Hainan University

单细胞组学 1. Self-reinforcing IL-1b signaling accelerates the development and recurrence of TCF3::HLF-positive B-ALL. IL-1β信号通路驱动TCF3::HLF阳性B细胞急性淋巴细胞白血病进展。TCF3::HLF融合蛋白定义的白血病亚型极具侵袭性且难以治愈。研究利用新型小鼠模型和单细胞测序发现，IL-1β自强化信号网络是驱动疾病进展和骨破坏的核心因素。该研究揭示了白血病传播的关键机制，并提出阻断IL-1β为该难治性白血病的潜在治疗策略。 B细胞急性淋巴细胞白血病 | IL-1β信号通路, TCF3::HLF | 单细胞RNA测序 Suzuki Aisa · … · Ikawa Tomokatsu · · 2026/03/03 该研究由东京理科大学Ikawa Tomokatsu团队完成 Blood 原文链接：https://doi.org/10.1182/blood.2025031521 2. Effect of platelet-rich plasma in refractory vitiligo by promoting the differentiation of dermal melanocyte progenitors via IGFBP-2/RhoA/YAP pathway. 富血小板血浆促进难治性白癜风黑色素再生。肢端白癜风因缺乏毛囊而治疗困难，亟需探索非毛囊依赖的黑色素细胞再生策略。研究通过临床试验和单细胞测序发现，PRP通过IGFBP-2/RhoA/YAP通路诱导真皮黑色素祖细胞分化，显著改善复色效果。该研究确立了真皮黑色素祖细胞的新来源，为难治性白癜风提供了有效的治疗方案。 白癜风 | 黑色素细胞分化, IGFBP-2/RhoA/YAP通路 | 单细胞RNA测序, 富血小板血浆治疗 Zhu Yijian · … · Jiang Min · · 2026/03/01 该研究由复旦大学附属华山医院姜民团队完成 Journal of advanced research 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jare.2026.02.057 3. GITR activation potentiates anti-tumor immunity of tumor-infiltrating lymphocytes expanded from glioblastoma by rescuing exhaustion. GITR激活增强胶质瘤TIL疗效。TIL疗法在胶质母细胞瘤中受限于T细胞耗竭和免疫抑制。研究通过单细胞测序发现GITR在耗竭性CD8+ TIL中高表达，激活GITR可直接增强其活性并逆转Treg介导的抑制。这种双重作用机制与PD-1阻断协同，显著增强了小鼠体内的肿瘤控制。该发现确立了GITR作为抗肿瘤免疫的关键调节因子，为改进胶质瘤TIL疗法提供了新策略。 胶质母细胞瘤, T细胞耗竭 | GITR, NF-κB/KALRN轴, 免疫突触 | 单细胞RNA测序, TIL疗法 Zhou Jiayi · … · Wu Dinglan · · 2026/03/04 该研究由香港中文大学吴丁兰团队完成 Oncogene 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41388-026-03705-z 4. L1TD1 promotes colorectal mucinous adenocarcinoma progression by enhancing ABCC3 mRNA stability. L1TD1促进结直肠粘液腺癌进展。结直肠粘液腺癌（MAC）以大量粘液产生为特征，其调控机制尚不明确。单细胞分析发现L1TD1在MAC中高表达，并能通过增强ABCC3 mRNA的稳定性来促进粘液产生和肿瘤转移。机制上，L1TD1结合ABCC3的3'-UTR并激活MAPK信号通路。该研究揭示了L1TD1-ABCC3轴在MAC进展中的核心作用，为该亚型癌症提供了新的治疗靶点。 结直肠粘液腺癌 (MAC) | L1TD1, ABCC3, mRNA稳定性 | 单细胞RNA测序, RNA结合蛋白分析 He Haoqing · … · Yang Hui · · 2026/03/03 该研究由山东第一医科大学杨慧团队完成 Oncogene 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41388-026-03716-w 5. ACSL4-mediated astrocyte ferroptosis augments neuroinflammation and exacerbates NMOSD pathology. ACSL4介导星形胶质细胞铁死亡加重NMOSD。视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种星形胶质细胞病，但其功能障碍机制尚不明确。研究通过单核RNA测序发现ACSL4介导的星形胶质细胞铁死亡加剧了神经炎症和脱髓鞘病变。在小鼠模型中，抑制ACSL4可减轻病理损伤并改善预后。这一发现证明了铁死亡在NMOSD进展中的作用，为该病提供了针对星形胶质细胞的新治疗策略。 视神经脊髓炎谱系疾病 (NMOSD) | ACSL4, 铁死亡, 星形胶质细胞 | 单核RNA测序, siRNA干扰 Wen Haixia · … · Wang Honghao · · 2026/03/03 该研究由广州市第一人民医院王洪华团队完成 Cell death and differentiation 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41418-026-01692-y 6. HIV-seq reveals gene expression differences between HIV-transcribing cells from viremic and suppressed people with HIV. HIV-seq揭示病毒转录细胞的基因表达差异。HIV转录细胞在抗病毒治疗期间持续存在，但因频率极低而难以通过常规单细胞测序研究。研究开发了“HIV-seq”技术，发现治疗抑制者的HIV转录细胞具有独特的抗炎特征，涉及TGF-β升高和IFN信号减弱。该技术为理解HIV在治疗期间的持久性机制提供了有力工具。 HIV持久性 | 抗炎特征, TGF-β信号, IFN信号 | HIV-seq, 单细胞RNA测序 Frouard Julie · … · Yukl Steven A · · 2026/03/03 该研究由加州大学旧金山分校Steven A. Yukl团队完成 Nature communications 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-68797-3 7. Pharmacological stabilization of hypoxia-inducible factor 1-α dampens the interferon response and promotes glycolysis in Aicardi-Goutières syndrome. 