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10月7日，2024年诺贝尔生理学或医学奖颁布给了Victor Ambros和Gary Ruvkun两位科学家，以表彰其发现了microRNA（简称miRNA）及其在转录后基因调控中的作用，并阐明了控制基因活动的基本原则。 图片来源：诺贝尔生理学或医学奖委员会  虽然，在此之前，大众对诺贝尔医学奖的猜测大多集中于glp-1等产业应用较广泛的领域，但其实miRNA无论是学术意义，还是现阶段的产业落地速度，都并不逊色于前者，而诺贝尔官方将医学奖颁给miRNA或许某种程度上也不失为对未来作为创新疗法的潜力认可。  那么，miRNA究竟是何方神圣，目前全球产业界的布局又推进至何种程度了呢？  获奖实至名归 miRNA参与人类1/3的基因调节  其实，在过去很长一段时间里，人们一直遵循的都是由佛朗西斯·克里克1958年提出的中心法则，即遗传信息必须从DNA传递给RNA，再从RNA传递给蛋白质，再由蛋白质执行各种生命功能。  而随着科学家对人类基因的探索愈发深入，人们却逐渐意识到RNA原来可以分为两种：一种是参与编码蛋白质的编码RNA，仅占全部RNA的2%左右；另一种则是不参与编码蛋白质的非编码RNA，占全部RNA的98%，而miRNA正是“非编码RNA”的主要代表之一。  miRNA在翻译过程中的作用不同于大多数同类，其主要执行的是监督、调节编码RNA与效应蛋白的作用，可以将其想象成工地里的“施工员”，几乎参与了所有的生物学功能，以至于人类近1/3的基因均由miRNA进行调节。  而也正是因此，miRNA在近20年里一直都是科学界的研究热点，期间全球各大期刊发布了不低于18万篇相关的科学研究文章，仅就连国内与之相关的研究论文也多达2万余篇，充分彰显了这个“新大陆”的辽阔与前景。  堪比siRNA miRNA趋势性同样明显  众所周知，在新药蓬勃发展的今天，小核酸药物被认为是将带来“除小分子药和抗体药之外的第三次制药浪潮”的关键，而对于目前的小核酸药物开发，目前主要的思路有三种：  可以针对细胞内的mRNA、非编码RNA（ncRNA）等，沉默抑制该基因的表达，以影响最终蛋白的表达，即RNA干扰疗法。 对于由蛋白缺乏导致的疾病，也可引入上调目标基因的表达，通过saRNA实现。 直接引入mRNA表达新的所需的蛋白，比如大家熟悉mRNA疫苗（所以说是子集） 。 其中，RNA干扰疗法是目前小核酸领域最受关注的存在，而其中除了熟知的siRNA外，miRNA也是该疗法中的主要构成之一。  只不过siRNA的研究进度更为靠前，其在抑制效率已足够优秀的情况下，miRNA就显得没那么亮眼了。但其实，miRNA与siRNA两者在很多方面均存在着较明显的差异点： 表1. siRNA与miRNA的主要区别点 分类 siRNA miRNA 体内作用 RNA干扰 RNA干扰 序列长度 21-23nt 19-25nt 结构 双链RNA 单链RNA 互补程度 完全互补 部分互补 来源 人工体外合成 内源 Dicer酶加工过程 对称加工 不对称加工 作用位置 任何部位 靶标基因3′-UTR区 作用方式 下调 上调+下调 靶标RNA数量 一对一 一对多 数据来源：公开数据来源 其中，miRNA对比siRNA在功能上的特定优势主要有三点，分别是：  可同时靶向多个基因，miRNA对序列的匹配要求不高，不需要像siRNA那样完全与目标基因匹配，因此原则上可以结合并抑制多种靶mRNA，以此形成庞大而复杂的调控网络。 靶点选择广泛，miRNA非编码RNA的特性导致其在靶点选择比ASO等疗法范围更广，理论上可治疗的疾病也更多。 多样化的调节方式，与单纯降低基因表达的siRNA不同，miRNA既可以下调也可以上调mRNA的表达水平。 因此，miRNA在原理上的成药空间并不低，只是受限于相关研究的不足，以及产业界对miRNA的认知不足，其领域内的发展速度较siRNA更为缓慢，但随着miRNA的基础研究水平上升，其与多种疾病的关联性被确定，未来其在肿瘤、心血管疾病、代谢性疾病（如糖尿病等）、免疫疾病、神经类疾病、传染病等领域，都有着极大的应用空间。  甚至已有不少创新Biotech企业开始布局。  三足鼎立 miRNA海外格局初成  虽然，原则上miRNA的发现时间不长，目前也并无任何一款相关新药上市，但其产业化落地速度却是极快，尤其是海外领域。  其中，基于miRNA的诊断方法应用最广泛，比如将miRNA用于肿瘤转移、肿瘤恶性程度，或肿瘤的早期诊断就是目前miRNA最被看重的板块，此外，循环miRNA也可以用于心血管疾病、肾病和神经退行性疾病的诊断等等。  排除miRNA在疾病诊断方面的广泛应用，如肿瘤转移、肿瘤恶性程度与肿瘤的早期诊断等，在miRNA作为药物治疗靶点方面，目前已有不少突破性进展，如利用基因编辑技术针对 miRNA 治疗疾病，目前已有多种经过临床试验的 miRNA 分子靶向药物面世。  统计miRNA领域全球在研新药，目前共有92项miRNA疗法在研，虽其中绝大部分管线尚处于临床前阶段，但仍有7款创新疗法率先进入临床，且初步展现出一定的临床优势，其中：  Causeway针对肱骨外上髁炎的CWT-001研究进展最快，已推进至临床II期。 Apic Bio的APB-102、UniQure的AMT-260与AMT-130目前已进入临床I/II期。 InteRNA针对实体瘤的INT-1B3处于临床I期。 JBT-miR2与APB-101处于临床申请阶段。 表2. 全球部分临床阶段的“miRNA”疗法（点击查看大图） 数据来源：公开数据来源  而其中，Causeway、Apic Bio与UniQure作为现阶段miRNA领域的技术三巨头，几乎占据了该领域绝大多数的技术推进力，未来也大概率将是MNC推进相关产业合作的首选。  miRNA先驱：UniQure UniQure于1998年在荷兰成立，其致力于治愈性基因疗法在肝脏代谢、中枢神经系统和心血管领域的开发应用，是基因治疗领域的先行者，同样也是miRNA领域的技术龙头之一。  目前，该企业全球员工超400人，经历多轮融资之后，已于美国纳斯达克成功上市，并且在资金与人才的双重助力之下，成功建立了独有的两大技术核心平台。  其中miQURETM技术是UniQure专有的下一代基因沉默平台，旨在降解致病基因，而不产生脱靶毒性，并通过继发性外泌体介导的递送诱导整个靶器官的沉默。  使用该技术设计的基因治疗候选药物结合了专有的治疗性miRNA，并通过AAV递送，能够提供持久的活性。在临床上展现出众多优势，如组织特异性的增强、细胞核基因的改善、未产生与miRNA或mRNA相关的不良影响等。  目前，UniQure共有5条miRNA相关管线，其中AMT-260与AMT-130的临床推进最为迅速，目前已进入了临床Ⅰ/Ⅱ期，是UniQure最核心的临床管线之一。  