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点击“蓝字”关注我们 编者按 每年的11月14日是世界糖尿病日（WDD），又称“联合国糖尿病日”，是世界上最大的糖尿病宣传活动，旨在提高公众对糖尿病的认识，加强对糖尿病的预防和控制，以减少糖尿病的危害。今年WDD的主题是“糖尿病与幸福感”（Diabetes and well-being），提倡将幸福感放在糖尿病管理的核心位置，从而帮助患者过上更美好的生活。考格列汀（倍长平®）作为全球首个超长效二肽基肽酶-IV抑制剂（DPP-4i），简化降糖方案，帮助患者摆脱每日服药的束缚，可自由享受生活，真正实现糖尿病治疗的便捷化和人性化，是提升2型糖尿病（T2DM）患者幸福感的重要治疗药物。本文中，复旦大学附属华东医院鹿斌教授围绕考格列汀的研发历程及其简化治疗带来幸福感提升等诸多获益进行阐述。 一、简化治疗方案或许助力糖尿病患者幸福感的提升 随着人们生活方式和饮食习惯的变迁，我国的糖尿病患病率也在持续攀升，从1980年的不足1%增长至2018年的12.4%。我国目前拥有世界上最多的糖尿病患者，超过全球糖尿病患者总数的四分之一，约有1.4亿20至79岁的人受到疾病影响，预计2045年将增至1.74亿[1]。另一项由北京大学人民医院纪立农教授牵头的全国性、多中心、真实世界登记研究iCaReMe China结果显示，我国有71.5%的T2DM患者接受了联合方案降糖治疗[2]。尽管如此，我国糖尿病治疗者血糖控制率仅为49.2%[3]，而治疗方案复杂导致依从性不佳是阻碍血糖达标的重要因素之一。研究显示，糖尿病患者治疗方案复杂度越高，血糖控制越差、患者治疗痛苦评分越高，糖尿病并发症越多；与此同时，糖尿病治疗痛苦体验也不利于血糖控制，进一步导致患者需要更多的药物或更复杂的治疗方案[4]，它们相互作用，形成恶性循环（图1）。 图1. 治疗方案复杂与糖尿病痛苦评分、不良预后相关 综上，临床工作中不仅要关注患者的血糖控制情况，还需要关注情绪健康。因为关注糖尿病患者的幸福感是“以患者为中心”的治疗理念的充分体现，幸福感的提升对糖尿病的管理具有积极作用。我国糖尿病人口庞大，疾病负担重，联合方案降糖治疗比例高，但治疗者血糖达标率仍较低。其中，复杂的治疗方案所导致的治疗痛苦体验和依从性不佳是阻碍血糖达标的主要原因之一。因此，简化治疗方案或可改善患者的依从性，打破治疗方案复杂、血糖控制不理想和患者治疗痛苦之间的恶性循环，从而开启糖尿病患者的“幸福之门”。 二、不负众望，考格列汀脱颖而出，极大程度简化治疗方案 DPP-4i具有智能降糖、胰岛保护、低血糖风险小、心肾风险低、对体重影响中性、胃肠道反应少的优势，是国内外指南推荐的一种常用降糖药物。且《我国老年糖尿病诊疗指南（2024版）》指出，DPP-4i是老年T2DM患者的一级推荐降糖药物[5]。然而，目前市场上多数DPP-4i为短效的日制剂，有漏服/误服的风险，进而增加患者血糖波动的风险，且多数DPP-4i在特殊人群尤其是肝肾功能受损的T2DM患者中需要调整剂量。在此背景下，2012年海思科医药集团超长效DPP-4i项目立项（图2），旨在研发一款兼顾降糖疗效和良好的安全性、覆盖人群更广泛、给药间隔时间更长的长效抑制剂，这或许是简化治疗方案、减少服药频次、提高治疗依从性，同时缓解患者经济负担和痛苦的有力途径，也是糖尿病领域发展至今科研工作者一直为之努力的方向。 图2. 考格列汀上市历程 经历3年的药物筛选，药物化学家终于确定考格列汀（HSK7653）为候选化合物。DPP-4i长效制剂的研发难点在于，在对现有DPP-4i分子改造的过程中，既要寻找DPP-4i长效作用的特定参数，又要保持DPP-4i活性。