RIPK2

近年来，DNA 编码库 (DEL) 发现平台已成为一种强大的苗头化合物识别技术。它已成为小分子药物发现以及 HTS 和数据挖掘等其他策略的主要并行工作流之一。对于许多在 DEL 领域工作的研究人员来说，通过 DEL 筛选发现的许多苗头和先导化合物以独特且前所未有的结合模式与靶蛋白结合。本篇综述，作者分析和讨论最近发表的针对重要临床分子靶点进行的 DEL 筛选。观察到的显着趋势，包括来自 DEL 筛选的抑制剂具有高度选择性和采用新颖的结合模式的明显趋势，与该领域的当前状况和未来考虑因素一起强调和讨论。1.DEL背景介绍筛选，即对分子集合进行测试以发现具有所需活性的化合物，仍然是小分子药物开发的基本发现方法。罗氏/基因泰克的一项研究发现，根据年份的不同，四分之一到二分之一的被发现的先导化合物系列是通过各种类型的筛选发现的。其余的大部分是通过基于知识或传统方法产生的，例如“专利破坏”。高通量筛选（HTS）是效率最高的筛选形式，在大多数年份中，占筛选衍生先导系列的大部分，而Focused筛选和Fragment筛选也有很好的代表性。DEL筛选在过去 5 年中成为潜在lead的来源。虚拟筛选方法（在出版物中标记为“从头”发现）仅占先导系列的相对较小部分（大多数年份为 0-10%）。最近对已发布的开发候选药物和筛选苗头(hit)的分析得出了类似的结论，尽管与上述分析相比，DEL 的代表性不足，这与典型的苗头到候选(hit-to-candidate)时间线并不不一致。筛选通常被描述为“探索”“化学空间”体现在手头的分子集合中。化学空间是巨大的，据估计，具有类似药物理化性质的化合物数量可能高达 10^60。由于蛋白质配体结合位点的形状和体积具有一定程度的保守性，药理学相关空间可能更小。但即便如此，潜在有用的化合物空间仍然巨大，无法使用当前的筛选方法进行有效采样。目前药物发现的 HTS 集合通常包含大约 1-300 万种化合物，比上面指出的潜在有用空间小得多。因此，必须仔细选择筛选平台中包含（和排除）哪些化合物。构建筛选集合的精确选择标准因组织而异。优先权和多样性等概念，与可开发性、溶解性、稳定性、合成可处理性和避免有害化合物相平衡，以达到组织所需的筛选平台。 由于化学空间广阔而我们探索它的手段有限，所有筛选收集都是人类深思熟虑的结果。DEL 筛选与其他方法不同，它受人类决策的影响较小。给定反应方案中可以包含的分子砌块(building blocks)的数量实际上没有限制，因为每个合成步骤的编码能力远远超过特定反应类别中商业上可用的分子砌块的数量。因此，库的规模和多样性取决于可用分子砌块的数量、反应性以及获取它们的预算。幸运的是，现代分子砌块集合的范围和多样性足以确保即使是简单的方案也可以产生多样化且有用的化合物。如果我们将可及化学空间定义为可以从市售试剂轻松组装的理论化合物的总体，那么 DEL 是让我们对可及空间进行有意义采样的唯一方法。由于组合合成的算法和大量可用的分子砌块，只需很少的合成操作就可以构建巨大数值大小的 DEL。为了了解 DEL 的规模，我们可以考虑 参考CAS 注册表。根据过去 100 年的文献和专利汇总，其 2.75 亿种化合物代表了化工企业的总体。除了类药(drug-like)有机化合物之外，它还包含配位化合物、金属、聚合物和其他在药物发现中不太感兴趣的物质。常规合成的 DEL 含有超过 2.75 亿种类药(drug-like)。因此，一次 DEL 可以筛查的化合物比现代化学史上制备和报道的化合物还要多。虽然数字大小经常被用作化学多样性的简写，但两者并不等同。有一些证据表明 DEL产率与文库大小无关。作者认为，库分子砌块的数量和多样性，而不是总体库大小，是单个 DEL 生成苗头化合物能力的关键决定因素。获得许多具有不同方案、核心和连接化学物质的此类 DEL 是总体成功率的重要因素，也是以下示例中体现的各种分子结构的关键。筛选如此超大型且结构无偏差的文库可能会产生什么后果？如果潜在的配体-蛋白质相互作用的范围有限，那么当前的 HTS 牌组可能会相当好地覆盖该范围。在这样一个世界中，配体解决蛋白质结合问题的方法有限，DEL 筛选预计会产生结合相互作用方面新颖性较低的命中结果。然而，直觉似乎表明，由于化学空间如此巨大，而我们挖掘它的能力又如此稀疏，配体-蛋白质相互作用中一定存在未开发的机会。那么，对化学空间进行更广泛的探索可以带来什么好处呢？第一个好处是能够成功发现其他苗头分子识别方法失败的靶标的配体。虽然存在 DEL 筛选案例，使得“无法成药的药物”成为可能，包括下面讨论的一个，但大多数都未发表，因此超出了本综述的观点。另一个结果：发现配体-蛋白质相互作用的新模式。如果我们真正探索化学空间中新颖且未探索的区域，那么应该能够观察蛋白质以新颖且未探索的方式做出反应。现在有大量 DEL 出版物包含结构数据，特别是晶体学数据，以便人们可以系统地探讨这一问题。在本综述中，作者检查了已发表的 DEL 筛选实验，并确定是否观察到新的配体-蛋白质相互作用。这种新颖性可以通过新的结合位点（包括变构）、已知位点的新结合模式或相互作用、不寻常的蛋白质构象或前所未有的抑制模式来例证。将检查选定的 DEL 出版物，并与之前报道的内容进行比较，评估其报道的配体-蛋白质相互作用的性质。主要包括以下4个方面:2.诱导蛋白产生新构象(c-MET, TAK1, PAD4)3. 新的蛋白-配体相互作用(BTK, RIP1, RIP2, Mer )4. 新的结合位点(PAR2, WIP1)5. 新的结合模式诱导二聚化(ATAD2)2.诱导蛋白产生新构象2.1 c-METc-MET（间充质（至）上皮转化因子）是一种受体酪氨酸激酶，参与调节多个关键细胞过程，包括生长、运动和存活。众所周知，这种激酶的失调在许多人类癌症中发挥着重要作用。已经公开了许多c-MET小分子抑制剂，并且一些已被批准用于治疗c-MET驱动的癌症。根据它们与 c-MET 的结合方式，这些抑制剂大致可分为两类：I 型或 II 型。已批准的 I 型抑制剂，包括克唑替尼、沃利替尼、卡马替尼和替波替尼，已知或预期可与 c-MET 的 ATP 结合位点结合，并通过 π 堆积到位于激酶 A 环（激活环）内的酪氨酸残基 (Y1230) 上来实现极高的选择性。II 型抑制剂，如卡博替尼（已批准）或福替尼（目前未批准），也与 ATP 位点结合，但另外延伸到活性位点更深处，取代了 A 环的保守“DFG”肽基序。虽然 I 型抑制剂被证明是有效的，但获得性耐药突变形式的 c-MET 的出现提出了重大挑战，目前需要能够抑制野生型和耐药突变体形式的激酶，同时保持高激酶组(kinome)选择性的抑制剂。为此，阿斯利康的研究人员与 X-Chem 的研究人员合作，筛选了一个 DNA 编码的化学库平台（即多个 DEL 的集合），该库由超过 1000 亿种针对野生型和耐药 D1228V 突变体筛选。对筛选结果进行分析后，选择外消旋化合物1进行脱 DNA 合成（图 1a），随后的 SPR 分析确认该化合物与 c-MET 结合。然后尝试进行结晶实验（重点关注 D1228V 突变体，1具有更高的亲和力），得到 2.01 Å 的晶体结构（图 1 b）。晶体结构分析显示化合物1与激酶的铰链区结合并延伸至后袋，表面上类似于 II 型抑制剂的结合模式。然而，αC 螺旋似乎采用了一种非常不寻常的构象，重新排序形成两个正交螺旋（如图 1b中的红色所示），而不是激酶 αC 螺旋通常看到的单螺旋（以灰色显示）如图 1 b)所示。然后分离活性对映体（如晶体结构所示）（产生化合物2）并进一步分析。在体外生化酶测定中进行测试时，发现2抑制野生型和 D1228V c-MET，IC 50值分别为 0.9 和 0.09 μM。有趣的是，针对一组约 140 个激酶的激酶选择性评估为2，表明该化合物对 c-MET 具有高度选择性，与晶体学观察到的不寻常结合模式一致。因此，这项工作强调了 DEL 筛选发现抑制剂的能力，这些抑制剂不仅具有新颖的结合模式，而且具有良好的药理学特性（例如高靶点选择性）。图 1.(a)通过针对野生型和D1228V c-MET 的  耐药突变体筛选 DNA 编码文库，发现了 c-MET抑制剂1和2的化学结构。(b) 与化合物1结合的 D1228V c-MET 的晶体结构，突出显示在该复合物中观察到的高度不寻常的 αC 螺旋构象（红色，PDB:8ANS）。为了进行比较，灰色显示了由沃利替尼结合的 c-MET 晶体结构中的 αC 螺旋（PDB:6SDE），显示了该螺旋的典型构象。2.2 TAK1TGF-β 激活激酶 1 (TAK1)，也称为 MAP3K7 和 MEKK7，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，参与调节先天性和适应性免疫反应、神经褶皱形态发生、血管发育和肿瘤发生。TAK1可以被TGF-β激活，并促进多种促炎细胞因子（例如 TNF-α、TLR 配体、LPS 和 IL-1）的下游信号传导。TAK1 与 TAK1 结合蛋白 1 (TAB1) 形成稳定的复合物，并触发 TAK1 激酶活性。(TAK1 抑制剂的治疗潜力已被研究用于治疗胰腺癌、卵巢癌,和乳腺癌以及炎症性疾病。已报道了几种 TAK1 抑制剂，包括天然产物 5Z-7-oxozeaenol，这是一种不可逆共价抑制剂，可与 TAK1 活性位点半胱氨酸残基结合。该化合物表现出细胞活性；然而，它缺乏选择性，因为它结合许多其他具有类似活性位点半胱氨酸的激酶。最近的研究描述了 I 型和 II 型激酶抑制剂，例如takinib。这些是从各种筛选实验中鉴定出来的，并且通过基于结构的药物设计（SBDD）来帮助优化它们的效力。尽管付出了巨大的努力，但仍未实现激酶选择性和细胞效力的正确组合。为了从头发现新型 TAK1 抑制剂，发起了 DEL 筛选。将目标 TAK1-TAB1 融合蛋白作为文库池，对 21 个不同的 DNA 编码化学文库进行 DEL 筛选。追求平行筛选条件，包括不同的靶标浓度和 5Z-7-oxozeaenol 的存在。DEL 筛选产生了大量丰富的配体，数据分析和分析揭示了可操作的可能配体以进行后续跟踪。优先合成的没有编码标签的化合物之一是3（图 2a），它源自具有两个多样性化学循环的 376 万种化合物的库。图 2.(a) TAK1 DEL hit 3及其类似物的结构。在 10 μM ATP 存在下使用 TAK1-TAB1 融合蛋白进行生化 Lantha screen 测定。(b) 在撰写本综述时蛋白质数据库中可用的所有 TAK1 晶体结构的叠加（总共 22 个结构）。DEL 命中的晶体结构（PDB:7NTH和7NTI ) 的颜色为绿色。所有其他 TAK1 晶体结构均描绘为 白色 丝带，具有先前报道的 I 型 TAK1 抑制剂 (PDB:4L53 以白色显示为代表性的非 DEL 衍生抑制剂。从 DEL 衍生的抑制剂到铰链区（hinge region,残基 Ala107）的氢键显示为黑色破折号。化合物3的生化检测 IC 50值为 1.3 μM，根据其 DEL 选择性曲线被假定为 I 型结合物，并作为后续构效关系 (SAR) 探索的起点。据推测，酰胺羰基和吡咯氨基与TAK1的铰链区相互作用，而吡咯烷环在后袋中产生疏水相互作用。N-甲基酰胺的DNA接头区域预计最有可能暴露在溶剂中。将吡咯核心修饰为咪唑部分产生了其密切类似物4（图 2a）。随后，获得了与 TAK1 结合的化合物4的 X 射线晶体结构，这为产生化合物5（图 2a）的系列 SBDD 铺平了道路，其TAK1 生化检测 IC 50为 2 nM（在测定检测限） 。4和5均以I 型方式与 TAK1 的铰链结合，通过其咪唑 NH 和酰胺羰基作为供体-受体对与 Ala107 的主链相互作用（图 2b，绿色）。化合物4和5均诱导铰链区的独特构象，其中 Ala107 相对于之前的 TAK1 翻转结构。这种翻转的构象将铰链主干从其他结构中观察到的位置移开（图 2b，白色与绿色卡通），作者推测这种差异可能导致4和5对 TAK1 相对于其他激酶的高选择性。总之，在 DEL 筛选中发现的一系列 I 型 TAK1 抑制剂揭示了铰链区独特的结合模式，与其他已知的 TAK1 抑制剂相比，这可能有助于这些 DEL 衍生化合物具有优异的激酶组选择性。2.3 PAD4PAD4（肽基精氨酸脱亚胺酶 4）是五个PAD家族蛋白质（PAD1-4 和 PAD6）的成员之一，这些蛋白质通过带正电残基的钙依赖性脱亚胺作用对肽基精氨酸残基进行翻译后修饰，得到中性瓜氨酸残基。虽然该蛋白家族广泛分布于全身并参与许多重要的生理和病理过程，但 PAD4 在骨髓、淋巴组织和血液中表达最高，并在 NETosis (中性粒细胞胞外陷阱)中发挥关键作用。底物类似物的早期研究确定卤代脒6和7是 PAD4 的不可逆抑制剂（图 3a），其活性一般，且对其他肽基精氨酸脱亚胺酶的选择性较差。2015 年，葛兰素史克 (GSK) 报道了一种新型结构的选择性 PAD4 抑制剂，对缺钙蛋白仍具有活性。在存在和不存在钙的情况下针对 PAD4 筛选 GSK DNA 编码文库集合，结果发现了8（IC 50：3.2 μM，图 3 a）。图 3.(a) PAD4 抑制剂的化学结构，包括 DEL 衍生化合物8和9。(b) 与9结合的 PAD4 的晶体结构（PDB: 4×8G）。抑制剂和蛋白质之间的关键极性相互作用显示为 黑色破折号。残基 633–645 为红色。该区域有助于9与 PAD4 的结合，在 apo-晶体结构中是无序的。苯并咪唑环系统上的取代和氮杂吲哚核心的引入导致类似物的活性得到改善（9，IC 50：0.2 μM，图 3 a）。对9与人 PAD4的晶体结构分析突出了许多关键相互作用，这些相互作用解释了观察到的 SAR 并有助于进一步完善该分子（图 3 b）。此外，X射线结构显示，小分子的结合诱导了蛋白质区域的先前未见的构象。在没有钙的情况下，残基 633-645 是无序的；然而，9被认为稳定了蛋白质的这个区域，这些残基形成了 β-发夹构象（图 3b中的红色），允许两个亲脂残基（Phe634 和 Val643）与配体相互作用。这被认为是这些化合物相对于 PAD 家族其他成员的选择性的根源，因为 Phe634 不存在于 PAD1-3 和 PAD6 中。3. 新型蛋白质-配体相互作用3.1 BTKBTK 是一种细胞质非受体激酶，在 B 细胞受体 (BCR) 信号通路中发挥关键作用，从而在 B 细胞以及其他造血细胞的分化中发挥重要作用。众所周知，BTK 的上调会导致多种血液癌症的发生，包括慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 和肥大细胞淋巴瘤 (MCL) 等。因此，BTK 作为癌症药物靶点受到了相当大的关注，迄今为止已有五种小分子抑制剂被批准用于治疗各种血癌。尽管这些批准的药物被证明非常成功，但人们仍然希望发现更多安全性更高的 BTK 抑制剂，既可以作为癌症治疗药物，也可以用于治疗肿瘤学以外的疾病，例如自身免疫性疾病和炎症性疾病。为此，Cuozzo 等使用多重平行选择条件对 BTK 筛选了一个由超过 1.1 亿种化合物组成的 DNA 编码化学库。这导致了化合物10的鉴定，该化合物脱 DNA合成后进一步表征（图 4a）。10在探针置换测定中显示出令人印象深刻的（特别是对于未优化的初级苗头分子来说）IC50 =0.55 nM，并且在使用相关细胞系进行细胞测定时进一步显示出优越的活性（低nMIC 50）和安全边际。BTK 与10复合物的共晶结构，表明该抑制剂与激酶的 ATP 结合位点结合，与铰链区 M477 的主链 NH 以及 D539 的侧链形成氢键以及 P 环 F413 的主链 NH（图 4b）。特别值得注意的是，四氢-β-咔啉部分被认为占据了由 P 环重排形成的子口袋(subpocket)，之前尚未发现有抑制剂占据该子口袋（图 4c，蓝色椭圆形） ）。作者随后假设，这种以前未观察到的结合模式可能是10对 BTK 的高结合亲和力的基础。总体而言，这项工作代表了 DEL 筛选的一个很好的例子，该筛选产生了针对经过验证的重要药物靶标的新型高活性小分子抑制剂，并具有独特的结合模式。图 4.针对BTK的DEL筛选。(a) BTK 抑制剂10。(b)BTK结合的10 的晶体结构（PDB: 5U9D）。(c)10时与当时所有 BTK-配体复合物的结构比对，其中10显示为蓝色棒状，所有其他化合物显示为灰线。10的四氢-β-咔啉部分的蓝色圈出。3.2 RIP1激酶RIP1 激酶或 RIPK1，最近才发现作为炎症、细胞凋亡和坏死性凋亡的重要调节因子。由于其在这些过程中的作用，RIPK1目前被认为是治疗一系列急性和慢性炎症性疾病的有前途的药物靶点。第一个 RIPK1 小分子抑制剂是所谓的“necrostatins”， 2013 年报道了这些化合物与 RIPK1 的晶体结构。这些晶体结构表明necrostatins（和类似物）与激酶活性位点深处的亲脂性口袋结合。然而，这些化合物对 RIPK1 的活性相对较弱（IC 50值在亚 μM/高 nM 范围内），这促使 GSK 的研究人员通过生化筛选一组针对 RIPK1 的激酶小分子，试图发现这种酶有更好特性的抑制剂。发现一系列 II 型激酶抑制剂，尽管这些抑制剂显示出显着提高的活性（与necrostatins相比），但被认为作为进一步优化的先导化合物不是最理想的（主要是由于这些化合物的分子量相对较高）。为了进一步尝试发现具有优化临床应用潜力的 RIPK1 抑制剂，GSK的研究人员随后筛选了一个 DNA 编码的化学库，其中包含约 77 亿种针对 RIPK1 的化合物。