表3. UniQure共有5条miRNA相关管线 药品成分 研发机构 全球最高状态 全球适应症在研状态 疾病领域 项目最新进展时间 项目最新进展 AMT-260 UniQure biopharma，Corlieve Therapeutics 临床I/II期 临床I/II期: 颞叶癫痫发作 神经系统疾病 2023年11月15日 NCT06063850开始招募 AMT-130 UniQure biopharma 临床I/II期 临床I/II期: 亨廷顿舞蹈病 神经系统疾病，罕见病 2024年10月3日 NCT04120493招募完成 AMT-240 UniQure biopharma 临床前 临床前: 阿尔兹海默病 神经系统疾病，精神障碍疾病 2021年12月21日 阿尔兹海默病临床前 (进行中) AMT-161 UniQure biopharma 临床前 临床前: 肌萎缩侧索硬化症 罕见病，骨骼肌肉系统疾病，神经系统疾病 2023年5月18日 肌萎缩侧索硬化症 AMT 150 UniQure biopharma 临床前 临床前: 脊髓小脑性共济失调 神经系统疾病，罕见病 2021年12月21日 脊髓小脑性共济失调临床前 (进行中) 数据来源：公开数据来源  AMT-260，是2016年UniQure收购Corlieve所获得的项目资产。作为一种拟用于治疗颞叶癫痫的AAV基因疗法，其采用了miRNA沉默技术来靶向抑制颞叶癫痫（TLE）患者海马体中异常表达的kainate受体，能有效地减少了皮质神经元中GluK2的表达。  在临床前数据显示，AMT-260能有效降低癫痫样活性和过度扩张，阻断患者异常放电。目前其关于内侧颞叶癫痫适应症的II期试验正在进行，计划将于2026年完成主要临床数据的收集。  AMT-130，是UniQure利用了其专有的miQURETM沉默技术设计的，由microRNA和载体AAV5组成，递送入脑后能够抑制突变亨廷顿蛋白的产生。  在一项AMT-130治疗亨廷顿舞蹈症I/II期临床试验低剂量队列中，AMT-130耐受性良好，未发生与AMT-130相关的严重不良事件，且MRI成像未显示任何具有临床意义的安全性信号。后续12月随访中，接受AMT-130治疗的患者在12个月时脑脊液中的神经丝轻链（NfL）接近基线，相较于对照组有较好改善。  miRNA黑马：Causeway 从数据上看，Causeway是现阶段全球领域miRNA疗法研究推进最快的企业之一，作为一家2017才成立的biotech企业，其致力于开发新型microRNA疗法，专注于常见的肌肉骨骼和年龄相关疾病，并始终相信miRNA疗法几乎有无限的治愈潜力。  其认为，递送是miRNA靶向技术用于治疗的主要障碍。虽然，肝脏是寡核苷酸疗法能够可靠递送的唯一器官。然而，一个值得注意的例外是局部递送，其拥有用药量小、有限的系统吸收、更高安全性与更低的商业化成本等诸多优势，这也是为何Causeway会选择肌肉骨骼和年龄相关疾病的根本原因。  目前，该公司管线进展最快的是CWT-001（临床Ⅱ期），是一种化学合成的microRNA-29a（miR29a）模拟物，针对肌腱病，在之前一项针对网球肘患者进行的1b期临床试验中，替诺米似乎安全且耐受性良好；一项具有疗效终点（肘关节功能、疼痛和肌腱再生）的多中心2期研究已于2023年夏季开始招募。 图片来源：Causeway官网  另外，据其公司官网数据显示，其miRNA管线中还有针对骨关节炎、皮肤老化的OsteoMiR与DermaMiR，有望继CWT-001之后，迅速进入临床阶段。  miRNA大拿：Apic Bio Apic Bio是一家创新型基因治疗公司，致力于推动罕见病的基因疗法发展。2017年由麻省大学医学院（UMMS）衍生而来，并于之后几年连续获得多次融资。  Apic Bio主打方向为腺相关病毒（AAV）基因疗法，核心管线主要有APB-102与APB-101等多款创新疗法，而在miRNA领域，现阶段Apic共有四款创新疗法涉及，其中APB-102推进最快，目前已处于临床Ⅰ/Ⅱ期，APB-101正处于临床申请阶段，CNS disease与APB-105则尚处于临床前阶段。 表4.  腺相关病毒（AAV）基因疗法 药品成分 研发机构 全球最高状态 全球适应症在研状态 疾病领域 项目最新进展时间 项目最新进展 APB-102 Apic Bio，UniQure biopharma 临床I/II期 临床I/II期: 肌萎缩侧索硬化症 罕见病，骨骼肌肉系统疾病，神经系统疾病 2024年08月1日 NCT06100276首例入组 APB-101 Apic Bio，UMass Chan Medical School（大学） 申请临床 申请临床: α-1抗胰蛋白酶缺乏症 消化系统疾病，呼吸系统疾病，罕见病 2021年12月2日 α-1抗胰蛋白酶缺乏症临床研究 (申请中) CNS disease(Apic Bio) Apic Bio 临床前 临床前: 中枢神经系统疾病 神经系统疾病 2021年12月2日 中枢神经系统疾病临床前 (进行中) APB-105 Apic Bio 临床前 临床前: 肌萎缩侧索硬化症 罕见病，骨骼肌肉系统疾病，神经系统疾病 2021年12月2日 肌萎缩侧索硬化症临床前 (进行中) 数据来源：公开数据来源  作为Apic的 主打产品，APB-102是一款针对遗传性肌萎缩侧索硬化症（SOD1-ALS）的基因疗法，由重组AAVrh10载体表达组成，该载体表达微核糖核酸（miRNA），miRNA旨在敲低SOD1的表达，减缓或逆转有SOD1突变的患者的ALS进展。临床前概念性研究已经证明APB-102可抑制突变SOD1基因活性。  在SOD1-ALS小鼠模型的临床前研究表明，APB-102大大提高了患病小鼠的生存率。在啮齿类动物和非人灵长类动物中，在建议的临床剂量下，脊髓运动神经元的SOD1也有相关减少。APB-102已于2021年4月获批临床，并先后获得 FDA 的孤儿药和快速通道指定，Apic Bio预计将在今年下半年启动相关临床Ⅰ/Ⅱ期试验。  2023年1月23日，Apic Bio与UniQure达成合作，后者引进了Apic的APB-102，并成功获得了该药的开发和商业化权利。  继续观望 国内miRNA落地尚需时日  相较于国外，国内miRNA赛道发展相对更慢，布局企业主要的方向还主要集中于诊断方向，如觅瑞集团致力于miRNA及其他非编码RNA作为生物标志物的诊断产品创新及临床转化等。  至于miRNA治疗领域方面，国内现阶段相关管线基本尚处于临床前阶段，且绝大多数相关疗法均为国内大学、研究机构发起的研究，企业对该领域的兴趣存在较大的缺失，导致国内相关临床管线推进相对缓慢。  而如此差异的根本原因，主要是海内外新药研究的格局不同所致，就目前而言，国内新药产业仍多以fast follow为主，对于miRNA之类在海外没有明确临床数据验证的情况下，国内短期内的兴趣不会有所提升，也很难看到新玩家的加入。 表5.