后，目前需要的则是临床II期数据的验证。 02 ABSK011——肝癌潜在破局者 如果说ABSK021是腱鞘巨细胞瘤适应症的潜在BIC的话，那么ABSK011就是肝癌细分领域的潜在破局者了。 ABSK011靶向FGFR4（成纤维细胞生长因子受体4），与EGFR同为酪氨酸激酶（RTKs）家族的成员，它近年来被引起广泛关注，是因为它的过表达导致的细胞癌变。FGFR4和FGF19是受体和配体的关系，FGF19和FGFR4的过表达都会导致肝癌风险的上升，因此，可以用抑制FGFR4的方式，来对FGF19亦或FGFR4过表达的患者进行治疗。 （图片来源：《FGFR4:一种有望治疗肝癌的靶点》） 而目前的研发管线来看，ABSK011是一条被寄予很高预期的药物。今年9月，ESMO大会上展示了ABSK011的I期临床数据。给药方面，分为每日一次给药（QD）和每日两次给药（BID）。从疗效方面来看，主要关注FGF19过表达肝癌患者的疗效数据。在40例FGF19过表达患者中，采用220mg每日两次给药进行治疗，其中38例可评估疗效，ORR达到了36.8%，DCR达到了78.9%。比较惹人注意的是，接受过ICIs（免疫检查点抑制剂，如PD-1）和mTKIs（多靶点酪氨酸激酶抑制剂，肝癌适应症药物如索拉非尼）治疗的患者应答率达到44.8%。 事实上，高选择性FGFR，例如FGFR4抑制剂也是近些年来才火的方向，更早流行的是pan-FGFR（泛FGFR，不针对某种特定FGFR亚型），但FGFR4在近两年来大部分管线进入了瓶颈期。2024年10月24日去检索clinical trial网站（关键词：FGFR4），目前还在进行的FGFR4的临床试验仅仅有5个，而其中两个试验并不针对肝癌适应症，目前仅BB-102，SY-4798和和誉的ABSK011还处于临床试验正在进行的状态。并且之前两条管线都还在在临床I期（Phase I）阶段，而ABSK011临床II期已经将要完成。 此前被寄予厚望的管线是BluePrint的BLU-554，该药进展较早，算是这个领域的开拓者，但在临床I期公布数据后，迟迟未有新的进展，目前查阅BluePrint官网，也已经无法看到该条管线。 不知不觉间，和誉的ABSK011已经将要成为first in class。而接纳它的市场，是我国发病率第四的癌症（数据来源：J Natl Cancer Cent.2024,4(1)）。在肝癌适应症中，FGFR19过表达的比率为30%。未来，将会有三成肝癌的患者迎来它们的救命稻草——这个适应症将不再只有免疫检查点抑制剂疗法苦苦支撑。 根据CSCO（中国临床肿瘤协会）诊疗指南，对于中晚期的肝细胞癌（HCC）而言，一线疗法目前为VEGF（如贝伐珠单抗）联用PD-1（信迪利单抗），而二线疗法为K药，恒瑞的PD-1或者百济的PD-1，此外，还有主要针对VEGFR的多靶点抑制剂瑞戈替尼，以及针对VEGFR2靶点的阿帕替尼。总体来说，肝细胞癌药物还是处于非常匮乏的状态，除了ADC等新一代大分子外，也急需类似于EGFR TKI之于NSCLC的靶向药去横扫这个市场。 现在，这一切都成为了可能。 03 和誉——被低估的小而美 按照从前筛选港股biotech的标准来看，和誉在小市值biotech里质地是非常好的。 BD方面，和誉在去年12月与默克达成了BD的协议，授予了其在大中华区对ABSK021的独家商业化权利，研发与商业化里程碑付款达到6.055亿美元，此外还有超过10%的销售分成。以默克的商业化渠道来说，将比和誉自己搭建商业化团队放量减少相当大的成本，风险也小得多，是一个比较稳健的选择。 毕竟对一个还没有商业化产品上市的biotech而言，最重要的是通过第一个商业化单品“回血”，为之后更大规模的自研铺路。 而更为重要的是，默克除了拿到其大中华区的商业化权利外，还拿到了未来全球其它地球商业化权利的选择权，这也是和誉的三期临床试验做的是MRCT（国际多中心临床的原因）。默克大概率会根据之后三期临床的结果，来决定是否行使该期权，将该药物推向发达国家的市场，毕竟在药物定价方面，中国和欧美是有相当大差距的。这也是这次三期临床极为关键的原因所在，如果入组人种足够复合具有多样性，那么之后直接申报FDA等并不是不可能。 推向全球，在此一举。 当然，BD交易方也并不止默克。2023年3月，和誉与艾力斯就当时的一条临床前小分子管线——ABK3376达成BD，合同总金额达到了1.88亿美元，该分子由和誉发现，未来和誉和艾力斯将共同推进研发。