对筛选结果进行分析后，一系列苯并氧氮杂酮被认为是有希望的苗头分子。在基于 FP 测定中，脱 DNA合成和对命中化合物11的评估（图 5a ），提供了支持 IC 50=10 nM ，对11抑制 RIPK1 酶活性的能力的评估产生了优越的 IC50（特别是对于 1.6 nM 的主要苗头分子。图 5. (a) 11的化学结构，是通过筛选针对 RIPK1 的 DNA 编码化学库组而发现的。(b)各种RIPK1抑制剂的结合模式比较。RIPK1与11（PDB: 5HX6，绿色碳）结合，II 型 RIPK1 抑制剂（PDB:4NEU，蓝色碳），以及与 necrostatin 类似物结合（PDB:4ITH，红色碳）。黑色虚线表示从11到残基D156的主链NH的氢键。然后确定了11与 RIPK1 复合物的晶体结构，揭示了与先前公开的 RIPK1 抑制剂明显不同的结合模式（图 5b）。发现11的苯基与类似的necrostatin（和类似物）基团结合到相同的亲脂性后袋上，然而，发现苯并氧氮杂酮部分向激酶的铰链区（腺嘌呤环所在的区域）延伸。其天然底物 ATP 预计会结合），但与之前公开的 II 型化合物不同，未发现与铰链区域形成接触。因此，这种结合模式将11归类为“ATP 竞争性 III 型”抑制剂，当时这对于 RIPK1 抑制剂来说是独一无二的。对11 种激酶组对超过 450 种激酶的选择性的评估表明，该化合物对 RIPK1 具有精确的选择性，即使不是完全选择性的。此外，其理化和 DMPK 特性也被确定为有利的，这标志着11是一个有希望的候选者，可以进一步优化为潜在的临床候选者。事实上， 11的进一步优化类似物已进入临床试验，强调了 DEL 筛选能够产生关键药物靶点的临床候选药物的能力，而之前的替代性命中发现尝试并未成功（即未能成功发现具有合适特性的抑制剂）。3.3 RIP2激酶RIP2 激酶或 RIPK2是一种细胞内激酶，已被确定为模式识别受体 NOD1 和 NOD2（包含核苷酸结合寡聚化结构域的蛋白 1 和 2）的关键信号传导伴侣。ATP 驱动的 RIPK2 自身磷酸化激活下游信号转导。针对 NOD/RIP2 通路的 RIPK2 抑制剂已被证明可以抑制下游细胞因子的产生；因此，RIPK2抑制代表了治疗炎症性疾病的一种有吸引力的治疗策略。通过筛选 GSK 已知的系列激酶抑制剂，已鉴定出2类RIPK2抑制剂，包括 I型和 II型抑制剂。(虽然这些抑制剂，例如12（SB-203580，一种p38 MAPK抑制剂，见图6a），erlotinib和gefitinib（EGFR 激酶抑制剂）可有效抑制 RIPK2 并阻断 NOD2 驱动的细胞因子产生，这些药物具有广泛的激酶活性，使其不适合作为选择性 RIPK2 抑制剂用于治疗炎症的药物用途。图 6.(a) RIPK2 抑制剂的结构，13是通过 DEL 筛选发现的。(b) RIPK2-12 (SB-203580, PDB: 5AR4) 和 RIPK2-13 (PDB: 5AR5) 复合物的重叠结构，突出显示13在P环( S25) 之间的 ATP 结合位点中独特的双齿相互作用和铰链区域（M98）。抑制剂13是一种新型苯并咪唑结构（图 6a），是通过针对 RIPK2 筛选 GSK DEL 集合而发现的。RIPK2-13复合物的 X 射线结构显示13是 I 型激酶抑制剂，尽管以非典型方式结合 RIPK2（图 6b）。13拥有一个不寻常的甲基醚铰链结合基序，接受来自 Met98 的主链 NH 的氢键，而苯并咪唑 N3 与 Ser25 的侧链羟基（位于激酶 P环内）形成关键的氢键相互作用。13的这种结合模式被认为对于激酶抑制剂来说是非常不寻常的（可能是因为在整个激酶组的 P 环内这个位置丝氨酸的作用较少），研究人员表示这种不寻常的结合模式可能有助于与其他 RIPK2 抑制剂相比，13的激酶选择性高，这是该领域的一项显着成就。3.4 MerMer 和 Axl 属于受体酪氨酸激酶 TAM 家族。它们都与免疫反应的功能有关，并且 Mer 和 Axl 抑制的组合作为增强当前免疫疗法的有吸引力的机制而引起了人们的兴趣。Mer 由肿瘤相关巨噬细胞表达，Mer 的激活促进从 M1 型巨噬细胞极化至原肿瘤 M2 型巨噬细胞，从而通过胞吞作用导致凋亡细胞清除。通过 Mer 抑制逆转这种巨噬细胞极化过程应该能够恢复免疫介导的肿瘤抑制。虽然 Axl 活性本身不是致癌驱动因素，但它在免疫调节中发挥着复杂的作用，可以抑制细胞因子释放、Toll 样受体信号传导以及抗原呈递树突状细胞激活 T 细胞。因此，预计肿瘤微环境中 Axl 的抑制也有利于增强免疫反应。虽然小分子 TAM 激酶抑制剂已进展到临床，在 TAM 家族和更广泛的激酶组中的不同程度的选择性表明，仍然明确需要高度选择性的双 Mer/Axl 激酶抑制剂来评估其在癌症免疫治疗中的使用。因此，阿斯利康实施了全面的领先一代的开发策略，包括虚拟筛选、FBLG、数据挖掘(data mining)、HTS 和 DEL 筛选。虽然数据挖掘和HTS在发现有效的 Mer 激酶抑制剂方面取得了成效，但这些努力并未识别出具有足够选择性和可开发性的化合物来。DEL 筛选与其他苗头分子筛选实验并行运行，利用 20 个选择条件对超过 900 亿分子的库进行筛选。该方法旨在探测有和无 ATP 的多个 Mer 构建体，并根据几种脱靶蛋白质结果分析。该数据集与全面的下游筛选级联相结合，实现了有效的分类过程，以重点关注具有所需的双Mer 和 Axl 抑制选择性特征的苗头分子，并且针对主要反靶标 Flt3 的选择性裕度超过 50 倍（图 7a )。在解析与 Mer 结合的命中的 X 射线晶体结构后，可以看到明显的结合模式的多样性（图 7b）。图 7.(a) 通过 DEL 筛选发现的 3 Mer 激酶抑制剂的化学结构。(b) 所有三个苗头分子的晶体结构叠，显示Mer与14（红色碳，PDB:7AW3）、15（绿碳，PDB:7AW2）和16（蓝碳，PDB: 7AW4 ）复合物中的不同结合模式）。虽然以14为例的氮杂吲哚系列在 TAM 家族激酶中显示出合适的活性，但在针对更广泛的激酶组进行筛选时发现它有些混杂，考虑到 I 型结合模式，这并不意外（图 7b，洋红色碳） ）。15被发现采用I1/2型激酶抑制剂的结合模式特征（图7b，绿色碳）。在铰链区与 Met674 形成氢键相互作用，而分子的其余部分向 αC 螺旋延伸，同时保持 DFG-in 构象。这只是据报道采用这种 Mer 结合模式的第二种抑制剂。从 DEL 筛选中鉴定出的第3种化学型以化合物16为例。它源自包含两组氨基酸构建模块的 3 循环文库。在 Km和高（高于 K m ）ATP 浓度下的生化 Mer 测定中观察到缺乏与 ATP 竞争。该化合物与 αC 螺旋附近的变构袋结合，促进 αC 螺旋向外构象，与 ATP 袋中的铰链区没有相互作用（图7b，蓝色碳）。这代表了 Mer 激酶抑制剂的一种新的结合模式。化合物16与 αC 螺旋上的催化 Lys619 和保守的 Glu637 发生极性接触。三氟甲基苯基团占据 DFG-Phe 的口袋，激活环处于 DFG-out 构象。与 I 型抑制剂相比，这种 III 型结合模式赋予 Mer 和 Axl 双重效力，并对多种激酶具有出色的选择性。总之，DEL 筛选提供了多种结构上不同的苗头分子，这些苗头分子具有跨正构结合位点的不同结合模式，涵盖了更常见的 I 型、记录较少的 I1/2 型，以及独特的 III 型 Mer 激酶抑制剂。与现有的 Mer 激酶抑制剂相比，I1/2 型和 III 型都具有大大改善的选择性，咪唑并吡啶系列已开发为有效的体内探针化合物，并纳入免疫肿瘤学功效模型。3.5 ATXATX，也称为 ENPP2（外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员 2），可将溶血磷脂酰胆碱 (LPC) 转化为生物活性磷脂衍生物溶血磷脂酸 (LPA) 和胆碱。LPA 作为细胞外信号分子，通过激活 LPA 受体发挥其生物活性。ATX/LPA 轴由于涉及多种疾病领域，例如癌症、疼痛，纤维化，和炎症。在特发性肺纤维化 (IPF) 患者的肺部观察到 ATX 水平升高，一种死亡率高且无治愈方法的疾病。此外，ATX 抑制剂有望成为抑制肿瘤进展的一种有吸引力的治疗策略。学术和工业组织已报告了几类 ATX 抑制剂。ATX 抑制剂可分为脂质样结构，其特征是具有酸性极性头部的线性亲脂尾部（例如 PF8380、BI-2545）、吲哚/吲唑衍生的 ATX 抑制剂和其他化学型包括 GLPG1690 ( 17 ),一项 3 期临床候选药物，最近由于获益-风险问题而被终止。在对 2.25 亿成员的编码化学库进行 DEL 筛选中发现了一类新的 ATX 抑制剂。选择活动产生了丰富的成果，并且出现了几类结构独特、高度富集的化学型作为假定的结合分子。无编码 DNA 标签的富集样本的合成产生了高效的 ATX 抑制剂。苗头系列的 SAR 探索以选择输出为指导，进一步优化导致先导化合物18（图 8a）具有适合动物模型测试的 ADME 特性。图 8. (a) ATX及抑制剂的结构：18是 DEL 筛选发现的。(b)与 ATX 结合的18的晶体结构（蓝碳，PDB:6W35），覆盖17（GLPG1690，黄碳，PDB:5MHP）和 PF-8083（红色碳，PDB :5L0K）。以 1.98 Å 的分辨率获得了18与人 ATX的共晶结构（图 8 b），这揭示了该先导化合物的独特结合模式。与之前报道的结构如 PF-8380 或 BI-2545 不同，其中苯并恶唑烷酮的位置和苯并三唑部分完美地叠加并与 Zn 结合口袋中的催化锌离子之一接合，18延伸穿过结合位点以占据自分泌运动蛋白的疏水口袋和疏水通道。与GLPG1690类似，18不与Zn结合口袋中的锌离子结合。有趣的是，18在疏水口袋和疏水通道中的轨迹与 GLPG1690 的结合元件不同（图 8b）。2-氟-5-三氟甲基苯基取代基占据疏水袋，而乙内酰脲基团羰基氢键连接至 Tyr83 的侧链。吲唑基团指向溶剂并与 Ser82 形成氢键，并与 Phe250 形成边对面 π-π 相互作用。正如所报道的，从丰富的 DEL 筛选结果中获得的 SAR 观察加速了从苗头到先导分子的开发，并且先导化合物18 (X165) 很容易被优化为候选质量的化合物。3.6 BRD4BRD4，含溴结构域蛋白 4，是溴结构域和 c 末端结构域外 (BET) 蛋白家族的成员。该家族由 BRD2、BRD3、BRD4 和 BRDT 组成，所有这些都与组蛋白尾部和其他蛋白质上的乙酰化赖氨酸残基结合。乙酰化赖氨酸作为表观遗传标记，一旦与 BET 家族蛋白结合，就会导致 RNA 聚合酶和其他转录相关蛋白募集到这些位点，从而调节转录起始和延伸。BRD4 作为肿瘤学靶点，因为它通常是血液肿瘤中癌基因（包括 Myc）表达所必需的。Bromodomains(溴结构域)是这些蛋白质中与乙酰化赖氨酸相互作用的结构元件。BRD4 包含两个溴结构域，溴结构域 1 和溴结构域 2。这两个溴结构域高度同源，结构彼此非常相似（图 9a），并且与其他 BET 家族成员中的溴结构域非常相似。BRD4 抑制剂的许多早期报告并未探讨所报告的抑制剂与溴结构域 1、溴结构域 2 或两者结合的程度。图 9.(a) BRD4 溴结构域 1 和溴结构域 2 的重叠显示两个结构域之间的高度序列和结构相似性。BRD4 溴结构域1（PDB:2OSS）为蓝色，BRD4 溴结构域2（PDB: 2OUO）为绿色。(b) 目前公开的所有 50 个 BRD4 溴结构域 2 复合物结构的叠加，其中使用亲和力介导的选择从 DNA 编码的化学库中发现的唯一化合物以蓝色显示。DNA 编码的化学文库独特地用甲氧基取代了原本保守的水分子。(c) 使用 DNA 编码化学发现的 BRD4 抑制溴结构域 2 的选择性高于对溴结构域 1 的选择性。(d) BRD4 溴结构域 2 与覆盖有 apo 蛋白（绿色）的 DEL 苗头分子 19 （蓝色）复合。在过去的十年中，文献中出现了一些关于 BRD4 溴结构域 2 选择性抑制剂的报道，尤其是因为泛 BET 溴结构域抑制剂已在一系列临床和临床前进行了研究，并显示出不理想的治疗裕度。据报道，选择性抑制剂越来越多其中最具选择性的显示出约5000倍的选择性比。其中 50 种化合物的重叠结合姿势如图 9b所示。大多数这些化合物有许多共同点，包括在乙酰基赖氨酸结合袋内结合以及与 His437、Asn433 和 Pro430 相互作用，保留四个高度保守的氢结合水分子。目前有一篇关于使用 DNA 编码化学文库来发现 BRD4 溴结构域 2 抑制剂的报告。发现初始 DEL 苗头分子的筛选旨在富集在同时结合溴结构域 1 与  溴结构域 2 的化合物。同时筛选了两个构建，其中每个溴结构域中的关键酪氨酸是突变为丙氨酸以使其失活。溴结构域 2 选择性化合物针对野生型构建体，和溴结构域 1 被突变的构建加以富集。得到一个 DEL 苗头分子 ( 19 )如图所示图 9c以及该苗头分子的优化版本 GSK040 ( 20 )，经确定其对 BRD4 溴结构域2 的选择性比 BRD4 溴结构域1 的选择性高 5000。这是迄今为止报道的选择性最强的化合物。DEL苗头分子是用 BRD4 溴结构域2 结晶的，该结构如图 9d所示，与 apo 结构重叠。甲氧基苯环充当乙酰基赖氨酸模拟物，与 Asn433 形成氢键。His437 和 Val439 与苯环之一之间发生其他相互作用。也许最值得注意的是，甲氧基延伸并取代了在该溴结构域的大多数结构中观察到的高度保守的水分子之一。这种独特的结构特征如图 9b所示，其中所有 50 个公开可用的BRD4 溴结构域 2 复合物结构已在结构上对齐（以灰色显示），其中 DEL 苗头分子19以蓝色显示。从该覆盖图可以明显看出，甲氧基独特地占据了与其中一个水分子结合的位点。同样区分这种结构，该 DEL 苗头化合物的任何部分都没有投射到 His437 和 Asn433 之间的裂缝中，而大多数其他选择性化合物被认为是在该区域内获得其选择性的。在与最初合成该化合物的两个结构单元相对应的位点以及连接子附着点上对该化合物进行了进一步优化，作者发现 GSK040 ( 20 ) 与 BRD4 溴结构域 2 的亲和力显着增加，且具有IC50值为 5 nM，选择性比 BRD4 bromodomain 1 高 5000 倍。3.7 InhA结核病每年感染数百万人，并导致 2021 年超过 140 万人死亡。在 Covid-19 大流行之前，它是全球范围内传染病死亡的主要原因。人们越来越多地观察到，结核病的病原体结核分枝杆菌(Mtb) 对常用的治疗结核病的一线疗法利福平和异烟肼具有耐药性。烯酰基-ACP 还原酶(InhA) 是异烟肼的主要靶标，通过烯酰基中间体催化酰基载体蛋白 (ACP) 的 NADH 依赖性还原，烯酰基中间体形成脂肪酸生物合成途径的一部分，对于蜡质外膜分枝菌酸的形成至关重要山地车。异烟肼是一种需要 KatG 激活的前药，与辅因子 NADH 形成共价加合物 ( 21 )。异烟肼-NADH 加合物通过与 NADH 竞争而充当 InhA 的皮摩尔抑制剂。许多多重耐药结核菌株表现出对异烟肼的耐药性，这与至少五个与异烟肼前药转化相关的基因突变有关，其中大多数突变与 KatG 基因及其上游启动子的缺陷有关。因此，人们认为 InhA 的直接抑制剂将为异烟肼耐药菌株提供结核病药物，而不会与异烟肼产生交叉耐药性。鉴定直接 InhA 抑制剂的一些早期为三氯生类似物 ( 22 )，一种常见的外用抗菌剂，针对 ACP-烯酰还原酶 (ER) 在脂肪酸合成中的重要作用。三氯生是一种过渡态模拟物，以皮摩尔亲和力与酶的 NAD+ 结合形式结合。虽然通过延伸到 InhA 的亲脂区域来成功地制造对 InhA 具有更高亲和力的三氯生类似物，但这些分子保留了三氯生的有限物理特性，因此没有得到进展。2010年代初，GSK的研究人员鉴定出了甲基噻唑系列的InhA抑制剂（23， 图10a）具有有效的酶抑制 (InhA IC 50 = 0.003 μM) 转化为细胞效力 (Mtb MIC = 0.19 μM)。与三氯生类似，该化合物结合在催化位点的 NADH 烟酰胺环上方，并与三氯生类似物一样占据疏水袋（图 10b）。2014 年发表的一项使用包含 1610 万种化合物的 DEL 的筛选确定了另外一系列 InhA 抑制剂 ( 24 )。虽然与之前的抑制剂相比，该系列与 InhA 形成了不同的相互作用，但它占据了类似于化合物23的结合位点区域（图 10b）。图 10. (a) 选定的 InhA 抑制剂：21（异烟肼-NAD 加合物）、22（三氯生）、23（甲基噻唑系列）、24（来自 GSK DEL 平台的 InhA 抑制剂）、25（吡啶-哌啶 DEL 系列）、和26（吡咯烷DEL系列）。(b) 各种 InhA 抑制剂复合物晶体结构的叠加。InhA 显示为灰色丝带，NADH 显示为带有洋红色碳的棒。InhA 结合位点的不同结合区域用彩色椭圆表示：绿色（催化位点）、蓝色（疏水性口袋）、橙色（亲水性位点）和红色（腺嘌呤相邻位点）。化合物被描绘为棒：23（PDB: 4bqp，黄色碳）、24（PDB: 4cod，橙红碳）、25（PDB: 5g0v，青色碳）和26（PDB:5g0w，橙色碳）。23和 Met98 主链之间的氢键显示为黄色虚线。之后，阿斯利康和 X-Chem 的研究人员使用该酶的 apo、NAD+ 结合和 NADH 结合形式对 660 亿个编码化合物进行了 DEL 筛选，并确定了多个化学系列。