国内部分“miRNA疗法”涉及管线 药品成分 靶点 研发机构 全球最高状态 全球适应症在研状态 T-155 (云海生物) miR-155 成都云海四面体生物科技有限公司，四川大学（大学） 临床前 临床前: 脉络膜新生血管,免疫系统疾病 miR-22 (云海生物) miR-22 成都云海四面体生物科技有限公司，四川大学（大学） 临床前 临床前: 视神经疾病 miR-200c (复旦) HSPA9 复旦大学（大学） 临床前 临床前: 卵巢上皮癌 miR-708 NRAS 国立清华大学（大学） 临床前 临床前: 肿瘤 ARVN601 - 极目生物有限公司 临床前 临床前: 青光眼 AAV9-hSMN1-dual-amiR(纽欧申) SOD1 纽欧申医药（上海）有限公司 临床前 临床前: 肌萎缩侧索硬化症 AAV therapy to treat C9orf72 HRE-caused ALS(纽欧申) C9orf72 纽欧申医药（上海）有限公司 临床前 临床前: 肌萎缩侧索硬化症 T-155 (云海生物) miR-155 成都云海四面体生物科技有限公司，四川大学（大学） 临床前 临床前: 脉络膜新生血管,免疫系统疾病 miR-22 (云海生物) miR-22 成都云海四面体生物科技有限公司，四川大学（大学） 临床前 临床前: 视神经疾病 miR-200c (复旦) HSPA9 复旦大学（大学） 临床前 临床前: 卵巢上皮癌 miR-708 NRAS 国立清华大学（大学） 临床前 临床前: 肿瘤 ARVN601 - 极目生物有限公司 临床前 临床前: 青光眼 AAV9-hSMN1-dual-amiR(纽欧申) SOD1 纽欧申医药（上海）有限公司 临床前 临床前: 肌萎缩侧索硬化症 AAV therapy to treat C9orf72 HRE-caused ALS(纽欧申) C9orf72 纽欧申医药（上海）有限公司 临床前 临床前: 肌萎缩侧索硬化症 数据来源：公开数据来源  或许，在大多数国内企业看来，现阶段入局miRNA风险过大，无论是成药性，还是商业化可能都还存在较大的局限性，短期内很难看到较为明显的投资回报，与其不断试错，不如继续观望来得更稳健一点。  小结  显而易见，miRNA虽有诺奖加持，且也基本符合核酸药物引领产业变革的大势，但就目前而言，我们对其的了解仍相对早期，miRNA要成功走向产业化，仍有诸多研究与开发上的挑战。  在研究层面，疾病机制的突破、关键工艺合成技术、递送技术的革新、序列设计与优化、工艺工程放大等问题仍需全球各界一同努力。 在商业化层面，要想将该疗法推进至全球，单纯靠创新biotech企业明显不现实，过程中一定需要MNC与全球各地本土企业的加入。  只有兼顾成药性与商业化趋势之后，miRNA才算是迈出了成功的第一步。在不久的将来才有希望成为精准医疗领域的后起之秀，在小核酸领域绽放光芒，为医药产业带来一场全新的革命。 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 弎 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769 文章来源：外泌体之家 9月份国内新出的细胞外囊泡/外泌体领域论文不完全统计有390篇。IF>10的有92篇；IF>20的有12篇。本期主要内容包括：癌症相关恶病质、成骨作用、胆固醇在外泌体递释RNA药物中的关键作用、纳米封装的肿瘤囊泡用作自体肿瘤疫苗、胃癌转移、增强非小细胞肺癌的免疫治疗、免疫检查点抑制剂相关的心脏毒性、肝细胞癌中T细胞介导的抗肿瘤免疫、结直肠癌免疫逃逸、血友病关节软骨缺损的整体修复、抑制血管钙化和衰老、肺部疫苗接种、肾缺血再灌注损伤和纤维化、糖尿病伤口治疗、衰老和年龄相关功能障碍、水凝胶微针贴片促进慢性伤口愈合、工程益生菌递送双纳米抗体、动脉粥样硬化等方面内容。内容十分丰富，不容错过。外泌体之家 1.北京大学詹启敏、王嫣：GRP75触发白色脂肪组织褐变，促进癌症相关恶病质 Chen, X., et al. (2024). "GRP75 triggers white adipose tissue browning to promote cancer-associated cachexia."  Signal Transduct Target Ther 9(1): 253. IF=40.8 恶病质影响50%-80%的癌症患者，是一种使人虚弱的综合征，导致20%的癌症相关死亡。恶病质的一个关键特征是脂肪组织萎缩，但其如何促成恶病质的发展却知之甚少。该研究在癌症恶病质小鼠模型中证明，白色脂肪组织褐变可能是一种早期发病特征，它发生在体重减轻和骨骼肌萎缩之前。通过分析来自恶病质诱导肿瘤的细胞外囊泡中差异表达的蛋白质，确定了一种分子伴侣——葡萄糖调节蛋白75（GRP75），作为脂肪细胞褐变的关键介质。从机制上讲，GRP75与腺嘌呤核苷酸转位酶2（ANT2）结合形成GRP75-ANT2复合物。稳定的ANT2增强了其与解偶联蛋白1的相互作用，导致后者表达升高，进而促进脂肪细胞褐变。用GRP75抑制剂醉茄素治疗可以逆转这种褐变，并在体内减轻恶病质表型。该研究结果揭示了肿瘤衍生的GRP75在恶病质发展过程中调节白色脂肪组织褐变的一种新机制，并提出了一种以白色脂肪组织为中心的早期恶病质干预潜在靶向方法。 2.解放军总医院唐佩福团队：组蛋白去乙酰化酶抑制可增强来自肌肉的细胞外囊泡，通过miR-873-3p促进成骨作用 Chen, M., et al. (2024). "Histone deacetylase inhibition enhances extracellular vesicles from muscle to promote osteogenesis via miR-873-3p."  Signal Transduct Target Ther 9(1): 256. 有规律的身体活动被广泛认为可以降低各种疾病的风险，其中骨骼肌通过释放对多个器官和组织有益的生物分子发挥关键作用。然而，许多人，特别是老年人和患有某些临床病症的人，无法进行体育锻炼，这就需要采取替代策略来刺激肌肉细胞分泌有益的生物分子。组蛋白乙酰化和去乙酰化对运动诱导的基因表达有显著影响，这表明靶向组蛋白去乙酰化酶（HDACs）可以模拟一些运动反应。这项研究探讨了HDAC抑制剂曲古抑菌素A（TSA）对人骨骼肌成肌细胞（HSMMs）的影响。研究结果表明，TSA诱导的高乙酰化增强了肌管融合，并增加了富含miR-873-3p的细胞外囊泡（EVs）的分泌。这些TSA-EVs通过靶向H2调宁蛋白（CNN2）促进了人骨髓间充质干细胞（hBMSCs）的成骨分化。在体内，对骨质疏松小鼠全身施用TSA-EVs可显著改善骨量。此外，TSA-EVs模拟了运动诱导的EVs的成骨益处，这表明抑制HDAC可以复制运动诱导的对骨骼健康的益处。这些结果表明，TSA诱导的肌肉来源的EVs作为一种治疗策略，在增强骨形成和预防骨质疏松方面具有潜力，特别是对于无法进行运动的人。鉴于各种HDAC抑制剂已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，这种方法在骨质疏松治疗的快速临床转化方面具有重大前景。 3.【综述】郑州大学杨帅玺、胡军红、谷晓明：转移前生态位的形成、特征和治疗 Wang, Y., et al. (2024). "Pre-metastatic niche: formation, characteristics and therapeutic implication."  Signal Transduct Target Ther 9(1): 236. IF=40.8 该综述重点关注肿瘤衍生分泌因子、细胞外囊泡和循环肿瘤细胞在形成转移生态位中的作用。 