DPP-4

▎药明康德内容团队编辑 近年来，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂得到了产业的广泛关注。在治疗糖尿病外，研发人员们发现它在减肥领域也有广阔的应用前景。今日刚出炉的2024拉斯克奖（The Lasker Awards）便将临床医学研究奖授予了Joel Habener博士、Svetlana Mojsov博士和Lotte Bjerre Knudsen女士，以表彰他们在GLP-1类疗法领域的开创性工作。 然而在30年前，GLP-1受体激动剂的开发领域完全是另一副景象，长效GLP-1受体激动剂的研发瓶颈令科学家们在数年内都束手无策，而其潜在的“副作用”也令其一度被打入冷宫。在这个过程中，今日的拉斯克奖得主Lotte Bjerre Knudsen女士凭借她的坚持不懈和在科学上的创新，最终导致了长效GLP-1受体激动剂的诞生，并催生了相关领域新一轮的研发热潮。在今天的文章中，药明康德内容团队将根据行业媒体STAT以及相关公开报道，对这位在诺和诺德（Novo Nordisk）两款重磅GLP-1受体激动剂利拉鲁肽（liraglutide）和司美格鲁肽（semaglutide）开发过程中起着关键作用的女性科学家进行报道，并了解这两款药物的诞生故事。 图片来源：123RF 被迫接手多年没有进展的研发项目 Lotte Bjerre Knudsen女士是诺和诺德现任的首席科学顾问，在三十年前，她仅仅是诺和诺德研发部门中的一名初级研究员。当时，诺和诺德的主要业务是生产胰岛素，而胰岛素存在着使人体重增加的副作用，在糖尿病和肥胖的发病率逐年攀升的背景下，开发针对代谢途径新疗法以扩展新的治疗管线成为公司的重要战略目标。于是，Knudsen所在的研发部门在公司的授意下开始寻找治疗2型糖尿病的新疗法，GLP-1则是他们的主要目标。 上个世纪80年代，一些科学家通过动物器官和细胞实验发现，一种主要在肠道中产生的激素GLP-1能够刺激胰岛素大量分泌，因此，GLP-1被视作糖尿病的有力潜在疗法。尽管GLP-1后续被证实在人体中也可以增加胰岛素的分泌，但早期人体试验的结果并不理想，因为天然GLP-1在血液中的半衰期非常短，不到2分钟就会降解，如果要用它来治疗糖尿病，则需要很大的剂量来达到和维持疗效。而当给予较大剂量的GLP-1时，它又会引起患者的恶心和呕吐。因此，如果要开发临床上可用的GLP-1疗法，首先要解决的难题就是延长GLP-1的半衰期。 ▲GLP-1的作用和调控机制（图片来源：参考资料[4]） 然而，自1990年GLP-1开发项目启动以来，诺和诺德的研究小组做了多番尝试也未能成功。他们的策略主要从三个方向开展，包括消除人体中会降解GLP-1的酶DPP-4，找到一些东西来掩蔽GLP-1使之不被DPP-4发现和降解，以及增加GLP-1的稳定性。 1994年，刚休完产假的Knudsen回到工作岗位上时，正逢GLP-1开发项目的瓶颈时刻，她被要求接手GLP-1项目，这对没有博士学历且当时未领导过药物开发的她是项不小的挑战。然而她并未因此而打退堂鼓，反之，她选择迎风向前。 重新审视失败经验，终觅破局之法 接手GLP-1项目后的前几个月，Knudsen花了大量的时间复盘此前已经宣告失败的策略，试图从中找到突破口。 在之前的研究中，研究人员曾试图通过给GLP-1添加上一个长脂肪酸链来“抓住”血液中含量丰富的白蛋白，这样一来，在白蛋白掩护下的GLP-1分子就不会被DPP-4酶发现并分解，从而延长其在人体内的半衰期。然而，加上了脂肪酸链的GLP-1很“粘稠”，很难从用于纯化候选疗法的色谱柱上分离出来，这导致了该策略的失败。 Knudsen仔细思考后认为，该策略只是候选药物的性质不太理想，是有可改进之处的。于是，她从其他部门挖来了一对天才化学家来帮她改进GLP-1候选分子的设计方案。这两位科学家通过在脂肪酸链和GLP-1类似物之间添加了一个间隔物，使这种重新设计的分子不仅更易溶于水——这样就不会粘在分离设备上难以纯化，同时对白蛋白也有更高的亲和力。这个分子也就是后来的利拉鲁肽。 在利拉鲁肽应选择首先开发哪种适应症的问题上，尽管Knudsen根据自己所掌握的资料一再表示，目标适应症可以是糖尿病以及肥胖，但公司高层并不认为这一个药物分子能够包含多种生物机制。因此，1997年，诺和诺德仅将利拉鲁肽作为糖尿病候选疗法推进了临床。 临床试验一波三折，历经十余年终获上市 利拉鲁肽的临床开发过程可谓是波折不断，但打定主意接手这个项目后，Knudsen从没有动摇过她的信念，并且有足够多的耐心。对于临床试验中发生的种种问题，她选择兵来将挡，水来土掩。 利拉鲁肽临床试验中的第一个问题在进行2期临床的时候就出现了。由于选择的研究剂量太低，导致临床结果不尽如人意，需要再开展一次相同的试验。而诺和诺德当时因为排满了胰岛素的订单，没有多余的产能来制造供临床研究使用的利拉鲁肽，这使得临床试验的进度被一再拖延。 不仅如此，更大的麻烦接踵而至——在大鼠的毒理学测试中，一些使用了利拉鲁肽的大鼠患上了甲状腺肿瘤。这一测试结果使得诺和诺德一度想要放弃继续开发利拉鲁肽，因为如果一款药物连最关键的安全性都没办法得到保证，那就更别提后续的有效性研究了。但Knudsen并没有就此放弃，而是花了三年的时间对这一关键问题再次进行了深入的探索，最终发现在啮齿类动物中发生癌变的细胞在人类甲状腺中的占比很小，而利拉鲁肽不会激活人类中的这种特殊细胞。Knudsen再次拯救了利拉鲁肽。 