该管线则是耳熟能详的EGFR-TKI抑制剂，它的潜力在于能够针对三代TKI耐药——即C797S突变的患者，这实际上已经有了四代TKI的雏形。 ABK3376已经于今年9月进入临床阶段。 （图片来源：公司官网） 估值方面，和誉目前的市净率仅为1.15，市值为26.84亿港元（10月24日），距离其过往的巅峰市值接近90亿港元还有很大一段距离，这当然与和誉还没有商业化单品有关，但目前而言以和誉稳定的BD结果来看，这个市值显然是被低估的。 结语：和誉目前主要的市值弹性在于ABSK021这波临床三期的催化，毕竟大概率是第一个商业化的单品，也有着best in class的潜力。但和誉公司的长期竞争力却不止于此，以目前公司的自研能力以及各大龙头与其BD的进展来看，未来成为国内小分子biotech的头部企业，并不是不可能。 免责声明 “药渡Daily”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。

前言 成纤维细胞生长因子（FGF）通过FGF受体（FGFR1-4）发出信号，协调胎儿发育，有助于组织和全身稳态，但FGFR基因的融合、重排或突变也可能促进肿瘤发生。FGFR融合可分为I型（非受体型，由融合伴侣的N端置换引起，如BCR-FGFR1和ZYM2-FGFR1）、IIa型（受体型，也由融合伴侣N端置换产生；如FN1-FGFR1、KLK2-FGFR2）或IIb型（受体型，由融合伴侣C端置换产生；如FGFR2-BICC1、FGFR3-TACC3）。 在实体瘤中检测到的FGFR变化包括非小细胞肺癌中的FGFR1扩增（20%）、乳腺癌中的FGFR 1/2扩增（7-23%）、尿路上皮癌中的FGFR3突变（10-60%）或FGFR3融合（6%）、肝内胆管癌中的FGFR2融合（10-20%）、子宫内膜癌中的FGFR2突变（12%）和胃癌中FGFR2的扩增（5-10%）。在约7.0%的未经选择的癌症患者中可以检测到FGFR基因的改变。 目前，已经开发出了多种FGFR靶向药物，包括泛FGFR抑制剂（erdafitinib和futibatinib）、FGFR1/2/3抑制剂（infigratinib和pemigatinib），以及一系列更具特异性的药物，其中一些已进入临床使用。Erdafitinib已被批准用于携带FGFR2/3突变的尿路上皮癌患者，futibatinib和pemigatinib被批准治疗携带FGFR2融合或重排的胆管癌患者。这些药物的临床益处在一定程度上受到高磷血症的限制，这是由于FGFR1的脱靶抑制以及FGFR基因中耐药性突变的出现。下一代小分子抑制剂，如lirafugratinib和LOXO-435，以及FGFR2特异性抗体bemarituzumab，有望降低高磷血症的风险，并有能力克服某些耐药性突变。 FGFR的结构和信号通路 FGFs由具有球状或非典型β三叶结构的保守核心结构域组成，可分为典型FGFs（FGF1-10、FGF16-18、FGF20和FGF22）、内分泌型FGF（FGF19/FGF15、FGF21和FGF23）以及FGF同源因子（FGF11-14）。全长FGF受体（FGFR1-4）是I型跨膜蛋白，具有三个细胞外免疫球蛋白样结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。典型的FGF与硫酸乙酰肝素辅因子一起通过FGFR传递信号，而内分泌型FGF与klotho共受体（KLA和KLB）和硫酸乙酰肝素辅助因子一起通过FGFR传递信号。FGF–FGFR信号传导参与细胞存活、增殖、代谢、迁移和分化，包括生理作用，如协调胎儿发育和维持组织和/或全身稳态。这些受体也可以驱动肿瘤的发展。 FGFR中配体依赖性二聚化或病理改变通过自身抑制机制释放而导致内源性激酶激活。FGFR激活导致FRS2依赖性激活PI3K–AKT、RAS–ERK和磷脂酶Cγ（PLCγ）依赖性二酰基甘油（DAG）–PKC和IP3–Ca2+信号。 癌症患者的FGFR改变通过异常的FGFR信号传导促进肿瘤发生：FGFR扩增导致FGFR过度表达和下游信号通路过度激活；FGFR融合或重排导致融合伴侣介导的FGFR二聚化、磷酸化改变和异常的下游信号传导；细胞外区或跨膜结构域中的FGFR突变通过改变对FGF配体的特异性或亲和力，以及配体非依赖性二聚化来激活FGFR；酪氨酸激酶结构域中的FGFR突变由于自身抑制机制的破坏而结构性性地激活FGFR。 小分子FGFR抑制剂 几种小分子FGFR抑制剂已被开发用于治疗具有FGFR改变的癌症患者，如尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和宫颈癌。