4.中国科学院上海药物研究所甘勇研究员、俞淼荣副研究员与浙江大学胡国庆教授团队合作：胆固醇在外泌体递释RNA药物中的关键作用 Zhuo, Y., et al. (2024). "Direct cytosolic delivery of siRNA via cell membrane fusion using cholesterol-enriched exosomes."  Nat Nanotechnol. IF=38.1 在治疗应用中使用短干扰RNA（siRNA）时，高效的胞质递送是一个重大障碍。该研究表明富含胆固醇的外泌体易于通过膜融合进入癌细胞，实现siRNA的直接胞质递送。分子动力学模拟表明，变形以及与靶细胞膜增加接触有助于膜融合。在体外实验中，与天然的和去除胆固醇的牛奶来源外泌体（MEs）以及传统的转染试剂相比，富含胆固醇的MEs实现了siRNA显著更高的基因沉默效果，诱导了更优的癌细胞凋亡。当对患有原位肿瘤或皮下肿瘤的小鼠进行口服或静脉给药时，富含胆固醇的MEs/siRNA表现出优于脂质纳米颗粒的抗肿瘤活性。总的来说，通过调节外泌体膜的胆固醇含量以促进通过膜融合进入细胞，该研究为基于siRNA的基因治疗提供了一种有前景的方法，为有效、安全和简单的基因治疗策略铺平了道路。 5.南京邮电大学有机电子与信息显示国家重点实验室及化学与生命科学学院汪联辉教授、丁显光教授团队与新加坡国立大学David Tai Leong团队合作：纳米封装的肿瘤囊泡用作自体肿瘤疫苗 Ding, X., et al. (2024). "Non-discriminating engineered masking of immuno-evasive ligands on tumour-derived extracellular vesicles enhances tumour vaccination outcomes."  Nat Nanotechnol. IF=38.1 个性化癌症免疫疗法的成功取决于初始肿瘤抗原向树突状细胞和巨噬细胞的呈递。肿瘤来源的细胞外囊泡（TEVs）含有丰富的肿瘤抗原分子。然而，TEVs 表面存在如分化簇 47（CD47）等抗吞噬信号，这会导致相同的树突状细胞和巨噬细胞无法对其进行吞噬。该研究表明氢氧化铁纳米复合材料可以成功地掩盖 TEV 表面并解除吞噬作用的阻滞，而不影响细胞外囊泡所引发的免疫目标。在被内化后，掩盖物在溶酶体中分解，释放出肿瘤抗原物质。这在动物模型中触发了抗原呈递，并促进了树突状细胞的活化和成熟以及巨噬细胞的重编程，导致肿瘤体积和转移显著减少，在人类恶性胸腔积液临床样本中也是如此。这种直接的掩盖策略消除了临床样本中普遍存在的抗吞噬阻滞，可以普遍应用于所有患者特异性的 TEVs，作为肿瘤抗原剂用于增强免疫治疗。 6.江苏大学张徐、南通大学顾建美、江苏大学李翀：N2 TANs外泌体在体外和体内促进胃癌转移 Zhang, J., et al. (2024). "Exosomal miR-4745-5p/3911 from N2-polarized tumor-associated neutrophils promotes gastric cancer metastasis by regulating SLIT2." Mol Cancer 23(1): 198. IF=27.7 肿瘤细胞重塑肿瘤微环境（TME）细胞的表型和功能，以利于肿瘤进展。先前的研究表明，肿瘤微环境中的中性粒细胞在肿瘤衍生因子的作用下极化为N2肿瘤相关中性粒细胞（TANs），从而促进肿瘤生长、转移、血管生成、治疗抵抗和免疫抑制。外泌体在人类健康和包括癌症在内的疾病中充当关键的细胞间信使。到目前为止，来自N2 TANs的外泌体在胃癌中的生物学作用尚未得到充分表征。该研究首次报告了来自N2 TANs的外泌体在体内外均促进胃癌转移。研究发现来自N2 TANs的外泌体将miR-4745-5p/3911转移到胃癌细胞中，下调SLIT2（slit导向配体2）基因表达。腺病毒介导的SLIT2过表达逆转了N2TANs衍生外泌体对胃癌转移的促进作用。进一步揭示了胃癌细胞通过外泌体HMGB1（高迁移率族蛋白B1）/NF-κB通路诱导中性粒细胞的葡萄糖代谢重编程，该通路介导中性粒细胞N2极化和miR-4745-5p/3911上调。进一步采用微滴式数字PCR（ddPCR）检测人血清样本中N2 TANs外泌体中miR-4745-5p/3911的表达，发现与健康对照者和良性胃病患者相比，胃癌患者中其水平升高。总之，结果表明，N2 TANs通过外泌体miR-4745-5p/3911调节胃癌细胞中的SLIT2促进癌症转移，这为肿瘤微环境细胞衍生外泌体在胃癌转移中的作用提供了新的见解，并为胃癌诊断提供了一个潜在的生物标志物。 7.中国医科大学赵立/刘宏旭研究团队：LAMTOR1降低外泌体PD-L1以增强非小细胞肺癌的免疫治疗效果 Wu, B., et al. (2024). "LAMTOR1 decreased exosomal PD-L1 to enhance immunotherapy efficacy in non-small cell lung cancer." Mol Cancer 23(1): 184.IF=27.7 在利用免疫检查点阻断（ICB）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）方面已经取得了巨大进展。针对在肿瘤细胞上表达的程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1的疗法在提高患者生存率方面显示出潜力。一个未解决的问题涉及肿瘤微环境（TME）中由外泌体PD-L1诱导的免疫抑制，特别是对于CD8(+)T细胞。研究揭示了LAMTOR1在抑制非小细胞肺癌中外泌体PD-L1以及促进CD8(+)T细胞浸润方面的关键作用。通过与HRS相互作用，LAMTOR1促进PD-L1的溶酶体降解，从而减少外泌体PD-L1的释放。值得注意的是，LAMTOR1促进PD-L1溶酶体降解的能力依赖于一个特定的泛素化位点和一个HRS结合序列。研究结果表明，利用LAMTOR1构建肽可能是一种有前景的策略，以增强非小细胞肺癌免疫治疗的疗效。对LAMTOR1如何抑制外泌体PD-L1释放的发现和理解为改善免疫治疗的潜在治疗策略提供了见解。有必要进行进一步的研究和临床试验，以调查在非小细胞肺癌治疗中靶向LAMTOR1的可行性和有效性。 8. 【综述】中南大学刘傥、黎志宏：癌症相关成纤维细胞衍生的细胞外囊泡介导的癌症治疗抵抗——从生物学机制到临床意义及影响 Lin, Z., et al. (2024). "Cancer therapy resistance mediated by cancer-associated fibroblast-derived extracellular vesicles: biological mechanisms to clinical significance and implications."  