图片来源：123RF 就在这期间，全球首款GLP-1受体激动剂的宝座被捷足先登。2005年，一种人工合成、从蜥蜴毒液中发现的天然GLP-1类似物艾塞那肽（exenatide）被美国FDA批准上市，用于治疗糖尿病。不过这款药物每日需注射两次的限制使患者的依从性不佳，临床上对更长效、便于使用的GLP-1受体激动剂的需求依然存在。每天仅需注射一次的利拉鲁肽还有机会。 2006年，利拉鲁肽进入了一项关键的临床试验，这项研究横跨42个国家纳入了3800名患者。令人感到欣慰的是，这次试验没有出现意外，并且结果也符合预期——利拉鲁肽能为糖尿病患者带来临床获益，并且引发癌症的风险较低。2010年，FDA在权衡了利拉鲁肽可能为糖尿病患者带来的获益和风险后批准其上市。至此，利拉鲁肽成为了全球第二款获批上市的GLP-1受体激动剂。 马不停蹄，摘下“肥胖症”适应症 作为主导利拉鲁肽开发的科学家，Knudsen深知利拉鲁肽的潜力不只是治疗糖尿病。在FDA批准利拉鲁肽的审查报告中也指出，除了降低血糖，利拉鲁肽还有帮助减轻体重的潜在益处。因此，在利拉鲁肽获批糖尿病适应后，Knudsen马不停蹄地开始推动评估利拉鲁肽用于减肥的临床试验，同时领导着利拉鲁肽减重机制研究的开展。 此前，诺和诺德的高层不愿推进利拉鲁肽用于治疗肥胖的原因主要有两个，其一是因为那时大众对于肥胖的观念是，这仅仅是一个关乎审美和个人意志力的社会问题，而不是一种疾病。既然不是病，为什么需要治疗呢？第二个原因在于，此前的研究表明，减肥药物的作用靶点在大脑中与饱腹感和食欲相关的神经回路上，但GLP-1是一种在肠道中产生的大分子激素，按常理来说，它是不可能透过血脑屏障然后作用于这些神经回路的。 然而多年来，已有一些科学家在迷走神经和许多不同的大脑区域上发现了GLP-1的受体，这为利拉鲁肽这样的GLP-1受体激动剂作为一种神经调节剂来减轻体重的假设提供了生理学基础。Knudsen领导的研究团队随后在小鼠实验中发现，尽管利拉鲁肽确实没有穿过血脑屏障，但有少量药物可以直接进入脑干、间隔核和下丘脑，通过这些脑室周围的器官与大脑互相作用，从而调节小鼠的食物摄入偏好和摄入量，并在不减少能量消耗的情况下使体重减轻。 在探索利拉鲁肽减肥机制的过程中，该疗法被证明是治疗肥胖症的有力工具，于2014年获FDA批准可用于治疗肥胖症。不仅如此，为了进一步延长药物的半衰期，诺和诺德在利拉鲁肽的基础上进行了改进，开发出了每周只需注射一次也能保证疗效的司美格鲁肽。而Knudsen则继续带头研究这款新型长效GLP-1激动剂对新陈代谢、心血管和肾脏健康以及大脑的生物学影响。 令人惊喜的是，司美格鲁肽在减肥上的作用更加惊艳，相比此前上市的大多只能将体重减少5%~10%的减肥药，司美格鲁肽在临床试验中能将肥胖患者的体重平均降低15%，并且安全性良好。在2017年获批糖尿病适应症后，司美格鲁肽于2021年也顺利将肥胖症的适应症收入囊中。至此，诺和诺德的减肥疗法王国已然诞生。 ▲GLP-1、利拉鲁肽与司美格鲁肽分子结构比较（图片来源：参考资料[5]） 展望 除了糖尿病、肥胖症以外，利拉鲁肽和司美格鲁肽这类GLP-1受体激动剂正在多点开花。以司美格鲁肽为例，目前已进入3期临床阶段的适应症还包括2型糖尿病合并慢性肾脏疾病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎和阿尔茨海默病等多种疾病。其中，Knudsen指出，阿尔茨海默病可能是这类药物在针对脑部疾病方面最有前途的应用之一。 诺和诺德自2021年起便启动了两项用于评估司美格鲁肽是否能缓解早期阿尔茨海默病患者症状的大型3期试验，初步试验结果预计会在2025年产生。此外，包括美国Neuraly公司和丹麦Kariya Pharmaceuticals公司在内的一些小型公司表示，他们正在评估针其实验性GLP-1药物对帕金森病的作用，并考虑在诺和诺德的试验取得成果后，将研究领域扩展至阿尔茨海默病。 相关阅读：减肥之外，司美格鲁肽居然还有这种效果？ 如今，利拉鲁肽和司美格鲁肽的成功催生了GLP-1激动剂开发领域的新一轮热潮，昔日门可罗雀的景象已不复存在。回顾这两款疗法的上市之路我们可以发现，科学发现转化为可用药物的道路有多么不易，需经过成千上万次关键的决策，且需要坚定的信念来坚持到底，才能最终使一款有潜力的候选疗法成功上市。在新药开发的过程中，还有无数像Knudsen女士这样的坚持者们，正是因为他们的不懈努力，使得一款款候选疗法走向了临床，也让广大患者得以拥有更多的治疗选择。让我们向这些新药研发人员们致以崇高的敬意！ ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] How one scientist’s determination made Novo Nordisk an obesity-drug powerhouse. Retrieved October 24, 2023, from https://www.statnews.com/2023/10/17/lotte-knudsen-novo-nordisk-obesity-drug-liraglutide-ozempic-wegovy/ [2] Parks M, Rosebraugh C. Weighing risks and benefits of liraglutide--the FDA's review of a new antidiabetic therapy. N Engl