X 射线晶体学显示其中几个系列与先前确定的 InhA 催化、疏水和亲水位点结合；然而，两个系列，25和26，（图 10a）延伸到一个区域（邻近辅因子的核糖和腺嘌呤），之前没有发现任何InhA抑制剂占据该区域（图 10b，红色圆圈） ）。尽管人们对 InhA 抑制剂抱有很大希望，但有效的 InhA 抑制剂仍然难以捉摸。这可能是由于抑制剂需要模仿制造分枝菌酸（结核分枝杆菌的保护性蜡层）所需的长链脂肪酸而具有疏水性。也可能 InhA 并不像曾经想象的那么重要，并且异烟肼加合物会抑制 Mtb 内与其功效相关的其他靶标。不管怎样，这两项 DEL 研究表明如何通过与靶标进行额外的极性相互作用来使用 InhA 的其他区域并改善物理特性。4. 新颖的结合位点4.1 PAR2PAR2，蛋白酶激活受体 2，是 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 家族的一员，当其 N 末端的蛋白水解裂解暴露出束缚的肽配体时，该受体会被不可逆地激活，然后该配体结合并激活跨膜受体领域。该 GPCR 家族与多种疾病有关，包括癌症和炎症，使其成为重大药物研究工作的焦点。PAR1 的选择性拮抗剂（vorapaxar）已上市用于预防血栓形成，但事实证明发现其他 PAR 亚型的拮抗剂更具挑战性。开发 PAR2 拮抗剂的早期努力主要集中在已知激动剂肽序列的修饰上。这项工作产生了许多肽和肽模拟物，例如 K-14585（27，图 11a）具有良好的亲和力，但 ADME 性能较差。几个研究小组报告了具有改进特性的非肽拮抗剂，但仅表现出中等活性。然而，随着一系列新型拮抗剂的鉴定取得了突破，这些拮抗剂被证明可以与跨膜区域中以前未知的变构袋结合。来自阿斯利康、Heptares 和 X-Chem 的研究小组通过跨膜区域的多个点突变创建热稳定形式蛋白，成功地对这种跨膜蛋白进行了 DNA 编码筛选。图 11. (a) 肽模拟物 K-14585 ( 27 ) 和源自初始 DEL 命中28的变构 PAR2 拮抗剂 AZ3451 ( 29 ) 的化学结构。(b) PAR2-29 复合物的晶体结构（ PDB: 5NDZ）。图29被描绘为具有蓝色碳的球体，其中正位结合剂AZ8838以洋红色显示，取自PDB:5NDD。该筛选采用了蛋白质的两种变体，其中一种在捕获到树脂上之前暴露于溶液中的编码文库，而另一种在引入文库之前预先捕获到树脂上。在使用预捕获蛋白质的条件分析中鉴定出一组有趣的结构相关的苯并咪唑。通过分析 DNA 接头偏好获得了有关结合相互作用的更多信息。苗头分子来自同时使用芳基和烷基 DNA 连接体的文库，数据表明优先选择芳基连接体。当化合物28 (IC50 = 0.090 μM) 显示良好的拮抗剂活性而甲基酰胺无活性 (IC50 > 15 μM)时。通过探索苯环上的取代来改进这一点，得到了改进的变构拮抗剂 AZ3451（29，IC50 = 0.023 μM）。有趣的是，苯并咪唑家族化合物的概况推测它们与已知的拮抗剂具有竞争性，但是当获得29与 PAR2 复合物的晶体结构时（图 11b），发现它在跨膜内占据了一个新的结合袋-不与正构位点或其他已知的变构袋重叠的区域。与已知拮抗剂的竞争被认为源自 GPCR 与结合位点之间的变构通讯。总之，这项工作提供了 DEL 筛选能力的另一个例子，能够以前所未有的结合模式找到重要药物靶标的新颖、高活性苗头分子。4.2 WIP1Wip1，由 PPM1D（镁依赖性蛋白磷酸酶 1δ）编码）是一种具有致癌活性的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶。Wip1 充当 DNA 损伤反应途径中关键蛋白（例如 p53、p38 MAP 激酶和 ATM）的负调节因子。与 Wip1 作为癌基因的功能一致，PPM1D 的扩增和过度表达已在多种人类癌症类型中得到证实，包括乳腺癌和卵巢癌。在人类原发性癌症中也发现了功能获得性 Wip1 突变。这支持了这样的假设：抑制 Wip1 将是抑制肿瘤生长和进化的一种有吸引力的机制。虽然丝氨酸/苏氨酸磷酸酶是有吸引力的治疗靶点，但它们往往具有高度保守的催化结构域，这使得选择性、竞争性抑制剂的开发具有挑战性。早期的 Wip1 抑制剂由 Yamaguchi 等人从 Wip1 的天然的底物序列衍生而来。这些环状磷酸肽旨在通过模仿 p38 MAP 激酶的 pTX pY 序列中的磷酸化苏氨酸来靶向催化位点。UNG2 被证明是 Wip1 的特异性底物，并且在对该分子进行进一步改进后，实现了Wip1 的Ki为 110 nM 的活性。可以证明比 PPM1A 具有一定的选择性，但这与 PPM1D 的抑制效果降低 30 倍相平衡。由于这些抑制剂负电荷高，细胞通透性差，因此其使用受到限制。GSK 报告了通过生化和生物物理筛选鉴定出的一系列小分子 Wip1 磷酸酶抑制剂，证明了平行筛选方法的综合协同作用。对全长 Wip1 进行的 DNA 编码文库筛选，鉴定出一种有效的 Wip1 抑制剂，IC50值为13 nM（30，图 12）。同时，进行了生化高通量筛选，使用截短的 Wip1 测量人工底物的水解，并鉴定出与 DEL 命中具有重叠特征的化合物，IC50为 361 nM。这些独立发现的苗头分子被合并成包含类氨基酸核心区域的系列，该系列被指定为加帽氨基酸（CAA）系列。发现对 Wip1 的30抑制与二磷酸荧光素 (FDP) 不具有竞争性，这表明 CAA 化合物在催化活性位点之外结合。令人高兴的是，这种变构特征似乎转化为对两个密切相关的 PP2C 家族成员 PPM1A 和截短的 PPM1K（磷酸酶结构域）的优异选择性。对一组 21 种磷酸酶也没有观察到抑制作用 (IC50 > 30 μM)。化合物30的细胞渗透性和药代动力学可以通过适度的结构变化进行适当调整，从而开发出 GSK2830371 ( 31 )，这是第一个报道的口服活性 Wip1 磷酸酶变构抑制剂。这种命中发现方法已经证明了亲和力筛选识别新变构位点结合物的能力，其中正构位点的选择性预计会阻碍药物开发，而先导优化的命中例证了 DEL 空间提供高度精细的机会的机会并在第一时间就获得了强有力的打击。图 12.变构 Wip1 抑制剂 ( 30 ) 的化学结构和用于产生 GSK2830371 ( 31 )的转化虽然目前还没有Wip1蛋白成功结晶的报道，但随后人们努力通过其他方式阐明GSK2830371的结合机制。使用计算模型和功能诱变的综合研究与生化和生物物理测定的结果相结合。这些结果表明，31通过与铰链区的相互作用，这是 PPM1D 所特有的，导致摆动区运动并将其锁定为单一的非活性构象。虽然31诱导这种构象变化的机制尚不清楚，但我们可以推测，这可能是由于配体与蛋白质的多个位点结合并充当“分子胶水”而引起的。5. 诱导二聚化的新型结合模式5.1 ATAD2ATAD2（ATP 酶家族，含 AAA 结构域的蛋白 2）也称为 ANCCA（AAA 核共调节器癌症相关蛋白）是一种表观遗传读取器，与组蛋白上的乙酰化赖氨酸结合，从而影响转录。由于与 c-Myc 共扩增，ATAD2 在许多癌症中过度表达，是转录因子的共激活剂，包括 ERα，E2F,是结直肠，胸部和肺部，子宫内膜和卵巢部位癌症预后不良的标志。基因敲除研究表明 ATAD2 可能是一个可行的肿瘤学靶点。ATAD2 由左手四螺旋束组成，与 ZA 和 BC 环一起决定了溴结构域内的乙酰化赖氨酸结合位点。ATAD2 溴结构域在适当的序列背景下与乙酰化赖氨酸相互作用，例如已被证明可以拉低乙酰化 H3 和 H4 肽，这种相互作用可能会被结合位点内的突变破坏，并且还被用于开发 TR-FRET 测定。ATAD2 具有三个不同的结构域。酸性 N 末端区域与染色质提供紧密但非特异性的结合。AAA ATPase 结构域驱动核小体驱逐。溴结构域 (BD) 与组蛋白上的乙酰化赖氨酸结合，充当表观遗传读取器。自 2014 年以来已报道了一系列 ATAD2 抑制剂IC 50值低至个位数 nM。本质上，发现方法完全是生物物理的；NMR、X 射线晶体学或亲和介导的选择，然后使用源自四乙酰化组蛋白 H4 (BET) 的探针进行 TR-FRET，或直接进行 TR-FRET。因此，可以通过这些方法中的任何一种来发现与调节肽结合的任何位点结合的化合物。然而，除了利用 DNA 编码化学文库的方法外，所有报道的化合物都占据了溴结构域内的一组重叠位点。对这些化合物进行的每一项 X 射线晶体学研究都表明它们与一组基本一致的氨基酸相互作用，主要包括Asn1064，或者更深入地进入口袋并取代结合的水分子。唯一的例外是使用 DNA 编码化学库和亲和介导的选择发现的化合物。该化合物通过完全不同的作用机制引发其抑制作用，因为它诱导 ATAD2 溴结构域二聚化，并因此阻止与乙酰化组蛋白的相互作用，无论是在体外还是与细胞中的染色质。目前尚不清楚为什么利用 DNA 编码化学库的方法为化合物提供了如此独特的作用模式，但这可能与本研究中筛选的化合物数量非常大有关。拜耳和 X-Chem 合作使用一系列 DNA 编码化学库和亲和介导的选择来发现 ATAD2 抑制剂。总共筛选了 650 亿种化合物，其中的苗头分子来自 1.1 亿的子库。苗头分子 ( 32 ) IC50为个位数 μM，而以33 (BAY-850)为代表的后续优化化合物，通过均相时间分辨 FRET 显示低至 22 nM 的值（图 13）。通过热位移测定 (TSA)、微量热泳动 (MST)、AlphaScreen 和 BROMOscan TM 证实了靶点接合，FRAP 测定证明了 MCF7 细胞中全长 ATAD2 从染色质中的置换。BROMOscan 测定表明相对于其他含溴结构域的蛋白质具有高度选择性，并且分子筛色谱表明该化合物能够诱导单体 ATAD2 的二聚化。这种人工二聚化形式的 ATAD2 可防止与体外乙酰化组蛋白，以及细胞中染色质的相互作用。在亲和力介导的筛选中针对 GST 标签的 ATAD2 溴结构域构建体富集的命中化合物，以及在这种情况下 GST 介导的靶标二聚化也可能在发现可诱导单体ATAD2本身二聚化的化合物方面发挥了作用。图 13. BAY-850 ( 33 ) 是一种异构体选择性 ATAD2 化学探针，根据通过 DEL 筛选发现的初始命中 ( 32 ) 进行优化。6. 讨论和结论上述示例证明了 DEL 筛选输出的丰富多样性，无论是在分子结构方面，还是在结合模式、选择性和蛋白质构象方面。很难将上面提到的每个例子分为不同的类别。然而，我们可以观察到广泛的趋势，这些趋势说明了 DEL 筛选发现的分子相互作用的新颖性。其中一种趋势是蛋白质采用以前未观察到的构象，如 c-MET 和 TAK1 示例中所示。观察到的另一个趋势是 DEL 配体通过新的相互作用与蛋白质相互作用。在 BTK 示例中，该化合物与疏水性亚袋（通过色氨酸部分）结合，这在之前的配体复合物中未观察到。在同一选择实验中发现具有不同结合模式的多个配体的能力是 DEL 筛选的标志。 Mer/Axl 案例中，在一次实验中，发现了三种完全不同的激酶抑制结合模式：I 型、“I1/2”型和 III 型。新的相互作用并不局限于激酶。在 BRD4 的情况下，一个水分子被取代，该水分子在许多其他已知的 BRD4 抑制剂复合物中是保守的。此外，值得注意的是该化合物不与 H437 和 N433 之间的裂缝相互作用，而该裂缝被大多数其他 BRD4 抑制剂占据。除了寻找与已知结合口袋相互作用的新方法之外，有时 DEL 筛选还会揭示完全未知的口袋的出现。GPCR PAR2 就是这样的一个例子。就 WIP1 而言，虽然配体-蛋白质复合物无法结晶，但各种生物物理实验表明该化合物是一种变构结合剂，可以稳定非活性蛋白质构象。它通过与其他相关磷酸酶中 Wip1 独有的结构域结合，并可能通过同时与多个结构域相互作用，充当分子内“胶水”来实现这一目标。在 ATAD2 病例中观察到完全不同的抑制机制。在这里，诱导的二聚化导致了抑制。据我们所知，这种作用机制在溴结构域中是前所未有的。毫不奇怪，正如 BROMOScan 数据所示，这种独特的机制带来了高选择性。高选择性似乎与这些新颖的模式相关，因为上面讨论的几乎每个案例都表明了化合物的高选择性。虽然大多数引用的参考文献中都缺乏选择实验的详细方案，但值得注意的是，并非在所有情况下都引用了脱靶的反选择。尽管引用了 TAK、BTK、c-MET、BRD4、PAR2 和 InhA 的竞争性和/或突变体选择，但只有 Mer/Axl 报告详细讨论了其反筛选策略。总之，我们认为这些观察结果对小分子筛选的未来来说是个好兆头。随着更多构建模块的出现以及更多 DEL 的合成，我们将继续扩大可利用的化学空间。这种扩展将进一步增加选择实验导致前所未有的结合相互作用和新药理学的可能性。随着该行业应对更新、更困难的靶标，对化学空间的公正探索将成为一个有价值的工具。参考文献:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c01861声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

IDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛：聚焦Protac、分子胶、CNS、小分子GLP-1、改良型新药研发过程。合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389https://www.nurixtx.com/platform/targeted-protein-degradation/靶向蛋白降解技术(Targeted Protein Degradation，TPD) 是近几十年里新兴的一项蛋白质降解技术，其可以利用细胞自身的蛋白质清除机制（如溶酶体降解、蛋白酶体降解）来降解目标蛋白质。TPD的细分领域包括分子胶、PROTAC、LYTAC、AUTAC、AbTAC等，与传统的小分子抑制剂相比，TPD技术极大地扩展了可成药蛋白靶点的范围，并且在降解靶蛋白后可消除其所有功能直到蛋白重新合成。此外，TPD还可最大限度减少潜在的耐药性，并且可以循环利用，在催化剂量下起效，提高了药物的安全性，是目前制药界研究最为火热的领域之一。图1，TPD技术原理目前FDA 已批准了3款分子胶药物，即沙利度胺（Contergan）、来那度胺 (Revlimid) 和泊马度胺 (Pomalyst)，用于治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等，其中来那度胺在2021年的销售额达到了128.9亿美元。除分子胶以外的其他细分技术领域则暂未有药物获得FDA批准，进度最快的为PROTAC分子，截至2023年8月25日，已有29个PROTAC分子推进到临床试验其中，I期21个，II期7个，III期1个（为ARV-471，正处于乳腺癌的临床III期试验，预计将于2024年8月完成主要试验）。表1，PROTAC技术临床进展TPD药物和传统小分子抑制剂虽均属于小分子药物范畴，但二者在一些特性上仍具有显著区别。理论上来说，TPD药物在以下十个方面区别于传统的小分子抑抑制剂：与配体的作用模式无关（激动、拮抗均可）TPD药物不依赖于配体与其靶标的特定作用模式（例如激动、部分激动、拮抗等），只要与靶标结合即可有效地招募泛素连接酶对POI进行降解。这使得开发TPD药物时的配体筛选工作变得更为简单，而不需要像传统小分子药物那样去关注小分子到底是激动还是拮抗。以雄激素受体抑制剂为例，已上市的恩杂鲁胺等药物通过拮抗AR受体的活性来抑制肿瘤细胞增殖，但在某些突变的肿瘤细胞中（如H875Y、T878A等），靶向AR的小分子药物却由抑制活性变为了部分激动或完全激动活性，而这将促进肿瘤细胞生长。图2，AR抑制剂由于受体突变产生激动活性而Arvinas公司开发的AR受体降解剂ARV-766则可以很好的克服上述AR抑制剂药物的缺陷，在发生配体结合域突变（T878/H875/L702）的患者中，有42%对药物产生了显著响应，即血液PSA水平降低了50%以上。图3，ARV-766TPD药物在高靶标蛋白水平下也能发挥作用部分小分子抑制剂在抑制靶点活性时会导致细胞表达更多的对应靶标蛋白以适应小分子抑制剂，这将导致小分子抑制剂疗效丧失，MDM2抑制剂；MDM2抑制剂在使用一段时间后，将引细胞内MDM2水平的上升。Kymera Therapeutics 开发的静脉注射的MDM2降解剂KT-253（结构未公开）在小鼠体内则可克服MDM2小分子抑制剂的缺陷，迅速降解MDM2蛋白并导致肿瘤细胞死亡，单剂量的KT-253治疗就可带来持久的肿瘤消退。图4，KT-253专利中的代表分子可以影响靶标蛋白的非催化功能TPD药物可以完全消除目标蛋白，因此它们还可以影响POI的非催化功能，例如支架功能以及与其他蛋白的PPI作用，例如BRAF蛋白降解剂。BRAF是黑色素瘤中常见的突变癌基因，传统的小分子疗法如维莫非尼通过抑制突变BRAF的激酶活性来抑制突变BRAF所驱动的肿瘤生长。然而，目前已有的BRAF抑制剂却可能BRAF突变体后充当蛋白支架，招募野生型的RAF形成信号复合物，驱动肿瘤细胞生长，导致药物疗效降低，并可能激发耐药突变。图5，BRAF抑制充当蛋白支架招募野生型RAFCFT1946是C4 Therapeutics 开发的一种BRAF降解剂，它直接介导BRAF的降解，消除其支架功能，因此不会导致野生型RAF的激活，从而获得比小分子抑制剂更为持久的疗效。