药物化学家迎难而上，通过3D蛋白构象，应用计算机辅助药物设计等多种先进的技术手段进行了合理的药物设计。在改构的过程中不断探索，终于找到了比奥格列汀周制剂更长效的考格列汀。考格列汀独特的创新结构是在DPP-4i单周制剂四氢吡喃环上6位引入三氟甲基，而氟具有原子半径小、高电负性、亲脂性和静电相互作用等独特性质，从而增强药物疗效、代谢稳定性或膜渗透性，保持对DPP-4酶高抑制活性的同时大幅延长了半衰期，可实现两周1次给药频率，成功达到有效性、药代动力学特性、安全性三者平衡。 明确分子结构后，海思科医药集团积极开展了临床前探索，包含药效动力学、药代动力学、安全药理、毒理研究。系列动物研究结果显示，考格列汀干预靶点明确、对DPP-4抑制作用持久、安全性好，临床应用的效益/风险比高，具有广阔的临床应用前景。 三、十年磨一剑，考格列汀每两周给药1次，填补双周给药的空白，给患者带来诸多获益 创新之路是一条充满智慧和勇气的旅程。经历3年的药物筛选和临床前研究取得积极结果后，海思科医药集团于2016年12月申报新药研究申请（IND），展开了为期5年的临床开发，包括5项Ⅰ期、3项Ⅱ期和2项Ⅲ期临床研究。 5项在健康受试者中开展的Ⅰ期临床研究结果显示：考格列汀单次口服5~150 mg安全性、耐受性良好，10 mg半衰期达131.5 h；与二甲双胍联合使用无显著的药代动力学和药效动力学相互作用；原形经肾脏排泄是其在人体内的主要消除途径，粪便是次要排泄途径；肾功能不全的患者使用考格列汀无需剂量调整，同时对于肝功能不全的患者，预计考格列汀的系统暴露不会产生具有临床意义的影响。3项II期临床研究结果显示：T2DM受试者中考格列汀10 mg~50 mg剂量范围内多次给药受试者耐受性和安全性良好；10 mg和25 mg均可显著降低糖耐量异常（IGT）人群的餐后血糖。  近期，由北京大学人民医院纪立农教授牵头的考格列汀两项关键Ⅲ期临床研究(301研究和302研究）相继发表在Diabetes Obes Metab期刊。301研究显示[6]，在T2DM患者，治疗24周时，考格列汀10 mg单药治疗组的糖化血红蛋白（HbA1c）降幅显著优于安慰剂组，组间差异为0.63%，P<0.0001（图3）；相较安慰剂，接受考格列汀治疗24周可使更多受试者HbA1c控制在<7.0%，考格列汀10 mg组、安慰剂组的达标率分别为44.2%、20.6%（图4）。 图3. 301研究：24周HbA1c较基线变化 图4. 301研究：24周HbA1c<7.0%的患者比例 302研究显示[7]，考格列汀联合二甲双胍降低HbA1c的疗效非劣效于日制剂利格列汀联合二甲双胍组，相对变化分别为0.11%，置信区间上限均<0.4%（图5）；研究期间，考格列汀10 mg组和25 mg组在各访视时间点的HbA1c水平均呈下降趋势，并持续至第24周（图6）。 图5. 302研究：24周HbA1c较基线变化 图6. 302研究：24周各访视HbA1c较基线变化 两项Ⅲ期临床研究显示，考格列汀无论是单药还是联合二甲双胍治疗，总体安全性和耐受性良好，低血糖发生率低，对体重无明显影响，药物相互作用少。自此，经历十多年的探索，全球首个双周DPP-4i证据链形成了闭环，填补了双周制剂的空白，也是糖尿病领域给药时间间隔最长的药物，并于今年6月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。 创新之路虽漫长，但终有回甘。超长效DPP-4i考格列汀每两周给药1次，与日制剂相比，在降糖疗效相似的情况下，每年仅需服药26次，且不受进餐限制，使用简单方便，可以满足临床不同患者的治疗需求。