J Med. 2010 Mar 4;362(9):774-7. doi: 10.1056/NEJMp1001578. Epub 2010 Feb 17. PMID: 20164475. [3] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, Ahnfelt-Rønne J, Alanentalo T, Baquero AF, Buckley ST, Farkas E, Fekete C, Frederiksen KS, Helms HCC, Jeppesen JF, John LM, Pyke C, Nøhr J, Lu TT, Polex-Wolf J, Prevot V, Raun K, Simonsen L, Sun G, Szilvásy-Szabó A, Willenbrock H, Secher A, Knudsen LB, Hogendorf WFJ. Semaglutide lowers body weight in rodents via distributed neural pathways. JCI Insight. 2020 Mar 26;5(6):e133429. doi: 10.1172/jci.insight.133429. PMID: 32213703; PMCID: PMC7213778. [4] Sharma et al., (2018). Recent updates on GLP-1 agonists: Current advancements & challenges. Biomedicine & Pharmacotherapy, https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.08.088 [5] GLP-1-based therapy for obesity. Retrieved September 19, 2024 from https://laskerfoundation.org/winners/glp-1-based-therapy-for-obesity/ 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

Three scientists whose work paved the way to the multibillion-dollar obesity drug boom have won the Lasker Award for “the discovery and development of GLP-1-based drugs that have revolutionized the treatment of obesity,” the Lasker Foundation announced Thursday. Joel Habener from Massachusetts General Hospital and Svetlana Mojsov from The Rockefeller University were honored for unraveling the molecular mysteries of the natural version of GLP-1 made by the body. And Lotte Bjerre Knudsen from Novo Nordisk was honored for figuring out how to turn the short-lived natural molecule into a longer-lasting drug. The trio will split the $250,000 that comes with the 2024 Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award, which is sometimes viewed as a stepping stone to a Nobel Prize. But while the Nobel committee at times seems to pride itself on honoring esoteric discoveries that, while foundational to science, are rarely known to the general public, several recent Lasker Awards have gone to researchers whose fields of work are currently in the limelight. For example, in 2021, the Lasker Foundation honored Katalin Karikó and Drew Weissman for their foundational work on mRNA vaccines that paved the way to Covid-19 shots. And last year the Foundation awarded Google scientists Demis Hassabis and John Jumper for their creation