图6，CFT1946分子结构无需占据所有靶标蛋白TPD药物可以催化量对POI进行降解，在所结合的POI降解后TPD药物可再次结合另外的POI并诱导泛素化，因此降解剂和POI之间所需的结合亲和力理论上可以显着低于小分子抑制剂所需的亲和力，此外，POI浓度会随着时间推移而降低，药物疗效则可随时间积累，因此患者可用较低的日剂量来长期给药以产生更持久的疗效，增加了该类药物的安全性。图7，TPD药物可循环利用药效持续时间更长GSK公司开发的RIPK2 降解剂在小鼠体内可有效降解RIPK2蛋白，并显示出远超该PROTAC分子的PK数据预示的长效抗肿瘤作用，主要是因为RIPK2重新合成需要接近240小时，此外，将该PROTAC分子包裹在聚合物基质中时，在给药60天后仍能观察到RIPK2蛋白的降解。图8，GSK开发的超长效PROTAC可以使用替代结合位点TPD药物只需结合POI即可触发蛋白的泛素化，因此POI配体不一定需要对靶标蛋白产生直接的功能影响，只要能够成功结合即可，因此在筛选POI配体时，抑制剂、拮抗剂或是变构调节剂等均可作为筛选目标。C4 Therapeutics开发了一款基于变构调节剂的EGFR L858R降解剂，该PROTAC的POI配体仅结合L858R突变的EGFR，而豁免野生型EGFR蛋白，因野生型中不存在对应的变构结合位点。尽管该PROTAC分子量较大，但在小鼠的脑转移模型中仍能以50 mpk PO/BID产生疗效，并表现出优良的选择性。图9，EGFR L858R降解剂的可能结构E3连接酶的表达差异可带来组织选择性E3连接酶在组织中可能具有表达差异性，可为PROTAC分子提供POI配体之外的额外选择性，带来更佳的安全性。例如，E3连接酶在血小板是低表达的，而在肿瘤细胞中是正常或高表达的，基于此，Dialectic Therapeutics的研究者们便开发了组织选择性的Bcl-XL降解剂DT2216，在杀伤肿瘤细胞的同时，可以避免产生维奈克拉等BCL抑制剂的血小板减少副作用。图10，DT2216不降解血小板中的BCL-XL更低的组织分布浓度也可起效与传统的小分子抑制剂不同，TPD不需要药物饱和，其可在较低浓度下以催化机制发挥降解功能，并且药效可随着时间的推移而累积，这为治疗需要跨越血脑屏障的疾病（如多发性硬化症、脑转移瘤）提供了可能。例如，Nurix公司的第二代 BTK降解剂NX-5948据报道脑渗透率低于 5%，但其在小胶质细胞中仍具有抗肿瘤活性。图11，NX-5948作用机制可产生基于三元复合物的选择性在黑色素瘤中，突变型和野生型BRAF蛋白结构差异非常小，在使用小分子抑制剂时很有可能导致对野生型BRAF的脱靶抑制。而在形成BRAF蛋白-降解剂-E3连接酶的三元复合物时，突变型BRAF蛋白的复合物形成能力则远远高于野生型BRAF蛋白，这赋予了C4 Therapeutics的BRAF蛋白降解剂CFT1946针对野生型BRAF更高的选择性，在细胞实验中甚至未检测到对野生型BRAF的降解。可间接降解无配体的蛋白CDK4/6在细胞周期的G1/S的转换过程中起着关键的调控作用，在G1期，CDK4/6与细胞周期蛋白D (cyclin D)结合后被激活。西奈山伊坎医学院的Jian Jin在JACS报道了靶向CDK4/6的PROTAC分子MS28，该分子可以诱导泛素连接酶接近Cyclin D1和CDK4/6，并导致目前暂无小分子配体报道的Cyclin D1的优先降解，产生了更强的抗肿瘤增殖作用。图12，CDK4/6 PROTAC导致了Cyclin D1蛋白的降解随着临床前和临床研究的深入，TPD药物相对传统小分子抑制剂的差异化优势不断被发现发掘，也吸引了越来越多的研究者投入其中。就PROTAC技术来说，目前尚未有分子获批上市，但进度最快的已推进到临床III期，PROTAC分子的成药也只是时间问题。TPD药物在成熟靶点上的应用已有充分研究，但目前似乎更多是发挥了锦上添花的作用，展望未来，TPD药物更需要对难成药靶点、难治性疾病雪中送炭，通过开发新连接酶、新POI配体以及脑渗透性的PROTAC等来充分发挥TPD技术的潜能，解决临床未满足需求，造福广大患者。作者：LYQ参考Zhao, L., Zhao, J., Zhong, K. et al. Targeted protein degradation: mechanisms, strategies and application. Sig Transduct Target Ther 7, 113 (2022).https://data.pharmacodia.com/drug#/main/drugInfohttps://drughunter.com/Xiong Y, Zhong Y Jin J. et al. Bridged Proteolysis Targeting Chimera (PROTAC) Enables Degradation of Undruggable Targets. J Am Chem Soc. 2022 Dec 14;144(49):22622-22632.Holderfield, M., Nagel, T. & Stuart, D. Mechanism and consequences of RAF kinase activation by small-molecule inhibitors. Br J Cancer 111, 640–645 (2014).ENDIDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛：聚焦Protac、分子胶、CNS、小分子GLP-1、改良型新药研发。合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389戳这里，阅读原文立即领取免费参会入场券

国内1类化药新增品种数量，一直以来都是衡量国内创新药研发能力及增长幅度的重要数据之一。尤其是首次申报的IND品种，更加体现着国内新药的创新能力、创新动力和创新方向。2023年，国内1类化药首次IND注册申报，共计311个品种，年增长37%，创下历史新高。与此同时，恒瑞、豪森、正大天晴、百济神州等企业，继续保持着极强的新品产出，而品种特点在解决临床需求的同时，也同步实现着高技术、高门槛、差异化。国内1类化药的「命运齿轮」开始转动。注：文末附2023年国内化药IND首次申报受理品种统计表。01从2019品种数量＞100，到2023品种数量＞300通过药智数据查询，承办日期选择2023全年，注册分类1类，药品类型化药，申请类型新药，任务类型IND，共获得受理号1114个品种及品规，后对其逐一进行筛选，确认并统计首次1类化药IND申报品种及数量。据此在历年数据基础上总结如下：2019年，国内化药1类新药注册新增品种首次＞100；2020/2021两年内几乎是以近于50%的速度快速增长，实现了2021年全年化药1类IND新增品种数量243个；后，由于明显的客观因素，2022年全年的化药1类IND新增品种为227个，新药开发增长略平稳。而2023年，通过对国内新药注册申报1类品种进行统计并对数据进行逐一确定，全年国内化药1类品种新增数量近于311个，以37%的年增长，创下历史新高。由此可见，我国创新药的开发潜力，仍可期待。图1 2019-2023年，中国1类化药首次IND申报的受理品种统计02恒瑞继续领跑，新技术公司成绩亮眼申办方，在不关联子母公司的前提下，2023年国内注册申报IND新增品种数量靠前的申办方为江苏豪森药业、浙江杭煜制药、百济神州（苏州）、正大天晴等。进一步对行业熟知的药企子母公司进行关联梳理，恒瑞医药（关联江苏恒瑞、天津恒瑞、成都盛迪、山东盛迪、福建盛迪）依旧领跑，约13个品种；后依次为江苏豪森（关联上海翰森）、海思科（关联海思科医药、海思科制药（眉山）、西藏海思科）、浙江杭煜制药等。图2 2023年国产1类化药新药IND申请数量较多的企业（不完全统计）03品种细分&领域细分&技术细分通过已公开的2023年国产1类化药新药IND品种信息可知，国产新药正在向FIC、BIC的方向发展；且除传统药物开发方式外，人工智能领域、小核酸药物、核药、罕见病药物等，都有品种重仓。当然，极为火热的代谢-降糖-减重领域，仍有大量的品种开发。➣2023/FIC品种举例FIC品种，是新药创新的绝对证据，一直以来都是我国在药物研发方面的短板，但近年已有多家企业敢于尝试这种真正的创新挑战。2023年首次申报临床的品种当中，据报道已有多个（或潜在）FIC品种，具体如南京宁丹的Y-1、赛岚医药的CTS2190、英矽智能的ISM8207、壹瑞医药的YR001、江苏正大丰海的FHND1002、上海璃道医药的LD09163等。➣2023/AI品种举例AI在创新药发现与开发的助力，已是必然趋势。据报道已有多个品种因此而诞生，具体如德睿智药的MDR-001、杭州维坦医药的WT-1108、英矽智能的ISM3091和ISM5411等。➣2023/小核酸药物举例小核酸药物，绝对是2023年热议的赛道，在国内外核心技术公司的基础上，国内已有多家企业开发相关品种，技术特征正在被行业所共识。具体品种如君实生物与润佳共同研发的JS401、浩博医药的AHB-137、杭州舶临医药的BW-00163和BW-20805、圣因生物的SGB-3403、正大天晴的TQA3038、靖因药业的SRSD101和SRSD107、石药集团的SYH2053、大睿生物的RN0191等。➣2023/核药举例核药，放射性药物，同样为2023年热议赛道。在核资源存在技术屏障的传统认识背景下，国内已有多家企业攻克这一赛道，具体如成都纽瑞特医疗科技的NRT6008、天津恒瑞医药的HRS-4357和HRS-9815、晶核生物医药的镥[177Lu]JH020002、苏州博锐创合医药的[¹⁸F]BF₃-BPA、烟台蓝纳成生物的177Lu-LNC1004、释雅医药和米度生物的锝[99mTc]SY101、北京法伯新天医药的锝[99mTc]-H7ND等。➣2023/GLP-1品种举例GLP-1，随着司美格鲁肽和替尔泊肽的崛起，GLP-1及其双靶点、三靶点药物无疑是2023年度最热的医药话题。虽然GLP-1方向的竞争已经非常激烈，但仍有品种入局以寻求破局，具体如和泽医药开发的P29和HZ012，派格生物医药的PB-718和PB-722，华东医药的HDM1002，上海药物研究所的BPYT-01，联邦生物科技的UBT251，东宝紫星的THDBH110和THDBH120等。➣2023/肿瘤-合成致死药物举例肿瘤药物，一直都是国内外创新药研发投入最高的大适应症领域。近年来，过了传统的基于靶点的肿瘤新药开发外，行业正在尝试对一些独特方向的品种进行深度破局，如合成致死方向，2023年已有多个品种进入开发，具体如轩竹生物的XZP-6877，泰德制药的TCC1727，上海迪诺医药科技的DN020198，石药集团的SYH2051，英派药业的IMP1734，优领医药的ACE-86225106，正大天晴的TQB3015，先声药业的SIM0501，勤浩医药的GH2616，星盛新辉的XS-02，英矽智能的ISM3091等。04166个药物的公开信息及311个品种列表新药IND阶段的品种，由于多种原因，总体上公开的信息不多，通过对本年度首次申报IND品种的信息查询，共总结如下166个药物的信息，排列顺序为时间顺序。另文末附2023年国内化药IND首次申报受理品种统计表。NO1~注射用MT1009MT1009，是由陕西麦科奥特科技有限公司开发的双特异性多肽药物，为全球首个作用在成骨细胞及骨髓间充质干细胞的预防及治疗骨质疏松治疗药物。相比特立帕肽和阿巴帕肽，双靶点功能肽MT1009不但具有促进骨形成机制，还可作用于骨髓间充质干细胞，促进干细胞向成骨细胞分化同时促进多系造血功能，改善骨生长微环境。拟解决成骨干/祖细胞过渡刺激而导致的枯竭风险，同时降低患者因出现服药无效而导致的停药问题。NO2~GPN00068注射液GPN00068，是远大医药针对脓毒症等重症自主开发的全新作用机制的小分子化合物，通过拮抗多种病原体相关分子，抑制免疫细胞过度活化，有望从源头阻止脓毒症的发生和进展。临床前动物实验数据显示，该产品对多种细菌感染导致的脓毒症都能起到治疗作用。同时，集团另一款全球创新产品STC3141以拮抗机体过度免疫反应来治疗脓毒症，作用机理形成互补。NO3~HSK40118片HSK40118，是海思科自主研发的口服EGFR-PROTAC小分子抗肿瘤药物，是基于海思科领先的Protac研发平台筛选出的第二个小分子抗肿瘤药物，由靶向EGFR蛋白的小分子抑制剂、E3泛素连接酶的招募配体和连接这两个部分的linker组成的三联体，临床拟用于治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌。NO4~注射用MT200605MT200605，是麦科奥特第7个通过国内CDE获批进入临床试验研究的新药项目，且该项目的临床试验I期方案和II期方案同时获得批准。该品种是陕西麦科奥特科技有限公司自主设计、合成的单体小分子化合物，具有多种生物效应，包括抗氧化，保护脆弱神经元，增强现有神经元功能，刺激神经元再生等。对于脑缺血再灌注后的脑组织损伤及缺血性脑卒中后神经修复尤为疗效突出，临床拟用于治疗脑缺血再灌注后的脑组织损伤及缺血性脑卒中后神经修复。NO5~BrAD-R13片BrAD-R13，是上海博芮健制药有限公司自主研发的具有全新作用机制的Ⅰ类创新药，拟用于治疗轻、中度阿尔茨海默症。BrAD-R13作为小分子TrkB受体激动剂，可以口服使用且具有良好的血脑屏障通透性，通过激活BDNF-TrkB信号通路，起到神经保护和调节突触可塑性等生理作用，从而改善患者在临床上学习与记忆能力衰退和认知功能障碍等症状。NO6~BY101298胶囊BY101298，是成都百裕制药研发的1类新药，用于治疗恶性实体瘤，尤其是在耐药方面。临床前研究表明与放化疗联用，BY101298在体内外均能够有效地杀伤各种恶性肿瘤，并且体现出良好的安全性。NO7~CGT-2201胶囊CGT-2201，是盛世泰科开发的SGLT-2/DPP-4双靶点抑制剂，以更好的用于糖尿病及其衍生疾病的治疗，包括糖尿病肾病和非酒精脂肪肝等，以期更好的控制血糖，并且保护患者肾脏功能的优势。公司利用小分子chimera药物技术平台，开发具有协同作用机制的多头多功能新药产品，CGT-2201便是其代表作之一。NO8~XZP-6877片XZP-6877，是轩竹生物自主研发的选择性DNA依赖性蛋白激酶抑制剂，通过抑制DNA-PK的表达或活性来减少DSB的修复，从而提高肿瘤细胞对于放化疗的敏感性，增强抗肿瘤的疗效。可联合化疗、放疗等手段治疗晚期实体瘤的治疗。同时，抑制DNA-PK还可以破坏DNA端粒结构的稳定性，进而抑制肿瘤细胞的增殖生长。该品种在三阴乳腺癌模型、小细胞肺癌动物模型和头颈癌模型等多个药效模型上显示出放疗、化疗治疗增效，具备广谱抗癌潜力。NO9~注射用JAB-24114JAB-24114，是加科思自主研发的GUE抑制剂，可广泛抑制GUE，同时阻断多条谷氨酰胺代谢途径，具有巨大的治疗潜力。与同类产品相比，JAB-24114有更宽的治疗窗口。JAB-24114在阻断肿瘤对谷氨酰胺利用的同时可增强T细胞功能，因此有潜力与PD-(L)1单抗联合用药，从而协同杀伤肿瘤；再，也可与SHP2抑制剂或KRAS抑制剂联合使用。NO10~TCC1727片TCC1727，是泰德制药自主研发的抗肿瘤创新药，靶向DNA损伤修复（DDR）通路重要激酶ATR的抑制剂。该品种为广谱抗肿瘤药，目前拟开发临床适应症包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、三阴乳腺癌等多个癌种，将重点针对PD-(L)1疗法、铂类化疗及PARP抑制剂治疗进展或耐药的癌症患者群体开展临床试验。NO11~ARTS-011胶囊ARTS-011，是安锐生物开发的针对TYK2假激酶结构域的变构抑制剂。TYK2介导白介素-23（IL-23）、IL-12和I型干扰素（IFN）的信号传导，而IL-23、IL-12和IFN都是参与银屑病发病机制的重要细胞因子。本次获批临床的适应症为成人中-重度斑块型银屑病。NO12~APL-1401胶囊APL1401，是江苏亚虹医药科技股份有限公司自主研发的一种全新机制治疗溃疡性结肠炎（UC）的口服创新药物。作为一种多巴胺β-羟化酶（DBH）抑制剂，能够提高多巴胺（DA）并降低去甲肾上腺素（NE）浓度，使肠道免疫稳态恢复正常。公司将在中美两国开展APL-1401用于治疗溃疡性结肠炎的国际多中心的临床试验。NO13~FCN-289片FCN-289，是复尚源创医药开发的一款选择性磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）抑制剂，通过抑制PI3Kδ的表达，降低AKT蛋白磷酸化水平，从而诱导恶性B淋巴细胞凋亡，抑制恶性B淋巴细胞增殖。临床拟用于治疗复发或难治性B淋巴细胞恶性肿瘤。NO14~HSK38008干混悬剂HSK38008，是海思科自主研发的全球首个口服雄激素剪接变异体降解剂，用于前列腺癌的治疗。该药物可通过蛋白酶体途径将雄激素受体剪接变异体降解，阻断雄激素受体信号通路的传递，从而抑制前列腺癌细胞的生长与增殖，达到治疗前列腺癌的目的。