Mol Cancer 23(1): 191.IF=27.7 癌症相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境中的一种多样化的基质细胞群体，在癌症进展和患者预后中发挥着基础作用。多项证据表明，CAFs在塑造肿瘤微环境的结构和功能方面起着关键作用，在调节肿瘤行为如转移、侵袭和上皮间质转化（EMT）等方面具有众多功能。CAFs可以通过产生细胞外囊泡（EVs）、多种分泌因子和代谢物与癌细胞广泛相互作用。值得注意的是，CAF衍生的EVs已被确定为癌症治疗抵抗的关键介质，并构成了癌症管理中的新型治疗靶点和生物标志物。本综述旨在总结CAF衍生的EVs在介导癌症对化疗、靶向治疗药物、放疗和免疫治疗的抵抗中的生物学作用和详细分子机制。我们还讨论了CAF衍生的EVs作为癌症临床管理中的新型靶点和临床生物标志物的治疗潜力，从而为提高癌症治疗效果和改善患者预后提供一种新的治疗策略。 9.浙江大学Chen Ting、周建维：揭示细胞外囊泡网络——洞察卵巢癌转移和化疗耐药性 Dai, W., et al. (2024). "Unraveling the extracellular vesicle network: insights into ovarian cancer metastasis and chemoresistance."  Mol Cancer 23(1): 201. IF=27.7 卵巢癌（OC）是最常见且致命的妇科恶性肿瘤之一，其高死亡率主要源于其侵袭性、频繁转移以及对标准疗法的抵抗。最近的研究强调了细胞外囊泡（EVs）在这些过程中的关键作用。EVs由生物体分泌，携带多样且具有生物活性的物质，在细胞间通讯中起着至关重要的作用。在功能上，物质的转移协调了多个过程，不仅积极影响原发性肿瘤，还影响局部和远处的转移前微环境。此外，它们独特的生物学特性使EVs成为新型治疗靶点和有前景的药物递送系统，对癌症患者具有潜在的深远影响。本综述总结了EV生物学的最新进展，深入探讨了EVs促成卵巢癌转移和耐药的复杂机制。它还探索了EVs在卵巢癌临床背景下的最新进展和治疗潜力。尽管已经取得了进展，但卵巢癌中的EV研究仍处于起步阶段。因此，本综述提出了现有研究的局限性，并为未来的研究提供了途径。总之，该综述旨在阐明EVs在卵巢癌中的关键作用，并突出它们在该领域的有前景的潜力。 10. 河北大学李振华团队：通过生物正交代谢工程驱动的细胞外囊泡重定向逆转免疫检查点抑制剂相关的心脏毒性 Fan, M., et al. (2024). "Reversing Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Cardiotoxicity via Bioorthogonal Metabolic Engineering-Driven Extracellular Vesicle Redirecting."  Adv Mater: e2412340. IF=27.4 免疫检查点抑制剂（ICIs）引起的心脏毒性与高死亡率相关。T细胞在ICI诱导的心脏损伤中起重要作用。抑制局部T细胞活性被认为是减轻ICI相关心脏毒性的有效策略。肿瘤来源的细胞外囊泡（EVs）通过PD-L1过表达促进免疫抑制。在这项研究中，开发了一种生物正交代谢工程驱动的细胞外囊泡重定向（Biomeder）策略，用于原位工程化具有心肌靶向肽的细胞外囊泡。积累的肿瘤来源的细胞外囊泡（TuEVs）通过增加心肌细胞中的PD-L1水平和/或直接抑制T细胞活性来逆转心脏中的免疫环境。更重要的是，发现TuEVs的重定向进一步破坏了肿瘤中的免疫抑制，这有助于抗肿瘤活性。因此，将TuEVs重定向到心脏同时增强了基于ICI的治疗的抗肿瘤疗效和安全性。此外，Biomeder策略成功扩展到预防ICI诱导的1型糖尿病。这种Biomeder技术是一种用于治疗各种ICI相关不良事件的通用方法。 11. 海军军医大学东方肝胆医院付静：质膜蛋白ADCY7的核易位增强了肝细胞癌中T细胞介导的抗肿瘤免疫 Chen, J., et al. (2024). "Nuclear translocation of plasma membrane protein ADCY7 potentiates T cell-mediated antitumour immunity in HCC."  Gut.IF=23 T细胞介导的反应效力是免疫疗法治疗恶性肿瘤有效性的决定因素；然而，由于广泛的免疫抑制微环境，T细胞疗法在肝细胞癌（HCC）中的临床疗效有限。该研究旨在研究导致肝细胞癌免疫逃逸的关键基因，并提出重塑肝细胞癌微环境的新治疗策略。设计：进行全基因组体内规律间隔成簇短回文重复序列（CRISPR）筛选文库，以确定与免疫耐受相关的关键基因。使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）、流式细胞术、肝细胞癌小鼠模型、染色质免疫沉淀和免疫共沉淀来探索腺苷酸环化酶7（ADCY7）在肝细胞癌免疫监测中的功能和机制。结果：全基因组体内CRISPR筛选确定了一种新的免疫调节剂-ADCY7。跨膜蛋白ADCY7通过小窝介导的内吞作用进行亚细胞易位，然后在富含亮氨酸重复序列的蛋白59（LRRC59）和输入蛋白β1（KPNB1）的帮助下易位到细胞核。在细胞核中，它作为CCAAT/增强子结合蛋白α（CEBPA）的转录辅因子，诱导CCL5转录，从而增加CD8(+)T细胞浸润以抑制肝细胞癌进展。此外，ADCY7可以作为外泌体分泌并进入邻近的肿瘤细胞以促进CCL5诱导。具有高ADCY7水平的外泌体促进CD8(+)T细胞在肿瘤内的浸润并抑制肝细胞癌肿瘤生长。结论：该研究描述了ADCY7的非常规功能和亚细胞定位，强调了其在肝细胞癌中T细胞介导的免疫中的关键作用以及作为有前景的治疗靶点的潜力。 12. 南方医科大学基础医学院病理学系梁莉教授团队：TSH/TSHR信号通路促进CD8+ T细胞耗竭和结直肠癌免疫逃逸的分子机制 Zeng, S., et al. (2024). "Local TSH/TSHR signaling promotes CD8(+) T cell exhaustion and immune evasion in colorectal carcinoma."  Cancer Commun (Lond). IF=20.1 背景：肿瘤微环境（TME）中CD8(+)T细胞功能障碍导致肿瘤免疫逃逸和免疫治疗耐受。先前已有报道瘦素、类固醇激素和糖皮质激素等激素对T细胞功能的影响。然而，甲状腺刺激激素（TSH）/甲状腺刺激激素受体（TSHR）信号在CD8(+)T细胞耗竭和肿瘤免疫逃逸中的潜在机制仍知之甚少。本研究旨在探讨TSH/TSHR信号对结直肠癌（CRC）中CD8(+)T细胞功能和免疫逃逸的影响。方法：通过免疫荧光和流式细胞术评估CD8(+)T细胞中TSHR的表达水平。功能研究包括在细胞和小鼠模型中调控TSHR表达以研究其在CD8(+)T细胞中的作用。主要通过RNA测序、蛋白质印迹、染色质免疫沉淀和荧光素酶活性测定获得机制方面的见解。使用免疫荧光、流式细胞术和蛋白质印迹研究结直肠癌组织中TSH和TSHR的来源。结果：TSHR在结直肠癌组织中的癌细胞和CD8(+)T细胞中高表达。