of AlphaFold, the AI-based software for predicting protein structures that quickly swept through biotech labs. Although 2024 might be remembered as the year GLP-1 drugs exploded on the market, the science behind them dates back more than four decades to the early days of genetic engineering, when scientists were just learning how to clone and manipulate genes for the first time. Habener, while studying the biology of diabetes, discovered what would later be called GLP-1 by looking at glucagon genes from anglerfish. The animal was chosen for its unusual organ that makes copious quantities of the blood sugar-stimulating hormone, and because it skirted early rules restricting work on human genes. In 1982, Habener found that the fish genes contained code not only for glucagon, but a similar gene that looked like glucagon but with six extra amino acids on one end. A year later, glucagon biochemist Mojsov moved from New York to Boston and helped disentangle how that molecular endcap on GLP-1 gets cleaved to release an active molecule. Habener, Mojsov, and other collaborators in Boston soon went on to show that the cleaved hormone potently stimulates insulin secretion and lowers blood glucose levels. By the early 90s, it was clear that an artificial version of GLP-1 could become the basis of a powerful diabetes drug, and companies including Eli Lilly and Novo Nordisk soon began working on the idea. Of course, making a good drug often turns out to be a lot harder than expected. Simply injecting synthetic versions of GLP-1 into the blood didn’t work well because much of the molecule got chewed up by an enzyme called DPP-4, and the rest got sucked out of circulation by the kidneys. But Knudsen, a Danish scientist in charge of GLP-1 work at Novo Nordisk, figured out a way around that problem. By attaching fatty acids to the drug, she helped it hitch a ride on a common blood protein called albumin, keeping it moving throughout the body longer. The work led to Novo’s drug liraglutide, and subsequent chemical modifications helmed by other scientists at the company led to the successor semaglutide, now sold as Ozempic for diabetes and Wegovy for weight loss. The franchise is now a blockbuster, and Wall Street analysts have projected that the category could be one of the biggest in industry history.