NO15~G201-Na胶囊G201-Na，是石家庄以岭药业股份有限公司自主研发、具有独立知识产权的抗肿瘤化学药物，为小分子促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂。前列腺癌细胞的生长增殖都依赖于体内的雄激素，在男性患者体内药物通过与垂体GnRH受体竞争性结合，抑制下丘脑-垂体-性腺轴信号传导，减少内源性促黄体生成素（LH）和促卵泡激素（FSH）的生成和释放，进而降低雌激素或雄激素水平，用于治疗激素依赖性相关疾病，如前列腺癌等。NO16~P29注射液P29，是和泽医药开发的一款GIP和GLP-1双受体双激动剂，具有安全、长效、双靶点、多适应症选择的特点。适应症主要为成人2型糖尿病患者的血糖控制和减重，临床拟用药频率为1周1次。除了糖尿病适应症之外，和泽医药已对多个新适应症开展安全性和有效性研究，后续将视情况陆续增加。NO17~JS401注射液JS401，是君实生物与润佳上海共同研发的一种靶向血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)信使RNA(mRNA)的小干扰RNA(siRNA)药物，拟主要用于高脂血症等治疗。截至当时的公告日期，全球仅有一款靶向ANGPTL3的单克隆抗体类药物Evkeeza®(Evinacumab-dgnb，再生元制药公司产品)获批上市，用于12岁及以上儿童或成人纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)患者的治疗，全球尚无同类靶点siRNA类药物获批上市。NO18~SAL0120片SAL0120，是深圳信立泰药业股份有限公司自主研发的小分子ETA受体拮抗剂，拟开发适应症包括轻、中度原发性高血压。目前，国内外尚无以原发性高血压为适应症的ETA受体拮抗剂上市销售，将有望为原发性高血压患者提供全新机制的降压药物。NO19~RSS0343片RSS0343，是瑞石生物医药有限公司自主研发的一种口服共价可逆小分子抑制剂，拟用于非囊性纤维化支气管扩张症的治疗。该品种是瑞石张江新药研发实验室自2021年启动后的首个自主创新产品，基于新型生物学机制，针对目前尚无有效治疗方法、有着极大临床未满足需求的非囊性纤维化支气管扩张症，有望填补该领域空白。NO20~HBW-004285胶囊HBW-004285，是海博为药业自主开发的新型镇痛药，是一款选择性Nav1.8抑制剂，跻身全球Nav1.8抑制剂药物研发第一梯队，拟用于急/慢性疼痛的治疗，其I期临床研究旨在评价HBW-004285胶囊在健康受试者中单次/多次给药的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学研究。NO21~注射用CBP-1019CBP-1019，是同宜医药基于独家开发的BESTTM生物技术平台研制的新一代双配体小分子药物偶联体，临床前研究中表现出显著的抗肿瘤活性和良好的安全性。临床前药效学评价采用皮下移植CBP-1019的双受体高表达的PDX肿瘤裸鼠模型进行。在包括肺癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌和消化道癌的多个肿瘤模型中，均表现出明显的抑瘤效果和剂量相关性，且动物体重无明显下降，表现出很好的安全性。临床前研究结果表明CBP-1019在血浆稳定性提高、药物富集的效率和安全性提高等进一步提高，及治疗窗口不断被拓宽，有望在多种恶性肿瘤中获得更优秀的临床表现。NO22~注射用JJH201601脂质体JJH201601，是吉贝尔药业依托脂质体药物研发技术平台开发的一类抗肿瘤新药，通过分子设计和药效试验筛选，得到全新化合物JJH201601，并利用脂质体技术将其开发为脂质体制剂。注射用JJH201601脂质体在多种实体瘤CDX模型上的抑瘤作用显著，且均强于进口多西他赛注射液（商品名：泰索帝），并具有更低的毒副作用。同时，在多项由重度免疫缺陷小鼠构建的PDX荷瘤模型上，JJH201601也表现出优于阳性对照多西他赛、白蛋白紫杉醇、替吉奥和吉西他滨的抑瘤效果，且药物的耐受性和安全性较好。NO23~SY-5933片SY-5933，是首药控股自主研发的针对KRAS基因编码的GTP酶的高活性小分子选择性抑制剂，临床前研究显示，在KRAS（G12C）突变阳性的肿瘤细胞中可以剂量依赖性和时间依赖性地共价结合KRAS（G12C）并抑制MAPK信号通路的传导，阻滞细胞周期运行和诱导细胞凋亡，最终有效抑制肿瘤细胞的增殖，而且对野生型和其它突变体具有极高的选择性。NO24~PB-718注射液PB-718，是派格生物医药开发的一款双靶点激动剂，可以同时激活GLP-1受体和胰高血糖素受体，实现优于单一作用机制的减重及改善脂肪代谢的效果，进而降低脂肪对肝脏正常组织细胞侵袭导致的肝细胞死亡及纤维化，最终达到治疗非酒精性脂肪肝病。同时，通过调节和筛选PB-718组合物中两种受体激动剂的比例，控制两种受体的激活程度，在确保药物安全性的同时，达到最优的减重和改善非酒精性脂肪肝病的效果。PB-718也是经聚乙二醇化修饰的组合物，延长了药物半衰期，稳定了血药浓度，实现了一周一次给药，减少了频繁给药带来的危害与不便。NO25~HP530S片HP530S片，是海创药业自主研发的具有高活性及高选择性的黏着斑激酶（Focal adhesion kinase，FAK）抑制剂，通过抑制FAK调节其下游信号通路，从而达到抑制肿瘤细胞的转移、增殖和血管生成等作用。FAK的过表达在多种肿瘤类型中均有报导，包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌和头颈癌，且与较差的临床预后相关。NO26~甲苯磺酸ZG2001片ZG2001，是泽璟制药自主研发的新型的口服泛KRAS突变抑制剂，用于治疗KRAS突变的晚期实体瘤。ZG2001可特异性地与SOS1的催化区域结合，阻止其与失活状态KRAS-GDP的相互作用并同时阻断SOS1驱动的反馈，减少KRAS-GTP激活状态的形成，从而抑制MAPK信号通路在KRAS突变依赖性癌症中的作用，发挥抗肿瘤作用。ZG2001可以高选择性地抑制SOS1，阻断多种KRAS突变体的活性，从而具有治疗多种KRAS突变实体瘤的可能性。ZG2001在体内外实验中均展现出良好的抗肿瘤作用，且与KRAS G12C、MEK、EGFR等抑制剂类药物联合具有显著协同增效抗肿瘤作用。NO27~注射用盐酸ZG0895ZG0895，是泽璟制药开发的一种新型的高活性、高选择性的Toll样受体8（TLR8）激动剂，适应症为晚期实体瘤。基于TLR8激动剂可激活机体的先天性免疫系统，由此TLR8激动剂也有望用于抗乙肝病毒感染等抗病毒治疗。根据公开查询，目前全球范围内尚未有高选择性TLR8激动剂类药物获批上市。ZG0895有望成为一个全新的晚期实体瘤治疗新药，并可与肿瘤免疫治疗药物等其它药物联合增强抗肿瘤药效。NO28~EOC237胶囊EOC237，是亿腾景昂自主研发的一款口服、高选择性CDK7抑制剂，其保持了对靶标CDK7的高抑制活性，通过干扰肿瘤细胞的细胞周期和抑制转录，对源于乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌和结直肠癌等多种人肿瘤细胞的显著抗增殖活性和对多种异种移植瘤生长的强效剂量依赖性抑制，且其在吸收、分布、代谢及排泄方面均表现出良好的成药性。NO29~Y-1注射液Y-1，是由南京宁丹新药技术有限公司自主研发化药1类创新药，属于首创新药（First-in-Class），是一种高选择性、强活性的TRPML1抑制剂，能抑制CNS和非CNS肿瘤细胞增殖，阻滞细胞周期于G0/G1，并诱导肿瘤细胞发生新型方式的死亡，其特征在于诱导肿瘤细胞发生空泡化。Y-1能高效地透过血脑屏障（BBB）到达脑原位肿瘤中（脑实体瘤：血浆=2），抑制临床一线化疗药替莫唑胺（TMZ）-敏感型和TMZ-不敏感的脑胶质瘤生长，延长脑原位癌小鼠生存期，并且与化疗药TMZ联合用药能够增强化疗药物的药效。该品种拟用于治疗中枢神经系统（CNS）肿瘤和非CNS肿瘤，首次临床试验申请的适应症为原发性颅内恶性肿瘤。NO30~MDR-001片MDR-001，是德睿智药借助自研Molecule Pro一站式AI药物发现平台辅助设计的创新药物管线，属于β-arrestin 2高选择性GLP-1受体激动剂，既保留了β-arrestin招募带来的胰岛细胞细胞修复和保护功能，又避免了β-arrestin 1招募带来的胰岛素分泌受限和介导的内吞脱敏，与国内外同类临床在研药物相比，具有明显的差异化特性和潜在临床获益。NO31~注射用RNK05047RNK05047，是珃诺生物开发的一种小分子BRD4选择性蛋白质降解剂，使用了该公司专有方法发现和开发的靶向蛋白质降解方法CHAMP断续器（伴侣介导的蛋白质降解）。该技术利用公司在蛋白质稳态和细胞伴侣网络方面的专业知识来降解疾病相关蛋白质，旨在通过选择性靶向疾病组织来提高药物安全性和有效性。NO32~CTS2190胶囊CTS2190，是赛岚医药基于肿瘤表观遗传学和精准医学，在EpigenPLUS研发平台上成功自主研发的口服、特异的小分子临床药物，为First-in-Class候选药物，IND申请已获FDA批准。NO33~DN020198片DN020198，是上海迪诺医药科技有限公司自主研发的ATR抑制剂，其I期临床研究，为评价DN020198片在晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学/药效动力学及初步疗效的I期临床研究，已完成首例患者给药。NO34~B-722注射液PB-722，是派格生物医药（苏州）股份有限公司开发的一款长效的胰高血糖素受体激动剂，用于治疗先天性高胰岛素血症，已获得FDA孤儿药资格认定。PB-722已在多种动物模型中证明了其药物安全性，并在低血糖动物模型中证实其可有效提高并维持血糖水平。NO35~HDM1002片HDM1002，是华东医药开发的具有口服活性、强效、高选择性的GLP-1受体小分子完全激动剂。围绕GLP-1受体靶点，华东医药已构筑了包括口服、注射剂在内的长效及多靶点全球创新药和生物类似药相结合的全方位和差异化的产品管线。HDM1002糖尿病适应症于2023年5月获得中美双IND批准，肥胖适应症的中国IND申请于2023年9月获批。2023年6月，该产品完成中国Ⅰa期临床试验首例受试者入组。NO36~TY-2699a胶囊TY-2699a，是同源康医药开发的CDK7抑制剂，现已完成中国首例受试者入组，是中国第一个同时获得FDA和NMPA批准进入临床研究并完成首例患者入组的CDK7抑制剂。据公开信息，TY-2699a在乳腺癌和多个转录驱动肿瘤模型中显示出显著的抗肿瘤活性，这些疾病仍存在巨大的未满足的临床需求，如小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、胰腺癌等。NO37~AXT-1003胶囊AXT-1003，是艾斯拓康从诺华引进的一款选择性靶向EZH2的新型、口服、非SAM竞争性小分子抑制剂。区别于其他靶向EZH2的小分子抑制剂，AXT-1003与EZH2的非催化结构域变构结合，从而抑制其活性。该品种计划开发的目标适应症包括非霍奇金淋巴瘤（NHL），尤其是外周T细胞淋巴瘤（PTCL）以及部分实体瘤如前列腺癌、三阴性乳腺癌等。NO38~WT-1108片WT-1108，是杭州维坦医药科技有限公司基于其特色创新药物开发平台WestanAI+自主研发的具有全新骨架结构、全新作用机制、高亚型选择性的P2X3受体抑制剂，拟用于治疗难治性或不明原因慢性咳嗽、瘙痒、疼痛等临床需求迫切适应症。其靶点效果明确，相较在研临床药物，具有生物利用度高，药效强、副作用小、安全性高等一系列优点，有望成为该领域BIC药物。该品种NO39~NRT6008注射液NRT6008，是成都纽瑞特医疗科技股份有限公司自主创新研发的放射性药，是成都纽瑞特继NRT6003注射液（适应症：原发性肝癌、转移性肝癌）后取得临床试验批准通知书的第二款放射性药品。由于钇[90Y]核素的β射线射程有限，可降低对正常组织的损伤。NRT6008注射液有望成为胰腺癌治疗领域中突破性治疗手段，有利于显著延长患者生存期和提高患者生活质量，为胰腺癌患者提供一种新的选择。NO40~HRS-5041片HRS-5041，是恒瑞自主研发的一款AR抑制剂，公告称与二代AR抑制剂相比，HRS-5041片有克服耐药的潜力，目前国内外暂无同类药物上市。与开发的HRS-4357一样，是两款有潜力的AR抑制剂，未来有望冲击前列腺癌市场。NO41~HS336片HS336片，是海正药业开发的一种SHP2小分子抑制剂，可将SHP2锁定在自抑制构象，阻止PTP催化中心与底物的接触，从而发挥相应的抗肿瘤作用。HS336片拟用于治疗晚期实体瘤，如食管鳞状细胞癌（ESCC）、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）等。目前，国内外有部分制药公司在进行SHP2抑制剂的研发，尚无药物上市。NO42~注射用SZEY-2108SZEY-2108，是上海复星医药（集团）股份有限公司控股子公司苏州二叶制药有限公司自主研发的小分子创新药新型单环β-内酰胺抗生素，拟主要用于选择有限的耐碳青霉烯肠科杆菌（CRE）感染的治疗。NO43~IMM-H014片IMM-H014，是由中国医学科学院药物研究所研发，中国医学科学院药物研究所、长春钻智制药有限公司共同开发的具有我国自主知识产权的Nrf2通路激动剂，可直接干扰Keap1与Nrf2蛋白-蛋白相互作用，促进Keap1/Nrf2抑制复合物的解离，促进Nrf2入核，激活Nrf2/ARE通路；同时，IMM-H014亦显著抑PDE4D和NF-KB通路，进一步发挥抗肝脏炎症活性；抑制肝脏脂肪酸转运体CD36和脂肪合成关键酶DGAT1的表达，表现降低肝脏脂肪含量活性。综上，IMM-H014可以通过多靶点调节发挥NASH治疗作用。IMM-H014片研发过程中得到“重大新药创制”国家科技重大专项和中国医学科学院医学与健康科技创新工程等项目资助。NO44~HS-10516胶囊HS-10516，是翰森制药开发的一种抑制HIF-2α的小分子，拟用于治疗肾细胞癌。公司全资附属公司翰森(上海)健康科技有限公司及江苏豪森药业集团有限公司获得NiKang Therapeutics Inc.的独家许可，已于中国开发及商业化该产品。NO45~JAB-26766片JAB-26766，是加科思药业自主研发的PARP7抑制剂，为口服小分子抑制剂，在多种小鼠肿瘤模型中具有显著的抗肿瘤活性，通过靶向肿瘤免疫信号通路，可用于治疗鳞状非小细胞肺癌、头颈鳞癌等多种实体瘤。研究表明，PARP7抑制剂具有直接抑制肿瘤生长和增强抗肿瘤免疫的双重作用机制，PARP7位于STING信号通路的下游，JAB-26766有望与加科思自主研发的CD73 STING-iADC展开联合用药试验。PARP7抑制剂也有潜力与PD-(L)1单抗联合用药，为患者带来更多治疗方案。NO46~SYH2051片SYH2051，是石药集团开发的一种选择性的ATM抑制剂，通过靶向抑制ATM蛋白激酶及其下游信号蛋白CHK2和KAP1的磷酸化，延迟DNA双链断裂修复，导致持续的DNA双链断裂和ATM介导的细胞周期阻滞，从而抑制肿瘤细胞增殖；临床适应症为实体瘤。NO47~CB06-036CB06-036，是上海挚盟医药科技有限公司自主研发的用于治疗慢性乙肝的小分子口服TLR8激动剂。临床前研究表明CB06-036具有良好的选择性、活性及安全性，可以在人外周血单核细胞中诱导细胞因子，这些细胞因子能够通过多种免疫介质激活抗病毒功能。与此同时，CB06-036具有良好的肝靶向特征，且已获美国FDA批准临床。NO48~AC-101片AC-101，是爱科诺生物医药（苏州）有限公司自主研发、拥有全球权益的创新口服小分子RIPK2抑制剂，是全球进展速度最快的RIPK2抑制剂，拟用于治疗炎症性肠病（IBD）；2023年4月12日在澳洲完成首例给药，目前澳洲I期试验正常进行中。NO49~AHB-137注射液AHB-137，是浩博医药（AusperBio）开发的一种用于治疗慢性乙型肝炎，有潜力成为Best-in-class的裸露反义寡核苷酸（ASO）；AHB-137是首个用于临床试验的寡核苷酸技术平台Med-Oligo™产品，有望成为功能性治愈乙型肝炎的基石。NO50~TollB-001片TollB-001，是拓领博泰首推的全新机理的免疫调控小分子药物，可抑制炎症信号通路的激活。相对于同靶点竞品，TollB-001片具有靶点选择性的差异化，将针对性解决现有类风湿性关节炎临床治疗药物响应率不足等问题，填补现有药物市场的空白。I期临床试验旨在评估中国健康成人受试者中TollB-001片的安全性、耐受性、药代动力学、药效学以及TollB-001单次口服给药后食物效应。NO51~WD-890片WD-890，是浙江文达医药科技有限公司开发的TYK2抑制剂，该品种在改构策略上和BMS相近，且临床前研究也取得类似结果，因此WD-890也将在TYK2抑制剂的多种适应症加速开发；我国国内虽已有多家企业进入竞争赛道，但以WD-890的结构差异化、工艺技术特点，可进一步促进该品种的开发。NO52~CS23546片CS23546，是微芯生物自主研发的一个小分子PD-L1抑制剂，通过结合PD-L1并诱导其内吞从而解除PD-1/PD-L1信号通路介导的免疫抑制活性。