对于新诊断的T2DM患者，考格列汀可使起始治疗方案更简单，更少影响其正常生活；对于已接受其他DPP-4i治疗的患者，转换为考格列汀治疗可极大减少服药次数，减少漏服/误服的风险，使控糖更便捷；对于老年患者，考格列汀可以减少日服药总量，安全性高，且无需随其肝肾功能的改变而调整剂量乃至更换治疗药物；对于现有治疗方案血糖控制虽然达标，但每天服药次数较多或存在低血糖发作者，考格列汀低血糖风险小、服药次数更少，改善治疗体验。综上，考格列汀的创新之举改变了糖尿病患者的药物治疗模式和生活方式，有利于患者长期血糖的控制和幸福感的提升。 四、总结 糖尿病是一种慢性疾病，全球范围内患病人群庞大，涉及各年龄段，患者带病生存时间相对较长，因此，提升患者幸福感，使疾病不影响工作、学习和日常生活是一项重要举措，也是科研工作者和广大医务人员一直为之奋斗的目标。考格列汀每两周给药1次，在保证降糖疗效、安全性的同时极大地减少给药次数、简化了治疗方案、提高患者依从性，真正实现糖尿病治疗的便捷化和人性化，从而提升患者的幸福感。我们期待，考格列汀凭借其诸多优势助力患者的长期血糖控制和预后的改善，这亦或许是开启糖尿病患者幸福生活的“金钥匙”。 专家简介 鹿斌 教授 复旦大学附属华东医院 内分泌科主任，罕见病中心执行主任 医学博士，主任医师，教授，博士生导师 上海市卫健委卫生健康学科带头人 上海市糖尿病学会神经病变学组组长 中国中西医结合学会内分泌专业委员会常委 中华医学会糖尿病学分会神经并发症学组委员 中华医学会糖尿病学分会流行病与预防学组委员 中华医学会内分泌学分会神经与内分泌学组委员 上海市科技进步二等奖/中华医学科技奖（第二完成人） 主持国家自然科学基金4项 以第一作者/通讯作者发表SCI论文36篇 参编包括实用内科学等专著6部 参考文献 （上下滑动可查看） 1.Sun H, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2022; 183: 109-119. 2.Yang W, et al. The treatment patterns of patients with type 2 diabetes in China-results from iCaReMe China Registry.ICDM 2024. 3.Li Y, et al. BMJ. 2020; 369: m997 4.Luzuriaga M et al. BMJ Open Diabetes Res Care. 2021; 9: e002348. 5.国家老年医学中心. 中华糖尿病杂志. 2024 ; 16(2): 147-189. 6.Gao L, et al. Diabetes Obes Metab. 2024;1-11. 7.Ren Q, et al. Diabetes Obes Metab. 2024 Nov; 26(11): 5013-5024. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

2015年，温江区在全国率先提出“医学、医药、医疗”三医融合理念，以成都医学城为主体大力发展医药健康产业融合生态。医学是源头、医药是核心、医疗是根本，三医融合即整合高校、企业和医院多方创新资源，形成彼此支撑的完整产业链体系。经过多年深耕发展，基本形成“三医+”产业生态体系，温江区战略性新兴产业集群发展获国务院督查激励，生物技术药产业集群上榜全国中小企业特色产业集群。 1.理念先行 三医融合发展成效初显 医学方面，已集聚包括成都中医药大学、四川农业大学等“双一流”高校在内的十余所高等院校，打造“环高校知识经济圈”。