TSH/TSHR信号被确定为促进CD8(+)T细胞耗竭的内在途径。在CD8(+)肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中条件性删除TSHR通过蛋白激酶A（PKA）/cAMP反应元件结合蛋白（CREB）信号通路改善效应细胞分化并抑制程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和甲型肝炎病毒细胞受体2（HAVCR2或TIM3）等免疫检查点受体的表达。结直肠癌细胞通过外泌体分泌TSHR以增加CD8(+)T细胞中的TSHR水平，从而导致肿瘤微环境中的免疫抑制。髓源性抑制细胞（MDSCs）是肿瘤微环境中TSH的主要来源。结直肠癌中TSHR的低表达是免疫治疗反应的预测因子。结论：本研究结果强调了内源性TSH/TSHR信号在结直肠癌中CD8(+)T细胞耗竭和免疫逃逸中的作用。TSHR可能适合作为结直肠癌免疫治疗中的预测性和治疗性生物标志物。 13. 南方医科大学陈滨等：载外泌体的新型可注射黏附水凝胶用于血友病关节软骨缺损的整体修复 Yang, Q., et al. (2024). "Novel injectable adhesive hydrogel loaded with exosomes for holistic repair of hemophilic articular cartilage defect." Bioact Mater 42: 85-111. IF=18 14. 中南大学湘雅二医院代谢内分泌科袁凌青教授团队：血管壁微环境——内皮细胞源性外泌体通过m6A依赖方式介导褪黑素抑制血管钙化和衰老 Shan, S. K., et al. (2024). "Vascular wall microenvironment: Endothelial cells original exosomes mediated melatonin-suppressed vascular calcification and vascular ageing in a m6A methylation dependent manner." Bioact Mater 42: 52-67. IF=18 15. 徐州医科大学药学院郑爱萍：Fc增强的外泌体具有更好的上皮层传递和肺分布能力，用于肺部疫苗接种 Meng, F., et al. (2024). "Fc-empowered exosomes with superior epithelial layer transmission and lung distribution ability for pulmonary vaccination."  Bioact Mater 42: 573-586. IF=18 16. 中山大学附属第六医院邱剑光主任、王德娟主任团队联合清华大学深圳国际研究生院徐弢教授团队：生物打印间充质干细胞微纤维来源的细胞外囊泡减轻单侧肾缺血再灌注损伤和纤维化 Guo, Q., et al. (2024). "Bioprinted mesenchymal stem cell microfiber-derived extracellular vesicles alleviate unilateral renal ischemia-reperfusion injury and fibrosis by inhibiting tubular epithelial cells ferroptosis." Bioact Mater 40: 649-664. IF=18 17. 中南大学湘雅医院陈灿：可溶解的微针伤口敷料经皮并持续提供抗炎和促血管生成外泌体用于糖尿病伤口治疗 Cao, Y., et al. (2024). "Dissolvable microneedle-based wound dressing transdermally and continuously delivers anti-inflammatory and pro-angiogenic exosomes for diabetic wound treatment."  Bioact Mater 42: 32-51. IF=18 18. 中南大学湘雅医院李长俊：衰老的骨髓巨噬细胞通过细胞外囊泡介导的旁分泌衰老来驱动全身衰老和年龄相关功能障碍 Hou, J., et al. (2024). "Aged bone marrow macrophages drive systemic aging and age-related dysfunction via extracellular vesicle-mediated induction of paracrine senescence."  Nat Aging. IF=17 19. 厦门大学颜晓梅：红细胞来源的细胞外小泡通过表面展示唾液酸抑制流感病毒 Cai, N., et al. (2024). "Red Blood Cell-Derived Small Extracellular Vesicles Inhibit Influenza Virus through Surface-Displayed Sialic Acids."  Angew Chem Int Ed Engl: e202413946. IF=16.1 20. 军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所岳文：装载干细胞线粒体微泡的水凝胶微针贴片促进慢性伤口愈合 Yao, W. D., et al. (2024). "Hydrogel Microneedle Patches Loaded with Stem Cell Mitochondria-Enriched Microvesicles Boost the Chronic Wound Healing."  ACS Nano 18(39): 26733-26750. IF=15.8 21. 南京大学宋玉君：工程益生菌时空递送双纳米抗体通过靶向肿瘤源外泌体逆转肿瘤免疫抑制 Qin, S., et al. (2024). "Spatiotemporal Delivery of Dual Nanobodies by Engineered Probiotics to Reverse Tumor Immunosuppression via Targeting Tumor-Derived Exosomes."  ACS Nano 18(39): 26858-26871. IF=15.8 22. 【综述】南方医科大学崔力：肿瘤微环境来源的外泌体——T细胞免疫治疗的双刃剑 Lu, Y., et al. (2024). "Tumor Microenvironment-Derived Exosomes: A Double-Edged Sword for Advanced T Cell-Based Immunotherapy." ACS Nano.IF=15.8 23. 