CS23546在临床前研究中显示出良好的口服吸收和肿瘤组织局部富集的代谢特征，单药针对不同肿瘤移植瘤模型均有显著抗肿瘤药效，联合化疗或公司自有品种如西达本胺和西奥罗尼则可产生显著的协同抗肿瘤活性。CS23546产品工艺稳定，质量可控，有望作为新一代口服小分子免疫检查点抑制剂药物在不同恶性肿瘤的临床治疗中带来差异化优势，同时针对其他PDL1信号介导的免疫相关疾病也具有应用潜力。NO53~HRS-4357注射液HRS-4357，是天津恒瑞医药有限公司开发的用于晚期前列腺癌患者的1类放射性治疗药物，该临床研究由复旦大学附属肿瘤医院和中国医学科学院北京协和医院共同牵头开展，分别于2023年8月18日和2023年8月24日获得医院临床试验伦理委员会同意审查。根据现有资料显示，HRS-4357注射液为天津恒瑞自主研发的化学药品1类放射性治疗类创新药。NO54~D3S-002片D3S-002，是德昇济医药肿瘤研发管线中的一款ERK1/2小分子选择性抑制剂，ERK1/2处于MAPK通路最下游，在含有KRAS或BRAF突变肿瘤中发挥重要的执行以及负反馈调节作用。此外，临床前研究表明，D3S-002与KRAS G12C小分子抑制剂D3S-001联用可增强在肺癌和结肠癌中的药效及持续时间，并有潜力克服经KRAS G12C抑制剂治疗后产生的继发突变，包括KRAS二次突变、KRAS基因扩增等引起的耐药。NO55~TY-4028胶囊TY-4028，是同源康医药自主研发的新一代口服、高效、高选择性的小分子EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂，此前该品种已获得美国FDA的临床默示许可。临床前数据显示，TY-4028对EGFR敏感突变如EGFR19号外显子缺失(19del)、21号外显子L858R突变和20号外显子插入突变有很强的抑制作用，通过抑制跨膜受体蛋白及其下游信号分子的磷酸化来调节肿瘤细胞的增殖和凋亡，从而达到抑制肿瘤生长的效果。TY-4028对野生型EGFR的抑制作用较弱，从而避免了与WT-EGFR作用导致的相关毒性反应。NO56~NH300231片NH300231，是恩华药业开发的新一代非典型抗精神分裂症药物。该品种是一种5-HT2A受体拮抗剂和多巴胺受体调节剂，且对5-HT2A受体的拮抗活性明显高于多巴胺D2受体，同时能够抑制五羟色胺转运体活性。临床前试验结果表明，NH300231在多种精神分裂症动物模型中均有药效。NO57~WS635片WS635，是中美华世通生物医药科技（武汉）股份有限公司开发的具有完全自主知识产权、临床用于术后谵妄（POD）的1类新药。此前，该品种已通过美国FDA批准WS635片剂开展针对术后谵妄（POD）的Ib/II期临床研究，目前全球尚无药物批准用于预防和治疗谵妄。NO58~BPHY-08胶囊BPHY-08，是由中国科学院上海药物研究所完成早期研发，由百极弘烨独占实施许可开发的分子胶药物，属新型的免疫调节性亚胺药物，具有比来那度胺和泊马度胺更强，与CC-220相当的抑瘤活性，尤其与BTK抑制剂联用表现出的对弥漫大B细胞淋巴瘤的抑制作用。临床可与地塞米松联用在多发性骨髓瘤，与BTK抑制剂联用在套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤上体现出显著协同作用，为尚未满足的非霍奇金淋巴瘤患者提供潜在的治疗策略。NO59~HRS-9815注射液HRS-9815，是恒瑞医药子公司天津恒瑞医药有限公司自主研发的化学药品1类放射性诊断类创新药，用于成人前列腺癌患者的前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性病灶的正电子发射断层扫描（PET），包括：拟行根治性治疗的可疑转移患者；前列腺特异性抗原（PSA）水平升高的可疑复发患者。NO60~FWD1802片FWD1802，是深圳福沃药业有限公司开发的第三代SERD，口服给药，对野生型和突变型的ER都能形成有效抑制，该品种未来有潜力取代氟维司群成为新的一线SOC。NO61~BPYT-01胶囊BPYT-01，是中国科学院上海药物研究所和西双版纳热带植物园基于对药用植物资源开发过程发现的降糖活性化学单体，与百极优棠（广东）医药科技有限公司合作开发的小分子GLP-1促泌剂。临床前研究结果表明，BPYT-01通过全新作用机制直接促进肠L细胞分泌GLP-1，口服给药后选择性分布于肠道组织，显著改善2型糖尿病小鼠高血糖症状，并对受损的胰岛β细胞具有保护作用。该品种为首个报道的口服小分子GLP-1促泌剂。NO62~ISM3091胶囊ISM3091，是英矽智能自主研发的USP1小分子抑制剂，现已获得美国FDA新药临床试验申请批件，用于在实体瘤患者中开展I期临床试验。该品种是英矽智能在生成式人工智能赋能下发现的首款进入临床阶段的抗肿瘤候选药物。NO63~HS329片HS329，是海正药业自主研发的通过抑制FXIa来预防和治疗血栓事件的口服抗凝剂，拟用于治疗血栓栓塞性疾病。截至目前，国内外有多款FXIa抑制剂进入临床研发阶段，目前尚无药物上市。NO64~TJ0113胶囊TJ0113，是天玑济世开发的一种线粒体自噬诱导剂，临床拟用于罕见病Alport综合征（一种遗传性肾脏胶原病，罕见病）的治疗。该品种在临床前多种疾病动物模型中展示了极大的治疗潜力，现已完成美国FDA的临床许可。NO65~IPG11406片IPG11406，是南京艾美斐生物医药科技有限公司自主研发、拥有全球知识产权的1类小分子新药，临床拟用于系统性红斑狼疮（SLE）的治疗；此前，IPG11406治疗炎性肠病（IBD）的临床试验申请获得美国FDA批准。IPG11406是全球第一个进入临床的新型GPCR小分子拮抗剂，具有治疗多种自身免疫性疾病的潜力；IPG11406安全窗口超过150倍，是至今安全性最高的治疗自身免疫性疾病的创新药，具有地塞米松、JAK抑制剂等现有药物无法比拟的优势。NO66~HZ012注射液HZ012，是和泽医药开发的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的双重受体激动剂，临床用药频率为1周1次，拟用于降糖、减重相关适应症的治疗。这是和泽医药继2款药物降糖适应症获得临床许可后，在减重领域上的新起点。NO67~PG-018片PG-018，是普祺医药研发的一款全新高选择性JAK1抑制剂，在非临床研究中表现出良好的靶点特异性及对肾脏病变的显著修复作用，同时避免了非选择性AK激酶抑制导致的毒副作用，具有安全性高的优势，有望成为全球首个针对膜性肾病的JAK抑制剂。NO68~QJ-19-0002片QJ-19-0002，是正大清江首发的1类创新药物，是一款以降低血尿酸为主要治疗目标的小分子化学药物，为新一代尿酸排泄促进剂，通过靶向抑制URAT1使尿液尿酸盐排泄正常化，从而降低血清尿酸水平。有望成为具有我国自主知识产权的、安全有效的、价格合理的治疗高尿酸血症和痛风的1类创新药。NO69~ZB-001干混悬剂ZB-001，是中山致本医药科技有限公司和中国科学院上海药物研究所联合研发的新型抗菌药物，是具有新结构、新机制、全球专利权的一种新型细菌拓扑异构酶抑制剂，拟用于治疗单纯性淋病等多种细菌感染疾病，有望为应对细菌耐药（淋球菌、金黄色葡萄球菌等）提供新的解决方案。NO70~ISM8207胶囊ISM8207，是英矽智能开发的一款靶向QPCTL的潜在全球首创FIC小分子抑制剂，通过阻断“别吃我”信号来攻击肿瘤细胞，模拟CD47抗体的治疗作用；并且可以通过抑制化学趋化因子活性，重塑肿瘤内髓系细胞组成，使其具有促炎性特征，从而增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤疗效。NO71~镥[177Lu]JH020002注射液镥[177Lu]JH020002，是晶核生物医药科技有限公司利用自有技术平台开发拥有全球权益的治疗品种，此前该品种已获美国FDA临床许可。据此，晶核生物成为国内首家在TRT（靶向放射性核素疗法）领域管线中美双报获批的企业，而此次获批产品适应症为治疗前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者。NO72~YY201片YY201，是宇耀生物自主研发的STAT3双功能磷酸化位点靶向抑制剂，截至信息公开，该靶点全球尚无药物上市。YY201与STAT3直接结合，抑制STAT3的Tyr705和Ser727双位点磷酸化，抑制STAT3功能和阻断下游信号传递，从而发挥抑制肿瘤作用。体外药理学和药效学研究表明，YY201与STAT3的亲和活性在1-10nM，在胰腺癌、三阴性乳腺癌、肺癌、急性髓系白血病、间变大细胞淋巴瘤等肿瘤的体外增殖抑制活性在1-10nM，在多种体内模型中表现出显著的抗肿瘤作用。NO73~SPH7050颗粒SPH7050，是上海医药自主研发的化药1类小分子创新药，拥有完全知识产权，临床拟用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病。由于炎症性肠炎的发病机制比较复杂多样，目前的肠炎治疗药物只能对一部分病人有效，而且由于药物是系统暴露，导致药物的副作用较多。因此，炎症性肠炎药物市场存在着巨大的未被满足的临床需求，急需安全高效的药物。NO74~LL-50注射液LL-50，是宜昌人福药业开发的一种钠离子通道阻滞剂，非临床研究表明其镇痛效果确切，较常用局麻药可产生更持久的局部麻醉作用，具有全身毒性低、镇痛效果好、安全性高的特点，临床拟用于外科手术麻醉和急性疼痛控制。NO75~ASP3082注射液ASP3082，是安斯泰来开发的全球首创新药，临床前数据显示，ASP3082能够有效降解KRAS G12D蛋白，对细胞外信号调节激酶磷酸化及其下游基因具有显著的抑制作用，并有效诱导半胱天冬酶-3的切割。NO76~YL-17231片YL-17231，是上海璎黎药业有限公司开发的治疗恶性实体瘤的泛KRAS（Pan-KRAS）抑制剂，临床前研究显示，较之于现有的KRAS抑制剂，YL-17231对于更多的KRAS突变类型具有更强的抑制作用，对于携带KRASG12C、G12D、G12V、G13D、G12R、G12A等突变的肿瘤细胞均有明显的抑制作用，而且，在KRAS野生的肿瘤细胞和对KRASG12C抑制剂（如sotorasib和adagrasib）产生耐药的肿瘤细胞中，也显示了增殖抑制作用。临床试验拟在全国10家临床试验中心开展，全球范围内目前尚无Pan-KRAS抑制剂上市，璎黎药业的YL-17231是国内第一个进入临床阶段的Pan-KRAS抑制剂，且该品种已获得美国FDA的临床试验许可。NO77~BGB-24714胶囊BGB-24714，是百济神州开发的一款第二线粒体来源半胱氨酸蛋白酶激活剂（SMAC）模拟物，作为单药或联合紫杉醇用于治疗晚期实体瘤。临床前研究结果已在2023年AACR年会上公布，在体外和体内实验中，BGB-24714能有效地抑制cIAP1，并激活caspase-9，从而诱导乳腺癌细胞凋亡。在小鼠模型中，BGB-24714给药后可显著抑制MDA-MB-231引起的肿瘤生长，并且BGB-24714与紫杉醇联合使用可以增强其抗肿瘤效果。NO78~MI078胶囊MI078，是迈诺威医药“心境美”管线的第一个获批临床的1类新药，目前在研适应症为产后抑郁症，潜在适应证还包括重度抑郁（MDD）等。NO79~BN104片BN104，是烨辉医药科技（上海）有限公司开发的一种新型、高选择性和高活性的小分子menin抑制剂，可用于治疗具有重排混合谱系白血病（MLLr）基因的急性白血病或NPM1突变的急性髓细胞白血病。BN104具有优异的类药性质，在MV4-11异种移植小鼠模型中表现出良好的疗效。NO80~JK0564片JK0564，是天津济坤医药科技有限公司自主研发的小分子泛FGFR抑制剂，目标是靶向治疗胃癌、食管癌、三阴乳腺癌、小细胞肺癌等泛癌种，该品种的Ⅰ期临床试验已顺利启动并完成首例入组。NO81~ABM-168胶囊ABM-168，是璧辰医药自主研发的一种高选择性的MEK1/2抑制剂。临床前结果表明，ABM-168单独使用或与其他药物联合使用，在多种肿瘤模型中均表现出良好的抗肿瘤活性，且具有优秀的穿透血脑屏障的能力，可有效杀伤脑转移癌细胞或恶性脑肿瘤细胞。临床拟用于晚期实体瘤，特别是脑转移或原发性脑瘤的治疗。NO82~BrP-01096片BrP-01096，是布瑞迅药业（南通）有限公司研发的用于治疗失眠的一类创新药，是一款自主研发的口服小分子选择性食欲素受体（OX2R）拮抗剂。OX1R和OX2R双重拮抗剂，国际上已经有3个药物被FDA批准，已经证明了其具有良好的药效和安全性。对Orexin系统进一步的研究发现，在OX1R和OX2R双重拮抗剂的基础上，研发选择性OX2R的拮抗剂具有非常明显的优势。选择性OX2R拮抗剂Seltorexant还在临床试验中观察到了潜在的抗抑郁疗效，特别是在抑郁合并失眠的病人中，这类病人长期苦于没有合适的既能抗失眠又能改善抑郁的药物。NO83~[18F]BF3-BPA注射液[18F]BF3-BPA，是苏州博锐创合医药有限公司研发的用于诊断原发性和转移性脑部肿瘤的正电子发射计算机断层显像（PET）示踪剂。该品种作为新型氨基酸类似物分子，在临床上有望弥补葡萄糖类PET示踪剂在脑部肿瘤诊断及评估使用时的不足，在原发性和转移性脑部肿瘤的诊断、治疗效果评估、鉴别肿瘤进展以及治疗后炎性或假阳性病变等不同临床应用场景发挥作用。未来公司还计划将BR-02拓展成为为硼中子捕获治疗（BNCT）的伴随诊断用药。NO84~XH-S002散XH-S002，是复星医药控股子公司浙江星浩澎博医药有限公司自主研发的小分子抑制剂，拟用于缺血性脑卒中等血栓相关疾病的治疗和预防。该新药通过抑制凝血途径的靶点，进而抑制凝血和血栓的形成。临床前研究显示，该新药靶点选择性高，在临床前毒理研究中展现了良好的耐受性，安全性风险相对可控。截至公告发布，于全球范围内尚无同一分子机制的小分子抑制剂获批上市。NO85~QLH12016胶囊QLH12016，是齐鲁制药开发的一款PROTAC。齐鲁制药在QLH12016的开发研究中，针对当前临床中未满足的需求，注重与同类产品进行对比研究，在早期分子构建中进行差异化设计，并在非临床研究过程中基于项目PROTAC分子和靶点特性以及核心开发目标，设计了系统的体内外试验，QLH12016展示出了新分子机制的显著特点及优越的体内外肿瘤抑制效应，具备良好的成药性特征。NO86~HRS-7450注射液HRS-7450，是恒瑞医药子公司福建盛迪医药有限公司开发的下一代溶栓药物，溶栓同时不影响机体自身凝血和纤溶平衡，潜在出血风险低，有望延长溶栓治疗时间窗；拟定的临床适应症为急性缺血性脑卒中。NO87~XNW21015片XNW21015，是苏州信诺维医药科技股份有限公司开发的一种高效、选择性造血祖细胞激酶1（HPK1）抑制剂，拟用于治疗标准治疗失败的或对标准治疗不耐受或缺乏有效标准治疗的晚期和/或转移性恶性实体瘤。研究显示，XNW21015能有效抑制HPK1驱动的SLP76磷酸化，促进T细胞活化，并增加T细胞IL-2的分泌，单用或者与PD-1抗体联用产生协同抗肿瘤作用，且安全性特征良好，整体安全性可控。此外，在小鼠同源肿瘤模型中，口服XNW21015显示出良好的PK谱和强大的抗肿瘤活性，无论是单药还是与免疫检查点抑制剂联合使用。NO88~LN020干混悬剂LN020，是晶易医药首个自主研发的1类创新药，是一种口服抗病毒药物，拟适应症为甲型或乙型流感治疗，拟适用人群包括儿童、青少年和成人。其化合物为晶易医药自主开发的1类创新药，具有全新化学结构，可抑制流感病毒的增殖，具有抗流感的作用。患者全病程只需服用一次，用药更加便捷，有利于提高患者顺应性。此外，与磷酸奥司他韦相比，LN020的中枢神经系统透过率低，有望减少神经系统的不良反应。NO89~UBT251注射液UBT251，是联邦制药全资附属公司联邦生物科技(珠海横琴)有限公司自主研发的1类创新药，临床适应症拟用于超重或肥胖症。公司是国内首家、全球第二家以化学合成多肽法制备的长效GLP-1(胰高血糖素样肽-1)/GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)/GCG(胰高血糖素)三激动剂获批临床的企业。NO90~TLL-041缓释片TLL-041，是杭州高光制药有限公司开发的全球首个具有通过血脑屏障能力的高选择性双靶点TYK2/JAK1抑制剂。TLL-041已经证明了对JAK2、JAK3和其他激酶的高选择性，与选择性较低或无选择性的JAK抑制剂相比，有可能提供更好的安全性。NO91~AC-201片AC-201，是爱科诺生物医药（苏州）有限公司自主研发、拥有全球权益的创新口服小分子高选择性TYK2/JAK1抑制剂。AC-201于2023年5月份获澳大利亚HREC批准开展临床试验，目前澳洲I期临床试验正进行中。临床前研究结果显示，AC-201可与TYK2/JAK1的伪激酶结构域（JH2）有效结合，稳定伪激酶结构域对激酶结构域的自抑制构象，高效抑制TYK2/JAK1激酶功能，对JAK2/JAK2通路无影响。在包括银屑病的多款动物疾病模型中具有显著疗效，临床上拟用于治疗银屑病和其他炎症与自免疾病。NO92~TYK-00540片TYK-00540，是同源康医药自主研发的新一代口服、高效小分子CDK2/4/6抑制剂，此前TYK-00540已获得美国FDA同意开展临床试验的正式函件；临床拟用于治疗既往CDK4/6抑制剂经治后复发或进展的ER+/HER2-乳腺癌、铂类耐药的晚期高级别浆液性卵巢癌、局部晚期/转移性三阴乳腺癌以及其他局部晚期/转移性实体瘤。