建设中科院四川转化医学中心、西南特色中药资源国家重点实验室等，与成都中医大共建中医药传承创新产业集聚区，联合电子科大落地脑科学与类脑智能研究院，中医大产研院建成省级新型研发机构，医学创新能力不断增强。 医药方面，深刻把握生物技术、医疗人工智能、价值医疗、全程健康、医药工业4.0等趋势，打造三医融合特色产业。已聚集药明康德、科伦博泰、百利天恒、远大医药等医药健康企业600余家，本土上市医药企业2家，拥有在产药械品种397个、在研药械品种1136个，2023年医药健康产业营收400亿元。 医疗方面，着力构建全域医疗产业生态圈，提供有力市场支撑。拥有华西医院温江院区、八一康复中心、四川省精神医学中心等三级医疗机构9家，拥有泰康之家、太保家园、太平芙蓉人家等五大险资康养机构在内的养老机构19家，以及四川省八一康复中心等专业康复医院，养老床位数超过1万张，可满足各层次不同健康状态的老人养老需求，获评全国智慧健康养老应用示范基地。 2.创新引领 三医赛道特色鲜明 ADC领域，“双子星”出海成绩耀眼。成立于2016年的科伦博泰（股票代码：6990.HK），与默沙东三次许可合作9款在研ADC，交易总金额达118亿美元，刷新了中国创新药对外授权总金额纪录，核心重磅产品SKB264乳腺癌适应症已在上市申请阶段，同步开启10项全球Ⅲ期临床。始创于1996年的百利天恒（股票代码：688506），双抗ADC药物BL-B01D1与BMS达成84亿美元合作，创下国内创新药BD交易的首付款及总交易额双项记录，已启动28项临床试验，其中临床III期7项。 RDC领域，重大项目加速布局，重磅产品蓄势待发。成都医学城依托四川核大省优势，前瞻布局核药赛道，规划建设2平方公里核药产业园区，已聚集远大医药、通瑞生物、镭比澳医药等3个核药甲级环评场所产业化项目，药明康德核药CDMO、辐联医药等11个核药研发、平台等乙级环评项目，在研核药管线38条，7款核药进入临床研究阶段，抗肝癌药物钇-90树脂微球实现销售。 化学药领域，仿创双轮驱动，龙头企业加速转型升级，引领作用显著。聚集科伦中央研究院、海思科、罗欣药业、百裕制药、智耀通等重点企业和重点平台，拥有肝素钠等4个过亿化药品种。科伦已有137个品种通过/视同通过一致性评价，21款1类新药处于临床及以上阶段。海思科苯磺酸克利加巴林胶囊、考格列汀片两款重磅1类创新药在36天内连续获批上市，还有多条创新管线研发中。百裕制药与诺华就一款小分子抗肿瘤药签订独家许可协议，将获得7000万美元首付款以及最高11亿美元的各类里程碑付款和相应的特许使用费，成为继科伦博泰、百利天恒之后成都医学城第三笔创新药出海大单。 医疗器械领域，体外诊断、眼科、医美、康复、微创等特色优势领域加速建设。汇集东方基因、乐普医疗、博奥生物、厚凯医疗等百余家医疗器械企业，形成以分子诊断、POCT等企业为代表的体外诊断赛道，以眼科、再生医美等企业为代表的高值耗材赛道，以康复辅具、微创器械等企业为代表的医用设备赛道，逐步建立国家高性能医疗器械创新中心四川分中心、四川省药品医疗器械检验检测中心等公服平台，打造集研发、生产、流通、应用于一体的高端医疗器械产业集群。 3.生态赋能 聚力厚植三医+发展沃土 （一）健全产业服务体系，贯通研发生产检测链条 成都医学城围绕生物医药全产业链需求，形成了从药物发现、临床前研究、临床试验到检验检测、审评审批的全链条覆盖、一站式服务平台体系。 打造CXO产业服务高地。形成以药明康德、药明生物、泓博智源、维亚生物、药康生物等龙头企业引领的西部CXO集聚高地，聚集医药高端研发人才4000人，龙头公司总体量达40万平方米，提供化学药、生物药、核药、现代中药等领域全链条一体化的药物研发生产服务。 