【综述】重庆医科大学刘博：线粒体细胞外囊泡——诊断和治疗肺部疾病的一个有前途的途径 Ding, F., et al. (2024). "Mitochondrial Extracellular Vesicles: A Promising Avenue for Diagnosing and Treating Lung Diseases." ACS Nano 18(37): 25372-25404. IF=15.8 24. 北京上海交通大学医学院附属仁济医院/上海市肿瘤研究所向冬喜：细胞外囊泡液体活检用适配体引导的荧光极化平台 Pham, C. V., et al. (2024). "An aptamer-guided fluorescence polarisation platform for extracellular vesicle liquid biopsy." J Extracell Vesicles 13(9): e12502. IF=15.5 25. 南京师范大学郭志刚团队：氧化应激过程中8-氧鸟嘌呤DNA糖基酶-synaptotagmin 7通路增加细胞外囊泡释放并促进肿瘤转移 Ma, Y., et al. (2024). "The 8-oxoguanine DNA glycosylase-synaptotagmin 7 pathway increases extracellular vesicle release and promotes tumour metastasis during oxidative stress."  J Extracell Vesicles 13(9): e12505.IF=15.5 26. 中山大学孙逸仙纪念医院林天歆、陈长昊：含有整合素α6的细胞外囊泡通过与CD151的相互作用促进淋巴结转移前生态位形成的淋巴重塑 Lin, Y., et al. (2024). "Integrin α6-containing extracellular vesicles promote lymphatic remodelling for pre-metastatic niche formation in lymph nodes via interplay with CD151."  J Extracell Vesicles 13(10): e12518.IF=15.5 27. 浙江农业科学院刘燕、鲍国连：外膜囊泡包覆纳米地黄多糖增强对细菌感染的保护性免疫 Huang, Y., et al. (2024). "Enhancing protective immunity against bacterial infection via coating nano-Rehmannia glutinosa polysaccharide with outer membrane vesicles."  J Extracell Vesicles 13(9): e12514.IF=15.5 28. 山东大学刘永军、张娜：靶向glypican-3的巨噬细胞递送载药外泌体在小鼠实体瘤模型中提供了有效的细胞治疗 Liu, J., et al. (2024). "Glypican-3-targeted macrophages delivering drug-loaded exosomes offer efficient cytotherapy in mouse models of solid tumours."  Nat Commun 15(1): 8203. IF=14.7 29. 中国科学院上海药物研究所俞淼荣：内质网靶向递送雷公藤红素和PD-L1 siRNA增强免疫原性细胞死亡和增强癌症免疫治疗 Wang, J., et al. (2024). "Endoplasmic reticulum-targeted delivery of celastrol and PD-L1 siRNA for reinforcing immunogenic cell death and potentiating cancer immunotherapy." Acta Pharm Sin B 14(8): 3643-3660. IF=14.7 30. 中国医学科学院药物研究所吴练秋：半合成硫酸软骨素CS-semi5上调miR-122-5p，通过p38/MMP13途径对骨关节炎产生治疗作用 Li, X., et al. (2024). "Semi-synthetic chondroitin sulfate CS-semi5 upregulates miR-122-5p, conferring a therapeutic effect on osteoarthritis via the p38/MMP13 pathway."  Acta Pharm Sin B 14(8): 3528-3542. IF=14.7 31. 【综述】四川大学与杜兰大学医学院合作：细胞外囊泡在肺癌治疗中的应用进展 Huang, G., et al. (2024). "Recent advances to address challenges in extracellular vesicle-based applications for lung cancer."  Acta Pharm Sin B 14(9): 3855-3875. IF=14.7 32. 台湾大学&长庚大学：Mir221-和mir222富集的adsc-外泌体通过调节BNIP3-MAP1LC3B-BBC3/PUMA通路减轻PM暴露加重的心脏缺血-再灌注损伤 Lee, T. L., et al. (2024). "Mir221- and Mir222-enriched adsc-exosomes mitigate PM exposure-exacerbated cardiac ischemia-reperfusion injury through the modulation of the BNIP3-MAP1LC3B-BBC3/PUMA pathway."  Autophagy: 1-20. IF=14.6 33. 厦门大学朱志教授课题组：细胞外囊泡的聚糖指纹图谱助力癌症液体活检 Zhang, G., et al. (2024). "Fingerprint Profiling of Glycans on Extracellular Vesicles via Lectin-Induced Aggregation Strategy for Precise Cancer Diagnostics." J Am Chem Soc. IF=14.4 前期报道：JACS｜厦门大学朱志教授团队：细胞外囊泡的聚糖指纹图谱助力癌症液体活检 34. 南京鼓楼医院骨科钱邦平/邱勇教授课题组：强直性脊柱炎中韧带组织转运白介素- 17a的细胞外小泡介导韧带-骨串扰 Wang, K., et al. (2024). "Extracellular Vesicles Derived from Ligament Tissue Transport Interleukin-17A to Mediate Ligament-To-Bone Crosstalk in Ankylosing Spondylitis."  Adv Sci (Weinh): e2406876.IF=14.3 35. 