临床前数据表明，TYK-00540在体外对多种肿瘤细胞的增殖有显著的抑制作用，在HCC1806-乳腺癌、OVCAR3-乳腺癌、MCF7-乳腺癌移植瘤等动物模型中具有良好的肿瘤抑制作用。目前全球没有获批上市的CDK2/4/6抑制剂，在研药物均处于临床前或早期临床试验阶段。NO93~MI131外用溶液MI131，是南京迈诺威医药科技有限公司开发的抗雄激素性秃发（AGA）新药，该产品已于4月获得美国FDA批准开展临床试验。MI131具有独特的作用机制，为全新非PROTAC促雄激素受体降解剂，具有理想的药代动力学性质，在临床前安全性评价中展现出良好的安全性前景，并在小鼠雄激素性秃发药效模型中展示出优异的治疗效果。NO94~BW-00163注射液BW-00163，是上海舶望制药有限公司旗下子公司杭州舶临医药科技有限公司自主研发的siRNA新药，临床拟用于治疗高血压。舶望制药还有另两款siRNA药物在研，分别为BW-20805和BW-00112，其适应症分别为遗传性血管性水肿和血脂异常。NO95~AM011注射液AM011，是蔼睦医疗开发的全新作用机制全球首创治疗药物玻璃体内注射产品，用于评价其治疗干性（非渗出性）年龄相关性黄斑变性（AMD）的疗效和安全性。2022年1月，蔼睦医疗与韩美制药达成许可协议，获得Risuteganib在中国的独家生产、开发和商业化权利。NO96~BB3008片BB3008，是北京伯汇生物技术有限公司独立自主研发的一款高活性、高选择性小分子HPK1抑制剂。HPK1属于细胞内免疫检查点，主要在免疫细胞（T细胞、B细胞、树突细胞、巨噬细胞等）中表达，是TCR信号通路的关键负反馈调节因子，抑制T细胞的免疫功能。BB3008作为高选择性HPK1抑制剂，通过抑制HPK1介导的T细胞的负反馈作用，激活T细胞的抗肿瘤免疫功能，突破现有肿瘤检查点抑制剂响应率不足的局限性。截止目前，全球尚未有同靶点药物获批上市。NO97~SGB-3403注射液SGB-3403，是圣因生物自主研发的一款靶向肝细胞PCSK9的siRNA-GalNAc结合物，采用了圣因生物独特创新的新一代GalNAc偶联技术递送到肝脏细胞，通过RNAi抑制肝脏PCSK9蛋白的合成。SGB-3403临床上可用于高胆固醇血症、混合型血脂异常以及动脉粥样硬化性心血管疾病的治疗，以降低心血管事件的风险。该款药物是圣因生物首款创新型RNAi药物，此前已经获批在澳大利亚开展I期临床试验。SGB-3403在临床前研究中所表现出的优异的活性和药效持久性显示其具有“同类最佳”潜力。NO98~注射用咔喏霉素咔喏霉素（即YB211），是九芝堂全资子公司友搏药业研发的具有全新化学结构的环脂肽类1类化药新药，其化合物、制备方法等核心技术均已获得国际和国内发明专利授权与全球独家许可，其研发旨在提高环脂肽类抗菌药物的安全性与有效性，为临床提供一种新的选择。申请适应症为对本品敏感的革兰氏阳性病原菌所致的复杂性皮肤及软组织感染（cSSTI）。NO99~BGB-30813片BGB-30813，是百济神州开发的一款DGKζ抑制剂，正在海外开展1a/1b期临床试验。研究发现，DGKζ在多种肿瘤中的表达水平增高，与肿瘤的发病、发展和预后相关，因此DGKζ被认为是一个新的肿瘤治疗靶点。本次IND申报的临床适应症拟定为晚期或转移性实体瘤。NO100~注射用YZD-27YZD-27，是西安秦申嘉合药物研究有限公司开发的一种全新化合物，能够增加脑部血流灌注，促进缺血半暗带血流恢复，进而起到抗脑缺血作用。本次IND申请的适应症为急性缺血性脑卒中。NO101~ZG-001胶囊ZG-001，是华纳药厂控股子公司上海致根医药科技有限公司开发的化药1类创新药，该药品拟用于严重抑郁症（MDD）和难治性抑郁症（TRD）的治疗。致根医药是一家以新药研发为主的公司，致力于小分子创新药物研发，聚焦严重精神疾病、自身免疫性疾病、肿瘤等领域中未被满足的临床需求。NO102~QR059349片QR059349，是朗来科技自主研发的小分子药物，适应症为"阵发性睡眠性血红蛋白尿症”。阵发性睡眠性血红蛋白尿症(Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)是一种基因突变导致的获得性造血干细胞克隆性疾病，于2018年被中国卫生健康委员会等五部门列入《第一批罕见病》目录。临床前研究结果显示，QR059349片可显著抑制PNH患者红细胞溶血。NO103~MT-001胶囊MT-001，是浙江迈同生物医药有限公司自主开发的具有自主知识产权的创新型IDH1突变酶抑制剂，属于源头创新的化药1类新药，拟用于治疗IDH1突变型肿瘤，如胆管癌、脑胶质瘤、急性髓系白血病（AML）和软骨肉瘤等恶性肿瘤。MT-001作用机制明确，对靶点有较好的选择性和特异性，在临床前显示了良好的有效性、PK特性和安全耐受性，有望在临床研究中为IDH1基因突变的癌症患者带来的获益大于风险，成为IDH1突变型胆管癌患者新的更优治疗选择。NO104~GLB-002胶囊GLB-002，是杭州格博生物医药有限公司自主研发的新型分子胶降解剂，为一款具有全新化学母核结构的CRBN E3连接酶调节剂（CELMoDs），通过与CRL4CRBN E3连接酶CRBN相结合，促使转录因子IKZF1和IKZF3的泛素化，继而被蛋白酶体降解，激活多种抗肿瘤的下游反应，最终对NHL和MM等血液肿瘤发挥治疗作用。NO105~CVL237片CVL237，是甫康开发的口服、强效和高选择性PI3Kβ/δ双重抑制剂，具有免疫调节和潜在的抗肿瘤活性，目前已经递交针对APDS的FDA孤儿药适应症申请。CVL237是目前临床阶段唯一的p110β和p110δ同时抑制的PI3K抑制剂。CVL237已在美国MD Anderson Cancer Center完成临床1期试验。NO106~TQA3038注射液TQA3038，是正大天晴自主研发的一种靶向乙型肝炎病毒（HBV）的小干扰RNA（siRNA）药物，拟开发用于治疗慢性乙型肝炎。TQA3038是一款N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）缀合的siRNA药物，可富集于肝脏；据正大天晴早前新闻稿介绍，TQA3038采用创新的核酸序列，与同类产品相比具有更强的体外及体内抗病毒活性。NO107~BW-20805注射液BW-20805，是杭州舶临医药科技有限公司开发的siRNA药物，用于治疗遗传性血管性水肿(HAE)。目前针对该疾病仅有一款来自武田制药的单克隆抗体药物-拉那利尤单抗注射液在国内上市。BW-20805是舶望制药2023年在国内获批临床试验的第三款siRNA药物，此外两款早前获批临床的在研siRNA药物为BW-00163和BW-00112，其适应症分别为高血压和血脂异常。NO108~MBT-1608片MBT-1608，是由北京双鹭药业股份有限公司和北京美倍他药物研究有限公司合作研发的抗丙肝药物，已经获得中国、欧洲和澳大利亚专利授权，具有完全的自主知识产权。该品种是在索磷布韦的基础上，将其分子式中苯酚基团进行结构优化，采用芝麻酚替代，改构后的分子具有更好的生物兼容性，增加的芝麻酚具有抗氧化、抗肝损伤、降脂、神经保护作用及膜保护作用。NO109~IMP1734片IMP1734，是英派药业自主研究发现，与Eikon Therapeutics合作开发的一种新型、高效的PARP1选择性抑制剂，已获得美国FDA的临床试验许可。此外，英派药业与Eikon Therapeutics已计划启动一项脑渗透PARP1候选化合物的IND-enabling研究，将在完成研究和通过评审后进入I期临床试验。NO110~ND-003片ND-003，是深圳市新樾生物科技有限公司与深圳市小分子新药创新中心有限公司共同研发的一种高选择性激酶抑制剂，适应症相继为肿瘤、肺纤维化、肾纤维化。临床前研究显示，ND-003具有极高的治疗窗，且在动物肾纤维化药效试验中表现出显著的抗炎和抗纤维化作用。在没有专门治疗肾纤维化药物的当下，ND-003有望给这些患者带来治疗和生存获益。除上述适应症外，研究数据表明，ND-003在特应性皮炎适应症领域也具有潜在的开发价值。NO111~盐酸钩吻素子片盐酸钩吻素子，是福建医科大学研发的1类新药，该品种系源于钩吻植物的原研药，获得钩吻素子制备、缓释制剂、功效集成的国家发明专利授权以及美国发明专利授权，具有自主创新知识产权，可望成为治疗类风湿关节炎、神经病理性疼痛等疾病的高效低毒新型药物。NO112~LT-002-158片LT-002，是领泰生物的IRAK4新型蛋白降解剂，临床拟适应症为化脓性汗腺炎合特异性皮炎，该品种IND申请已获美国FDA批准。领泰生物的IRAK4降解剂LT-002是继Kymera的KT-474之后向FDA提交IND申请的国内首创、全球第二的IRAK4蛋白降解剂。该分子是基于领泰现有的蛋白降解新药研发平台Nano-SPUD®筛选得到的。NO113~HRS-9057片HRS-9057，是恒瑞医药子公司成都盛迪医药有限公司开发的1类新药，临床拟用于常染色体显性多囊肾病。该品种可抑制常染色体显性多囊肾病患者肾脏细胞过度增殖和囊泡形成。目前国内尚无同类产品获批上市，临床治疗多以对症支持治疗为主。NO114~ABSK112胶囊ABSK112，是和誉医药自主研发的新一代EGFR-Exon20ins抑制剂，现已获美国FDA的临床研究许可。该品种作为一款具有优异活性、选择性、和入脑特性的二代EGFR Exon20ins口服抑制剂。相较于此前已上市或进入临床试验的一代EGFR-Exon20ins抑制剂，ABSK112在临床前研究中展现出更优的入脑特性、针对野生型EGFR的更优洗择性、以及更广泛的Exon20ins突变覆盖谱，并在多种EGFR-Exon20ins突变的小鼠肿瘤模型中表现出极佳的体内药效，具备了在临床上获得更好安全窗和药效并成为新一代同类最佳药物的潜力。NO115~CS32582胶囊CS32582，是深圳微芯生物科技股份有限公司全资子公司成都微芯药业有限公司自主研发的一款酪氨酸激酶2（TYK2）高选择性小分子变构抑制剂，通过特异性结合TYK2的调节性假激酶JH2结构域，实现对TYK2选择性抑制，且在治疗剂量下不会抑制同家族激酶JAK1、JAK2和JAK3，发挥治疗作用的同时带来良好的安全性。NO116~ARTS-021片ARTS-021，是安锐生物自主研发的一款潜在的同类最佳的细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）选择性抑制剂，CDK2因其在CCNE1扩增型癌症和CDK4/6抑制剂耐药型乳腺癌中表现出治疗潜力而成为具有广阔市场前景的靶点。NO117~THDBH110胶囊THDBH110，是通化东宝药业股份有限公司全资子公司东宝紫星（杭州）生物医药有限公司开发的口服小分子GLP-1受体激动剂，该品种已完成首例受试者入组，已经启动一项“评价THDBH110胶囊在中国健康成人受试者中单次和多次给药的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学特征以及食物影响的I期临床研究”。NO118~注射用HRS-9057HRS-9057，是恒瑞医药子公司福建盛迪医药有限公司开发的1类新药，临床拟用适应症相继为常染色体显性多囊肾病、心力衰竭引起的体液潴留等。对于HRS-9057片剂型常染色体显性多囊肾病适应症，国内尚无同类产品获批上市；通过发挥排水利尿的作用，治疗心力衰竭引起的体液潴留，国内尚无同类注射剂型产品获批上市。NO119~ABSK051注射液ABSK051，是和誉医药自主研发的一种新型小分子CD73抑制剂，对CD73酶活性有较强的抑制作用，体外和体内药理学数据表明，ABSK051对CD73具有较强的效力和选择性，具有较强的抗肿瘤作用；临床拟用于晚期实体瘤的治疗。NO120~HP518片HP518，是海创药业基于蛋白降解靶向联合体（PROTAC）核心技术平台自主研发的雄激素受体（AR）PROTAC药物，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。该品种是新一代AR降解剂，能降解野生型AR蛋白及耐药的AR突变体，抑制肿瘤细胞生长，从而达到治疗前列腺癌的目的。目前国内外暂无同类产品获批上市。NO121~ACE-86225106片ACE-86225106，是优领医药开发的新一代选择性PARP1抑制剂。与第一代PARP抑制剂相比，该产品针对PARP1选择性的大幅提高，使得安全性显著改善，且在体外和体内的活性及药代动力学特性较好。本次该产品获批的是针对晚期恶性实体肿瘤的1/2期临床研究。NO122~OQL036OQL036，是岸阔医药开发的一种潜在的用于预防治疗卡培他滨引起的手足综合症（HFS），该品种是由公司专有AI-enabled CARE平台设计的首例疾病外用药，通过选择性地靶向导致卡培他滨诱导的HFS的关键途径，以及减少局部炎症，防止接受卡培他滨的患者发生HFS。该品种已获美国FDA批准IND申请。NO123~SRSD101注射液SRSD101，是靖因药业开发的一款双链小干扰核酸（siRNA）药物，也是该公司第二款开发的小核酸药物。SRSD101能特异性肝靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的mRNA，阻断PCSK9的蛋白合成，从而增强肝细胞摄取低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）能力来实现降血脂的作用。临床前研究数据显示，SRSD101兼具强效持久降脂疗效和良好的安全性，有望成为新一代的降血脂产品。该药本次在中国获批临床，拟开发治疗原发性高胆固醇血症。NO124~HZ-Q1070胶囊HZ-Q1070，是和正医药携中科院上海药物研究所共同开发的新型BTK降解剂。AACR公开信息显示：对不同淋巴瘤细胞具有强效抗肿瘤增殖抑制活性；对多种突变型BTK蛋白（C481S、C481Y、C481F、T474M）具有强效降解活性，并强效抑制BTK-C481S突变的细胞株；完全抑制多种移植瘤模型的肿瘤生长（包括BTK-C481S突变模型）；解决了蛋白降解靶向嵌合体分子成药性难题，各种属口服生物利用良好，体内降解>90%BTK蛋白持续24小时以上；临床前毒理试验显示安全性良好。NO125~YR001软膏YR001，是壹瑞医药自主研发的一款治疗自身免疫性皮肤病的潜在First-in-Class新药（Kv1.3抑制剂），为高选择性钾离子通道Kv1.3小分子抑制剂，用于治疗特应性皮炎（AD）和银屑病。基于其靶点机制、药物特性和给药途径的多重安全性，壹瑞医药拟将其开发为轻中度AD患者包括儿童和婴幼儿的一线治疗用药。该品种已获美国FDA批准IND申请。NO126~177Lu-LNC1004注射液177Lu-LNC1004，是烟台东诚药业集团股份有限公司控股子公司烟台蓝纳成生物技术有限公司开发的一种靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）的放射性体内治疗药物，为全新靶点药物，拟用于治疗FAP阳性表达的晚期实体瘤成年患者，目前在国际和国内尚无同靶点治疗药物上市。NO127~TM471-1胶囊TM471-1，是河南知微生物医药有限公司研发的BTK抑制剂，临床前研究结果显示其在安全性和药效上，有多项指标（如激酶选择性，心脏安全性，生物利用度，血液药物暴露量，毒性低，用药窗口优，能够穿透血脑屏障）优于国际同类药物，具有很好的成药性。该项目成药后，将给淋巴病瘤和自身免疫类疾病患者带来福音。截止公开信息时间，已投入1.2亿元。NO128~SPH7854颗粒SPH7854，是上海医药开发的一款免疫调节剂，能抑制肠道的炎症反应和增强肠道的免疫调节。临床前研究显示，该产品能改善肠炎动物模型的症状和肠道炎症反应。该药本次获批临床的适应症为溃疡性结肠炎。NO129~HSK36357胶囊HSK36357，是海思科医药集团全资子公司西藏海思科制药有限公司自主研发的神经病理性疼痛治疗药物。该品种拥有自主知识产权，非临床研究显示具有良好的镇痛效果和中枢安全性，其研发将填补目前市场上对神经病理性疼痛缺乏有效口服治疗药物的空白。NO130~GK201胶囊GK201，是苏州国匡医药科技有限公司自主研发的CTLA4小分子创新药物，是全球首款进入临床阶段的口服CTLA4小分子药物，用于治疗晚期实体瘤，目前国内外暂无同类产品的开发或报道。由于其小分子药物的特性，GK201不仅可口服给药并且不存在与irAEs相关的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和免疫原性，因此国匡医药CTLA4小分子药物GK201的开发为解决CTLA4抗体毒副作用较大问题提供了一种全新的技术路径。NO131~BL0020注射液BL0020，是弼领生物自主研发的全球新的纳米偶联药物，具有在血液循环中高度稳定、肿瘤组织中高度富集以及肿瘤内部快速渗透等特点。在临床前研究中，BL0020注射液在胰腺癌、小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌以及软组织肉瘤等难治型恶性肿瘤治疗中显示出巨大潜力。该品种已在澳大利亚完成首例患者给药和获得美国FDA临床批件。