药物发现环节，药明康德、泓博智源、维亚生物等CRO企业助力提高研发效率；临床前研究环节，成都药康、里来思诺、华医再生等逐步形成动物模型服务体系。临床试验环节，以成都市第五人民医院、温江区人民医院为主阵地，联合企业打造药物、医疗器械GCP中心。药械生产环节，药明生物、通德药业等打造了生物药、化学药CDMO平台。 建设高能级检验检测平台。成都医学城针对区域检验检测短板落户省级平台，实现对园区企业的就地、就近服务。省食品药品检验检测院（四川省医疗器械检测中心）项目总建筑面积约8万平方米，将打造省级药品医疗器械综合检验技术服务平台，为药械企业提供检验检测快速通道。 打造审评审批高速公路。为园区企业配套“家门口”的服务网络，助力企业压缩药械上市流程，实现温江造产品早获批早投产。落地四川省食品药品审查评价及安全监测中心成都医学城分中心，组建药械服务专班，开通园区企业注册申报、产品检验检测优先审批通道。企业获得注册证的时间缩短至6个月；技术审评、产品检验检测报告时效提高50%。 （二）汇聚资源，形成产业服务合力 针对科学家、企业家干事创业需要，成都医学城持续打造低成本、高水平的产业配套新体系，致力为企业项目成长发展降本增效。 形成便捷交通体系。作为成都市中心城区和成都西向交通门户枢纽，温江拥有便捷高效的立体交通网络体系，半小时到达国际机场、进入国家高速路网，1小时到达GCP等重点机构，2小时可达川西大美圣地。 打造西部人才高地。成都医学城背靠全市65所在蓉高等院校（其中生物医药相关高校26所，国家级医学重点学科、专科72个），110万名在校生，每年约有13万药学、生物技术类毕业生。温江区拥有电子科技大学、成都中医药大学等14所高校院所，吸引汇集魏于全、杨正林、陈晔光、刘进等两院院士和国家、省市人才计划专家200余名，生物医药从业人员上万人，支撑成都医学城成为西部地区生物医药人才创新创业的首选之地、汇聚之地。 推进产业载体建设。持续优化整合园区空间载体资源，按生物医药、医疗器械及人工智能、再生医美、康复辅具等产业细分规划建设特色化“园中园”，打造200万平企业集中、资源集约、运营专业的载体平台，推动产业集群集聚发展，已建成三医创新中心一-四期、三医智造中心一-三期、联东U谷科技港等一批产业载体，支持项目快投快产。 （三）聚焦需求，提升生活服务品质 成都医学城以温江区优质生态禀赋、配套服务为依托，持续优化人才所需的宜居宜业宜游综合环境。 医疗资源优质富集。已聚集华西医院温江院区、省人民医院温江院区、省精神医学中心等三级医院9家，开放床位数6642张，形成以华西医院肾脏内科/肺癌中心、省八一康复中心神经康复科/水疗科/辅具中心为代表的重点学科群，拥有省市级重点学科（专科）55个，提供高质量、高水平的诊疗服务。 公共服务品质优越。引进3所全国百强中学，义务教育优质学校占比88%。致力于高品质文化消费场景打造，建设CBA国际赛事中心等公共服务设施项目258个，建成15分钟公服圈24个，匠心打造家门口的“留灯书屋”“共享运动场”，建成投运国内顶尖的赛事演艺场馆、全国最大的板式网球中心，连续5年上榜“中国最具幸福感城市”。 生态场景大美心安。温江以多彩生态绘就诗意画卷，大力营造望山亲水、推窗见景的公园生活场景，域内四河穿流、六水成带、千渠纵横，167平方公里生态大公园生机盎然，20万亩花卉苗木郁郁葱葱，698公里生态绿道串珠成链，绿色生态、安逸幸福、活力奔涌的城市气质愈加亮眼。 展望未来，经历三医融合十年磨剑的成都医学城将始终坚持以打造新质生产力为统领，推动生物医药产业高质量发展，持续构筑医药健康产业发展沃土。 成都医学城联系人 张  荔  13438833336 邹   文  13880620307