上海交通大学医学院附属第六人民医院急诊医学科傅一牧团队：基因工程化铈外泌体通过重塑免疫微环境和修复 DNA 损伤治疗动脉粥样硬化 Wei, P., et al. (2024). "Gene-Engineered Cerium-Exosomes Mediate Atherosclerosis Therapy Through Remodeling of the Inflammatory Microenvironment and DNA Damage Repair." Small: e2404463. IF=13 前期报道：Small｜上海交通大学傅一牧团队：基因工程化铈外泌体通过重塑免疫微环境和修复 DNA 损伤治疗动脉粥样硬化 36. 宁波市中医院陈宁刚/浙江大学高建青：来自水果、蔬菜和中药的PELNs在生物治疗和药物递送中的研究进展 Zhao, B., et al. (2024). "Exosome-like nanoparticles derived from fruits, vegetables, and herbs: innovative strategies of therapeutic and drug delivery."  Theranostics 14(12): 4598-4621. IF=12.4 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769

引言 线粒体是造血干细胞(HSC)稳态的关键调节因子。2024年7月1日，重庆医科大学基础医学院的侯宇教授团队联合陆军军医大学军事预防医学院王军平教授以及重庆医科大学附属儿童医院血液肿瘤科窦颖教授团队在Cell Stem Cell 在线发表题为“Nynrin preserves hematopoietic stem cell function by inhibiting the mitochondrial permeability transition pore opening”的研究论文，该研究发现转录因子Nynrin是通过调节线粒体功能来维持HSC的关键调节因子。在稳态和应激条件下，Nynrin均在HSCs中高表达。敲除Nynrin减少HSC频率、休眠和自我更新，线粒体功能障碍增加，表现为mPTP开放异常、线粒体肿胀和ROS水平升高。这些变化降低了HSC的辐射耐受性，促进了坏死样表型。 HSCs中Nynrin的过表达降低了辐照(IR)诱导的致死率。Nynrin的缺失激活Ppif，导致亲环蛋白D (CypD)的过度表达和进一步的线粒体功能障碍。Ppif单倍不足或CypD药理学抑制等策略可显著减轻这些影响，恢复Nynrin缺陷小鼠的HSC功能。本研究确定了Nynrin是造血干细胞线粒体功能的关键调节因子，强调了在癌症治疗期间保持干细胞活力的潜在治疗靶点。 传统盆腔放射治疗是晚期宫颈癌和直肠癌的重要治疗方式。然而，它无意中包含了造血干细胞(HSCs)丰富的区域，如髋部、骶骨、股骨近端和下腰椎。照射这些富含造血干细胞的区域通常会导致明显的血液学毒性。它具有中断治疗连续性和对患者预后产生负面影响的重大风险。虽然RT诱导的毒性的临床表现，如全血细胞减少症和骨髓(BM)衰竭，已经有很好的文献记载，但CD34+ HSC的比例显著下降，严重影响HSC的稳态。尽管有许多关于这些影响的报道，但RT损伤HSCs的潜在机制需要进一步研究。揭示这些机制对于开发保护HSC活力和功能的干预措施至关重要。 造血干细胞是维持终身造血的关键，在稳态条件下表现出显著的多功能性，并对血液学应激作出反应。造血干细胞通常存在于骨髓的低氧微环境中，主要保持静止状态，很少进入细胞周期以保持干细胞池的完整性。这种静止状态对于防止干细胞储备过早耗尽至关重要。然而，在血液学应激条件下，造血干细胞被迫退出这种休眠状态，启动活跃的细胞分裂来补充和稳定造血系统。 造血干细胞的静息维持和细胞周期进入的调控是由造血干细胞内的各种细胞器复杂地控制的。线粒体在决定造血干细胞的命运方面起着多方面的作用。线粒体膜电位(MMP)的变化是自我更新或分化决策的关键。传统上，研究报道造血干细胞具有低MMP和低线粒体质量。然而，越来越多的证据表明，在存在外源外排泵抑制剂的情况下，造血干细胞比正常骨髓人群表现出更高的线粒体质量和MMP。此外，质量和电位的升高与干细胞功能的增强有关。 文章模式图（Credit: Cell Stem Cell） MMP在衰老的HSC中较低，这与HSC功能下降、整体转录率下降和细胞内活性氧(ROS)水平升高有关。来自老年小鼠的HSCs对于MMP是异质的，来自老年小鼠的MMPhigh HSCs具有年轻样的转录和功能特征，并且年龄相关基因在MMPlow HSCs中几乎完全上调。刺激IGF1可以恢复衰老HSC中减少的MMP和线粒体活性，使衰老HSC表型恢复活力。这些发现表明MMP水平与造血干细胞的功能能力密切相关。 在造血干细胞中保留低ROS水平对于维持静止和防止细胞过早分化至关重要。遗传学研究表明，删除关键的调控基因，如Lkb1、Bid和Mortalin，会导致ROS升高，随后失去HSC的静止，以及向氧化磷酸化(OXPHOS)的代谢转变。这种代谢改变与HSC池减少密切相关，强调了调节ROS以维持HSC完整性和寿命的必要性。 新出现的证据表明，线粒体通透性过渡孔(mPTP)是ROS从线粒体转运到细胞质的通道，从而影响造血干细胞的命运。mPTP打开的频率和持续时间与ROS产生增加、电子泄漏和MMP减少相关，共同促进细胞凋亡。值得注意的是，mPTP的关键成分亲环蛋白D的过度表达可诱导线粒体肿胀并导致自发细胞坏死。相反，抑制mPTP活性已被证明可以减轻TAR DNA结合蛋白43 (TDP-43)诱导的线粒体DNA (mtDNA)释放，这是激活环鸟苷单磷酸(GMP) -腺苷单磷酸(AMP)合成酶(cGAS) -干扰素基因刺激因子(STING)途径的必要步骤，并防止神经元死亡。Mantel等强调了mPTP在HSC维持中的重要意义，表明其抑制可以防止额外生理性氧休克/应激(EPHOSS)，从而提高HSC采集效率和移植效果。此外，在辐照胁迫下，造血干细胞表现出MMP的显著降低和mPTP活性的增加。这些应激反应强调了mPTP在胁迫下细胞命运决定中的作用。然而，这一过程的潜在机制仍有待充分阐明。 本研究强调了Nynrin基因在介导mPTP打开、MMP调控和ROS控制中是一个关键的调控因子。Nynrin的表达对辐照有明显的反应，提示其在应激反应中起作用。通过生成Nynrin-EGFP、条件敲除(CKO)和敲入小鼠模型，该研究已经确定了Nynrin在血液系统中的关键功能。该研究结果表明，Nynrin是HSC功能的关键调节因子，主要抑制mPTP开放，这对于维持HSC抵抗辐射诱导的细胞损伤和恢复能力至关重要。 参考文献 https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.06.007 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“iNature” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述