NO132~GS1-144片GS1-144，是长春高新控股子公司长春金赛药业有限责任公司（关注女性健康）自主研发NK3R小分子拮抗剂，为化药1类创新药，目前国内尚无NK3R靶点药物上市，本品作为绝经期血管舒缩症的非激素口服疗法，可以为患者提供更好的治疗选择。NO133~SYH2038片SYH2038，是石药集团开发的一种高选择性SOS1抑制剂，通过抑制KRAS蛋白与SOS1蛋白相互作用，抑制肿瘤细胞的恶性进程，拟开发治疗晚期恶性肿瘤。目前全球尚无同类产品上市。临床前研究显示，该产品对药效靶点选择性高，具有良好的体内外活性和良好的安全性，极具临床开发价值。NO134~TQB3015片TQB3015，是正大天晴自主研发的1类创新药ATR激酶抑制剂，拟用于治疗晚期恶性肿瘤。据新闻稿报道，TQB3015是以ATR激酶作为靶点的小分子抑制剂，通过抑制细胞周期检测点激酶CHK1的磷酸化，触发细胞周期阻滞，并抑制由ATR激酶介导的修复通路，从而阻断肿瘤细胞的DNA损伤应答，达到“合成致死”的效果，高效杀死肿瘤细胞。NO135~SYH2053注射液SYH2053，是石药集团自主研发的一款通过偶联乙醯半乳糖胺(GalNAc)实现肝脏靶向递送的siRNA药物。该产品以PCSK9为靶点，用于治疗成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常，并通过优化的全序列化学修饰策略，实现更持久的基因沉默效果。临床前研究显示，该产品的药物活性作用时间明显长于同类型siRNA产品，并具有良好的安全性，极具临床开发价值。该产品亦是集团首个获批临床试验的siRNA产品。NO136~KH629片KH629，是成都康弘药业集团股份有限公司自主研发的的甲状腺激素β受体选择性激动剂，属于化药1类创新药，剂型为口服固体制剂片剂。前期已完成的研究结果显示KH629片安全性较好，具有良好的治疗非酒精性脂肪性肝炎作用，预期临床应用前景较好。NO137~注射用JMKX003801JMKX003801，是浙江杭煜制药有限公司开发的1类新药，临床拟用于革兰氏阴性菌引起的严重感染的治疗。据报道，该品种在机制上可以很好地克服现有碳青霉素出现的耐药，临床前研究表明具有抗菌谱广的特点，预期能够解决现有临床上抗生素的耐药问题。NO138~注射用THDBH120THDBH120，是通化东宝全资子公司东宝紫星（杭州）生物医药研发的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体和葡萄糖促胰岛素分泌多肽（GIP）受体双靶点激动剂，并通过进一步分子设计提高代谢稳定性，改善血糖控制，满足单一分子靶点或复方制剂治疗效果不佳的糖尿病患者的临床需求，有望成为更长效的治疗糖尿病的重磅药物。NO139~锝[99mTc]SY101注射液锝[99mTc]SY101，是上海释雅医药科技有限公司（释雅医药）和米度（南京）生物技术有限公司（米度生物）联合申报的1类新药，是国内首个99mTc核素的PSMA显像剂，其非临床药效研究显示肿瘤显像效果好，药代和安评研究显示其良好的成药性和安全性，且99mTc核素可及性好，作为SPECT显像剂能更好的兼容终端医院的显像设备，有望成为前列腺癌症患者临床PSMA诊断新的选择。NO140~HSK39297片HSK39297，是海思科全资子公司西藏海思科制药有限公司自主研发的一个全新的具有独立知识产权的治疗原发性或继发性肾小球疾病的药物。临床前研究结果表明，本品靶点明确、疗效确切、安全性好，是一款极具开发潜力的小分子药物，临床应用的效益/风险比高，具有广阔的临床应用前景，有望成为肾小球相关疾病的有效治疗药物并解决目前临床用药匮乏的难题。NO141~锝[99mTc]-H7ND注射液锝[99mTc]-H7ND，是北京法伯新天医药科技有限公司研发的一种靶向FAP的放射性体内诊断药物，由配套药盒与高锝[99mTc]酸钠注射液制备而成。[99mTc]-H7ND能与FAP特异性结合，在FAP高表达的肿瘤中高度浓聚，从而对肿瘤进行精准诊断。该产品国内目前无同靶点诊断药物上市，或将填补市场空白NO142~XS-04片XS-04，是星盛新辉自主开发的一款小分子抗肿瘤药物，能同时抑制IRAK4和BTK两种激酶，拟用于治疗晚期恶性血液瘤，尤其是以弥漫性大B细胞淋巴瘤为主的B细胞淋巴瘤。临床前数据显示，XS-04已展示出有效的激酶抑制活性，且同时具有显著抑制BTK C481S获得性耐药突变细胞的活性，因此有望解决共价型BTK抑制剂长期用药后耐药突变的问题。在多种异种移植模型的体内药效研究数据显示，XS-04能够显著抑制肿瘤生长，且该作用与IRAK4抑制剂和伊布替尼联用的药效相当。此外，在伊布替尼诱导耐药的人源性组织异种移植（PDX）模型中，XS-04单药给药两周后就能实现完全缩瘤且动物体重没有显著变化，抑瘤效果显著，且具有良好的动物耐受性。NO143~FHND1002颗粒FHND1002，是江苏正大丰海制药有限公司自主研发的First-in-Class新药，临床拟适应症为肌萎缩性侧索硬化（ALS，俗称渐冻人症）和缺血性脑卒中。该药物ALS适应症已在美国申报临床，其他适应症临床前研究和申报工作也在同步进行中。NO144~TRD205片TRD205，是北京泰德制药股份有限公司自主研发的高选择性的血管紧张素II型2受体（AT2R）的新型拮抗剂，拟在痛性糖尿病周围神经病、带状疱疹后遗神经痛、三叉神经痛、术后慢性疼痛等适应症开展临床试验。AT2R抑制剂有望成为神经痛领域重磅潜力品种，目前全球尚无同类产品上市。TRD205已向美国FDA提交临床申请并获得受理。NO145~RN0191注射液RN0191，是大睿生物自主研发的PCSK9靶向双链siRNA药物。临床前研究显示，RN0191具有强效且持久的药理活性和优异的安全性，有望每年仅需两针即可显著持续降低血清中低密度脂蛋白胆固醇水平。此外，它还能降低另一个与动脉粥样硬化密切相关的脂代谢指标-脂蛋白，有望进一步降低心血管疾病患者的残余风险。临床拟开发适应症为成人原发性高胆固醇血症（家族性和非家族性）或混合型血脂异常。NO146~ISM5411片ISM5411，是英矽智能自有Pharma.AI药物研发平台赋能设计与开发的第5个进入临床阶段的AI新药项目，是一款肠道限制性口服小分子抑制剂，具有新颖分子骨架和独特结合模式。1期临床试验（NCT06012578），计划招募76名健康受试者，旨在评估口服候选药物在递增剂量下的安全性、耐受性、药代动力学特征与食物效应，现已在澳大利亚完成首批健康受试者给药。NO147~注射用SC-101SC-101，是天津星联肽生物科技有限公司开发的一种多肽偶联药物分子（PDC），由靶向Nectin-4蛋白的多肽和微管蛋白抑制剂经连接子偶联而成。SC-101临床前研究中表现良好：体外药效研究显示SC-101对靶标亲和力高，亚型选择性好；体内药效模型显示SC-101给药后迅速富集到肿瘤部位并在肿瘤细胞中释放毒素，毒素以高于IC50数倍的浓度在肿瘤中维持较长时间，支持产品在临床中维持每周一次的给药频率。SC-101在多个CDX和PDX小鼠体内药效模型中均展示出强大的抑瘤效果，尤其是对大体积肿瘤（>550 mm3）也展示了极佳的抑瘤效果；DMPK和毒理研究显示SC-101在体内具有较好的分布和代谢性质，安全性较好。NO148~AND019·MSA胶囊AND019，是杭州安道药业有限公司开发的一个具有全新化学结构的可口服的第三代选择性雌激素受体（ER）降解剂（Selective Estrogen Receptor Degraders，SERDs），公司拥有该药的全球知识产权。该药可革命性的利用机体自身的蛋白质自降解技术，与癌细胞表面的雌激素受体相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导其被细胞正常的蛋白酶体降解，从而降低雌激素水平，阻断ER信号传导，达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。目前，全球未有可口服的SERD上市。NO149~SIM0501片SIM0501，是先声药业自主研发的抗肿瘤候选药物泛素特异性肽酶1（USP1）抑制剂，是一种小分子口服、非共价、高选择性USP1抑制剂。据先声药业公告显示，该药物在临床前体外和体内药理研究中单药或与PARP抑制剂联合，均对HRD肿瘤有显著的抗增殖活性。该产品已获美国FDA批准进入临床研究，拟用于晚期实体瘤的治疗。NO150~FZ008-145胶囊FZ008-145，是费米子开发的一款高选择性第二代Nav1.8（电压门控钠离子通道1.8）抑制剂，具有强效、非成瘾性镇痛的优势。2023年10月，费米子与健康元药业集团股份有限公司签署协议，将公司自主开发的镇痛新药FZ008-145在大中华区的权益独家授予健康元，保留大中华区以外的权益。NO151~CSCJC3456片CSCJC3456，是常山药业及控股子公司常山凯捷健生物药物研发（河北）有限公司开发的一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂。临床前研究表明，该化合物可以有效抑制成纤维细胞生长因子受体（FGFR1-4）、转染重排基因RET编码的跨膜蛋白（RET）、原肌球蛋白相关激酶（TRKA/B/C）、原癌基因KIT编码的Ⅲ型跨膜受体酪氨酸激酶（KIT）、血管内皮生长因子受体（VEGFR1-3）、血管生成素受体（TIE2）、SRC原癌基因编码的非受体酪氨酸激酶（SRC）等多个酪氨酸激酶，从而发挥抑制肿瘤细胞增殖、抑制新生血管生成、促进肿瘤凋亡的作用。在动物试验中，已观察到对多种小鼠移植瘤模型，包括肝癌、结直肠癌、胃癌和子宫内膜癌等，有显著的抗肿瘤活性。NO152~GH2616片GH2616，是勤浩医药开发的KIF18A抑制剂，靶向在细胞分裂过程中调控染色体定位及纺锤体长度的蛋白KIF18A，与染色体不稳定（CIN）及基因组倍增（WGD+）构成合成致死，且具有与作用于其他细胞周期和抗有丝分裂药物靶点不同且优越的抗癌特性，对TP53突变和WGD+（或CIN）特征的肿瘤具有显著的抑制作用。同时，GH2616透脑性良好，具备治疗脑部肿瘤及脑转移适应症的潜力。该品种完成了美国临床试验申请递交。NO153~注射用JMKX003142JMKX003142，是上海济煜小分子创新研究院自主研发，是国内首个多囊性肾病创新化药研发项目，具备全球同类最佳（BIC）潜力。临床前动物药效研究以及安全性评价表明，JMKX003142可以剂量依赖性方式抑制LLC-PK1细胞的增殖，并抑制人源ADPKD肾囊泡细胞的体积变大，避免了其他药物因Hook效应（高浓度反而促增殖）导致的副作用，具有差异化的全球竞争力优势。NO154~SYN045片SYN-045，是石家庄四药集团开发的选择性PGI2受体激动剂，是该集团第二个上报并获受理的化学药品Ⅰ类新药。临床前研究证实，SYN-045显示出很高的靶向性选择性，在动物体内抗肺动脉高压效果明显，且其毒性低，有利于实现口服长期给药。NO155~JP-1366片JP-1366，是丽珠集团与Onconic共同开发的一款创新钾离子竞争性酸阻滞剂，目前正在韩国开展一项针对糜烂性食管炎的Ⅲ期临床试验，现有数据表明zastaprazan具有起效快、抑酸效果佳且作用持久、不良反应少的优点，未来可拓展至十二指肠溃疡、幽门螺旋杆菌感染和非糜烂性胃食管反流病等的治疗。NO156~Sonrotoclax薄膜包衣片Sonrotoclax（BGB-11417），是百济神州开发的新一代BCL-2抑制剂，联合地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）；初期研究发现其对BCL-2结合抑制能力较一代BCL-2抑制剂高10倍以上，BGB-11417-105（NCT04973605）是一项正在进行的Ⅰb/Ⅱ期试验，旨在评估Sonrotoclax联合地塞米松±卡非佐米治疗伴t（11;14）RRMM患者的疗效和安全性。NO157~HSK39775片HSK39775，是西藏海思科制药有限公司自主研发的一个全新的具有独立知识产权的治疗晚期实体瘤的药物，有潜力用于治疗同源重组修复缺失相关癌症，尤其是与BRCA突变相关的癌症，如乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌。临床前研究结果显示，HSK39775在多个肿瘤细胞系中显示出潜在疗效，并在同源重组修复缺陷模型中具有强效的抗肿瘤活性。此外，HSK39775在临床前安全性实验中表现出良好的耐受性和较大的安全窗，是一款极具开发潜力的小分子药物。NO158~HP537片HP537，是海创药业股份有限公司独立自主研发的p300/CBP小分子抗肿瘤药物，通过结合p300/CBP溴结构域（BRD）阻断p300/CBP信号通路。根据临床前体内外药效学研究结果，预期HP537可能是治疗恶性血液瘤，尤其是MM、AML和NHL的有效药物，有望成为一个具有重要临床价值并安全有效的新型抗癌药。NO159~XS-02胶囊XS-02，是星盛新辉自主开发的一款小分子抗肿瘤药物，特异性强效抑制CHK1（合成致死）生理功能，且具有良好的口服生物利用度。临床前在多种实体瘤药效模型，尤其是PARP抑制剂原发/继发耐药的肿瘤PDX模型中，显示出优异的抗肿瘤能力且安全性可控。相比其他临床在研同类产品，XS-02不仅具有优于LY2880070（ESP-01）、与Prexasertib相当的CHK1抑制活性和体内外抗肿瘤疗效，还能够解决Prexasertib无法口服吸收的问题。迄今为止已有10多种CHK1抑制剂进入临床研究，但至今仍未有产品获批上市。NO160~SRSD107注射液SRSD107，是靖因药业研发的双链小干扰核酸（siRNA）药物，用于预防或治疗血栓栓塞性疾病。该产品通过特异性肝靶向凝血因子XI（FXI）mRNA，抑制FXI的蛋白表达，阻断内源性凝血途径的激活，从而达到抗凝血/抗血栓的作用。临床前研究数据显示，单次皮下注射SRSD107可实现几乎100%敲低FXI表达的效果，且持续时间达半年之久，同时未见出血。SRSD107注射液已经在澳大利亚正式递交了首次人体试验（FIH）申请。NO161~NM6606片NM6606，是藤济生物医药开发的一款具有自主知识产权的非经典的RXRα配体，选择性靶向修饰的RXRα，调控线粒体功能，进而有效的改善了脂肪变性，球样变性，炎症和纤维化等病理特征；在体内的与奥贝胆酸(OCA)头对头的药效对比中，NM6606呈现极大的优势。尤为重要的是，NM6606在临床前研究中，几乎未发现任何不良反应事件。NO162~LD09163片LD09163，是上海璃道医药科技有限公司基于公司的离子通道药物研发平台自主开发的治疗炎症性肠病First-in-class新药，具有全球知识产权，通过选择性靶向瞬时受体电位通道TRPA1治疗炎症性肠病（IBD）。目前，国内外还没有在研或上市的同类机制的炎症性肠病治疗药物。NO163~NS-041分散片NS-041，是纽欧申医药开发的一款拥有全球自主知识产权的高选择性KCNQ2/3激活剂，公司计划开发治疗癫痫和重度抑郁症等适应症。临床前研究表明NS-041在多种动物模型中表现出显著的抗癫痫和抗抑郁作用。此外，NS-041在临床前研究获得的功效和安全性方面的差异化特征显示作为同类最佳KCNQ2/3激活剂的潜力。同靶点分子的最新临床试验产生了非常积极的数据，展示了KCNQ2/3这一靶点在治疗癫痫和重度抑郁症等疾病上的潜力，其特有的作用机制有望填补现有疗法的不足，具有巨大的临床和商业价值。NO164~XP-102SC胶囊XP-102，是徐诺药业开发的新一代广谱RAF抑制剂，临床拟用于治疗结直肠癌、非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤和甲状腺肿瘤，且徐诺药业将积极向FDA申请XP-102治疗结直肠癌和恶性黑色素瘤的快速通道认定。XP-102与已经上市的三款BRAF抑制剂相比有显著的差异化优势，包括独特的DFG-out构象、更宽的治疗窗、更显著和更持久的RAF信号通路抑制以及在对比实验上显示出的更强的抑瘤效果。NO165~KPG-818胶囊KPG-818，是康朴生物医药设计开发的具有全球自主知识产权的新一代口服小分子蛋白质泛素化降解药物，归属CRBN E3泛素连接酶复合物（Cullin-RING E3 ubiquitin ligase complex，CRL4-CRBN）调节剂，为NeoMIDESTM分子胶，临床拟用于系统性红斑狼疮（SLE）的治疗。目前该品种的部分临床工作已在美国进行。NO166~3HP-2827片3HP-2827，是思康睿奇自主研发的高选择性FGFR2抑制剂，能够高特异性的抑制FGFR2磷酸化，从而抑制FGFR2信号传导通路，进而发挥抗肿瘤作用。临床拟用于评估FGFR2突变的不可切除或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。表1 2023年国内化药IND首次申报受理品种统计注：表格数据为笔者手动统计，如有错误及纰漏，还请指正。参考来源：药智数据、各家企业官网、各家企业官微声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 红色转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