能够与酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点结合的FGFR抑制剂通常分为多激酶FGFR抑制剂或选择性FGFR抑制剂。Derazatinib、dovitinib、tasurgratinib、lenvatinib、lucitanib、nintedanib和ponatinib都是多激酶FGFR抑制剂，对FGFR以外的多种RTK具有活性。然而，由于其广泛的活性，与选择性FGFR抑制剂相比，多激酶FGFR抑制剂的作用机制和不良反应都很复杂。 选择性FGFR抑制剂包括泛FGFR、FGFR1/2/3和FGFR2/3抑制剂以及选择性FGFR2、FGFR3或FGFR4抑制剂。泛FGFR抑制剂包括 erdafitinib, futibatinib, rogaratinib和resigratinib；FGFR1/2/3抑制剂包括pemigatinib, infigratinib, fexagratinib和zoligratinib；Lirafugratinib是一种选择性FGFR2抑制剂，LOXO-435是一种选择FGFR3抑制剂，roblitinib和fissotioninib是选择性FGFR4抑制剂。 目前，根据在II期试验中观察到的疗效和耐受性，美国食品药品监督管理局（FDA）在这些适应症的二线或更后线的治疗中加速批准erdafitinib、futibatinib、infigratinib和pemiginib。在erdafitinib的临床研究（BLC2001）中，根据FGFR3或FGFR2/FGFR3融合物中至少一种突变的存在，选择局部晚期和/或不可切除的尿路上皮癌患者。整体队列的ORR为40%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为5.5个月和13.8个月。46%的患者出现≥3级不良事件，在初步分析中包括低钠血症（11%）、口腔炎（10%）和乏力（7%），以及长期随访的指甲（15%）、口炎（14%）和皮肤事件（8%）。 在FIGHT-203的II期研究中，在携带I型FGFR1融合（如ZMYM2–FGFR1或BCR–FGFR2）的MLN患者中测试了pemiginib的药效和安全性。其中77%（24/31）的患者对pemiginib有完全响应。常见的≥3级不良事件包括贫血（18%）、口腔炎和四肢疼痛（均为12%）。2022年8月，FDA批准了pemiginib用于携带FGFR1融合的复发性和/或难治性MLN患者。 任何级别的高磷血症都发生在大多数接受泛FGFR抑制剂或FGFR1/2/3抑制剂的患者中。这种不良反应很可能反映了泛FGFR或FGFR1/2/3抑制剂对FGF23信号传导的抑制，因为这种分泌蛋白依赖于与近端小管上皮细胞膜上的FGFR1和klotho的结合。该复合物通过抑制磷酸钠协同转运蛋白（NPT2a/c）调节肾脏中的磷酸盐吸收。FGFR1在这一过程中的作用得到证实，因此，开发FGFR2特异性和FGFR3特异性抑制剂有望避免或降低这种不良反应的发生率。 FGFR抑制性单克隆抗体 在靶向FGF/FGFR信号的生物制剂中，bemarituzumab是目前正在III期试验中评估的唯一药物。bemarituzumab是一种人源化抗FGFR2b抗体，其抑制FGF7、FGF10和FGF22的结合，从而抑制癌细胞中配体诱导的FGFR2b信号传导，并且由于修饰的Fc结构域对自然杀伤细胞上的人FcγRIIIA受体的亲和力增加，因此具有诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的能力。 在一项涉及晚期FGFR2b过表达胃和胃食管交界腺癌（GEA）患者的I期试验中，bemarituzumab单药治疗显示出可接受的耐受性，ORR为18%（5/28）。随后，在携带FGFR2扩增或FGFR2过表达的GEA患者的II期FIGHT试验中，将bemarituzumab与mFOLFOX6（包括氟嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）联合测试。bemarituzumab联合化疗组和安慰剂联合化疗组患者的ORR分别为53%和40%，mPFS分别为9.5个月和7.4个月（P=0.073)。bemarituzumab的其他几项试验，包括评估bemarituzumab联合mFOLFOX6加(NCT0511626) 或不加(NCT050252801) nivolumab在先前未经治疗的晚期GEA患者中的研究正在进行中。 