近日，CDE 官网显示，中科院上海药物所启动一项希美替尼对照研究者选择化疗治疗晚期或转移性食管鳞癌的随机、开放、阳性药对照、多中心 III 期临床研究。此前该药物已经授权给石药集团，这也是希美替尼首个 III 期临床研究。 截图来源：CDE 官网 官网显示，该研究的主要研究者为中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授，目标入组 450 人。 希美替尼是由中国科学院上海药物研究所自主研发的新型 FGFR/KDR/CSF1R 靶向小分子抑制剂，具有国内外自主知识产权。 2019 年 2 月，石药集团附属公司上海润石与中科院药物所达成协议，以 3430 万元首付款和约 4.1 亿元里程碑付款引进 4 款小分子候选药物在中国的独家开发和商业化权利，其中一款即为希美替尼。上海润石负责引进产品临床前及临床试验、产品批准申请、生产及商业化，而上海药物研究所须提供必要的技术支持。 临床前研究表明，希美替尼作用机制独特，同步高效选择性抑制肿瘤血管生成及肿瘤微环境相关酪氨酸激酶，协同拮抗肿瘤细胞、重塑肿瘤微环境，规避传统单靶抑制剂带来的临床严重制约性毒性，具有多环节拮抗肿瘤、克服耐药的优势。 今年 5 月，希美替尼在晚期实体瘤中的首次人体研究结果以壁报的形式发表在 2024ASCO 大会上（NCT04058587）。 截至 2023 年 10 月 31 日，共入组 98 例受试者，中位年龄为 60 岁（27-70 岁）。剂量递增阶段剂量包括 1 mg、2 mg、4 mg、6 mg、9 mg。9 mg 组出现了一例 DLT（3 级高血压，持续 3 天以上）。未达到最大耐受剂量（MTD）。扩展阶段选择了 4 mg QD、6 mg QD 和 6 mg（服三周停一周）三种给药方案。 研究入组了 56 例食管鳞癌受试者，整体 ORR 为 16.1%，DCR 为 46.4%，中位 PFS 为 5.7 个月，其中 4 mg QD、6 mg QD、6 mg（服三周停一周）和 9 mg QD 组的 ORR 分别为 0、13.6%、19.2% 和 50.0%。 根据安全性和有效性结果，6 mg（服三周停一周）被选为Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。 初步的研究结果显示，希美替尼安全性可控，在食管鳞癌患者中展现出令人鼓舞的疗效。 截图来源：Insight 数据库 梳理石药集团在研管线发现，石药在创新药研发上，自主研发加对外引进双轮驱动，多个引进产品取得阶段性进展。 在今年已获批的新药中，恩朗苏拜单抗（抗 PD-1 单抗）2018 年引进自尚健生物；刚获批的康诺亚的司普奇拜单抗（IL-4R 单抗），石药集团在 2021 年获得其在中重度哮喘和慢性阻塞性肺病 (COPD) 等呼吸系统疾病领域的独家开发和商业化权益。 截止目前，石药集团另有 8 款新药已经进展到 III 期临床阶段，除了授权自中科院上海药物所的希美替尼外还有： TG103：靶向 GLP1R 的抗体融合蛋白，2018 年从天境生物引进，2 型糖尿病, 肥胖适应症均进展到 III 期临床； Anbenitamab（KN-026）：靶向 HER2 的双抗，2021 年从康宁杰瑞引进，获得 KN-026 在乳腺癌及胃癌领域独家开发及商业化权益。目前，该药用于 HER2 阳性乳腺癌已经进展到 III 期临床； GBL121：石药集团和健亚生物合作的 DPP-4 抑制剂，目前用于糖尿病适应症已经进展到 III 期临床； Ruserontinib：与四川大学合作开发的一款靶向 FLT3、ABL、EGFR 白血病 1 类新药，目前处于 III 期临床阶段； 自主研发的新药方面，两款 ADC 药物处于 III 期临床阶段，分别为： 靶向 EGFR 的 CPO301，用于非小细胞肺癌进入临床 III 期； HER2 靶向 ADC DP303C，用于 HER2 阳性乳腺癌进入临床 III 期； 此外，还有一款 EGFR 单抗药物 Becotatug，非小细胞肺癌适应症已经进入 III 期临床阶段。 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：vvy PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！