新型FGFR靶向疗法 蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）、嵌合抗原受体（CAR）T细胞、抗体偶联药物（ADC）、放射免疫偶联物（RICs）和可溶性受体是能够靶向FGF–FGFR信号级联的潜在新治疗模式，其中一些已经或正在临床试验中进行测试。 PROTAC PROTAC具有双重部分，使其能够与靶蛋白和E3泛素连接酶相互作用，从而诱导靶蛋白的泛素化介导的蛋白酶体降解。LC-MB12是一种基于infigratinib的PROTAC，能够优先降解FGFR2，并抑制表达TEL–FGFR2融合的Ba/F3细胞和FGFR2扩增的SNU16癌细胞的增殖。相比之下，DGY-09-192是另一种基于 infigratinib的PROTAC，旨在募集von Hippel–Lindau蛋白（VHL），从而优先降解FGFR1和FGFR2。这些药物目前仍处于临床前开发阶段。 CAR-T细胞 由于PAX3–FOXO1的下游作用，FGFR4在儿科横纹肌肉瘤中普遍过表达。然而，N535K和V550L等耐药性突变通常在治疗前出现，这可能会限制小分子抑制剂的有效性。因此，研究人员开发了靶向FGFR4的CAR-T细胞，如RJ154-HL和3A11，具有不同的靶向FGFR4的scFv。目前，靶向FGFR的CAR-T细胞也仍处于临床前开发阶段。 基于抗体的药物 Aprutumab是一种全人源抗FGFR2抗体，它识别FGFR2b和FGFR2c亚型共同N末端区域P23、L27和E29周围的表位，并已被证明能诱导这些变体的内化和运输至溶酶体降解。Aprutumab和bemarituzumab在I期临床试验中均显示出良好的安全性和耐受性。目前，bemarituzumab已作为联合疗法进行II期和III期临床试验，而Aprutumab用于开发ADCs和RICs。 Aprutumab ixadotin（前身为BAY-1187982）是具有不可裂解连接子的抗FGFR2 ADC，LY3076226是具有可裂解连接子的抗FGFR3 ADC。然而，测试这两种药物的第一阶段试验(nct22368951)由于耐受性差和活性有限而终止。 此外，Aprutumab和抗FGFR3抗体vofatamab分别用于FGFR2靶向的RIC（227Th-Aprutumab，BAY 2304058）和FGFR3靶向的RIC，225Ac-vofatamab（FPI-1966）和111In vofatamab（FPI-1967）。BAY 2304058仍处于临床前开发阶段，而FPI-1966（用于放射免疫疗法）和FPI-1967（用于放射成像）目前正在I/II期试验(NCT05363605)中进行测试，用于表达FGFR3的晚期实体瘤患者。 可溶性FGFR受体 可溶性FGFR受体，如衍生自FGFR1c的细胞外结构域的FP-1039和衍生自FGFR 3c的细胞外区域的Recifecept，是另一类通过充当诱饵受体来捕获FGFR配体的重组蛋白药物。FP-1039已显示对促有丝分裂FGF配体具有高亲和力，并且在FGFR1扩增的肺癌和FGFR2突变的子宫内膜癌的小鼠异种移植模型中具有抗肿瘤作用。FP-1039在一期试验中具有可接受的耐受性。测试FP-1039与各种化疗联合用药的Ib期试验(NCT01868022) 显示同时接受紫杉醇和卡铂治疗的鳞状非小细胞肺癌患者的ORR为47%，同时接受培美曲塞和顺铂治疗的恶性胸膜间皮瘤患者的ORR为39%。 小结 目前，小分子FGFR抑制剂和FGFR靶向抗体药物已在临床后期试验中进行开发和测试，其中几种小分子FGFR抑制剂已被批准用于FGFR改变的癌症患者。尽管如此，某些不良事件，如FGFR1脱靶抑制引起的高磷血症和获得性耐药性，仍然限制了这些药物的临床益处。选择性第三代抑制剂，如特异性靶向FGFR2或FGFR3的抑制剂，正在临床开发中，这些药物可能避免或显著降低高磷血症的风险，并可能克服突变介导的耐药性。 参考文献： 1.FGFR-targeted therapeutics: clinical activity, mechanisms of resistance and new directions. Nat Rev Clin Oncol.2024 Feb 29 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