稳定HIF-1α可抑制AGS综合征的干扰素反应。AGS是一种遗传性干扰素介导的疾病，其代谢特征尚不明确。研究通过单细胞转录组学发现AGS患者单核细胞中HIF-1α活性缺失，导致代谢模式转向氧化磷酸化。通过药物稳定HIF-1α可逆转代谢切换并显著降低炎症反应。该研究为AGS提供了新的代谢干预治疗思路。 Aicardi-Goutières综合征 (AGS) | HIF-1α, 干扰素反应, 代谢切换 | 单细胞转录组学, 靶向代谢组学 Batignes Maxime · … · Ménager Mickaël M · · 2026/03/03 该研究由巴黎大学Mickael M. Ménager团队完成 Nature communications 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69979-9 空间组学 1. A data-driven framework linking the connectome to spatial gene expression gradients inspired by chemoaffinity theory. 数据驱动框架揭示空间基因表达梯度与脑网络连接的关联。理解神经环路如何通过遗传编码构建是神经科学的核心问题。研究开发了SPERRFY框架，将全脑连接组数据与空间转录组图谱整合，推导出潜在的轴突布线位置梯度。该研究扩展了经典的化学亲和学说，为理解大脑连接的遗传逻辑提供了统一框架。 脑连接组构建 | 化学亲和学说, 基因梯度 | 空间转录组学, SPERRFY框架 Koike Jigen · … · Naoki Honda · · 2026/03/03 该研究由广岛大学Naoki Honda团队完成 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2516572123 2. Early-activated extracellular matrix proteins shape the metabolic and spatial dynamics of the kidney fibrotic microenvironment. 早期基质蛋白重塑肾纤维化微环境。肾纤维化受细胞串扰和代谢重编程影响，但早期激活的基质蛋白作用不明。研究发现ECM1通过调节整合素α2β1-RhoC-YAP轴抑制线粒体氧化磷酸化，敲除ECM1可减轻肾纤维化。该研究揭示了力学-代谢信号通路在纤维化中的作用，为肾病治疗提供了新靶点。 肾纤维化 | ECM1, YAP信号通路, 线粒体氧化磷酸化 | 空间转录组学, 蛋白质组学, AAV介导的基因敲低 Gui Yuan · … · Zhou Dong · Nature metabolism · 2026/03/03 ⭐ 该研究由康涅狄格大学医学院周东团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1038/s42255-026-01458-3 基因组或者转录组学 1. Genomic evolution and re-emergence of a multidrug-resistant Clostridioides difficile RT027 clone with reduced vancomycin susceptibility driving a prolonged hospital outbreak. 多重耐药艰难梭菌RT027克隆的基因组进化驱动医院感染爆发。高风险RT027菌株在葡萄牙再次出现并引起长期爆发，其耐药性演变值得关注。研究通过全基因组测序发现该菌株携带罕见的万古霉素敏感性降低突变，并具有广泛的耐药表型。该研究强调了加强基因组监测和感染控制对遏制超毒力耐药菌株传播的必要性。 艰难梭菌感染 (CDI) | 万古霉素耐药性, 基因组进化 | 全基因组测序 (WGS) Isidro Joana · … · Oleastro Mónica · · 2026/03/03 该研究由葡萄牙国家卫生研究所Mónica Oleastro团队完成 Emerging microbes & infections 原文链接：https://doi.org/10.1080/22221751.2026.2640707 2. METTL3-mediated N6-methyladenosine modification of Dnajb1 modulates cardiomyocyte ferroptosis during myocardial infarction. METTL3调控心肌梗死中心肌细胞铁死亡。心肌梗死中铁死亡是关键死亡途径，但m6A修饰在其中的调控作用尚不明确。研究发现METTL3通过m6A修饰降低Dnajb1 mRNA的稳定性，进而削弱GPX4介导的抗氧化防御并促进铁死亡。过表达DNAJB1可显著改善心梗小鼠的心脏功能并减少梗死面积。该研究揭示了心肌损伤的表观转录组机制，为心梗治疗提供了新靶点。 心肌梗死, 铁死亡 | METTL3, Dnajb1, m6A修饰 | MeRIP-seq, RNA-seq Zhang Shuchen · … · Zhou Xiang · · 2026/03/03 该研究由南京医科大学Xiang Zhou团队完成 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2529187123 3. Feline Cancers: Cat-aloging the Mutational Landscape. 家猫癌症：编目突变图谱。通过对近500份家猫肿瘤及其配对正常组织的样本进行全基因组测序，研究揭示了猫与人类肿瘤基因组的高度相似性。研究发现TP53等基因是多种猫肿瘤类型的共同驱动因子，这是首次全面表征家猫的肿瘤基因组。这些发现支持将猫作为比较肿瘤学的重要模型，以促进跨物种的癌症研究。该研究为利用自然发生的动物模型开发人类癌症疗法提供了依据。 比较肿瘤学 | TP53, 驱动突变 | 全基因组测序 Cancer discovery · 2026/03/03 原文链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-NW2026-0022 4. Shenkangling alleviates renal fibrosis induced by renal ischemia-reperfusion injury by mitigating mitochondrial damage through modulation of the STING signaling pathway. 肾康灵通过调节STING通路减轻肾缺血再灌注诱导的肾纤维化。肾缺血再灌注损伤（RIRI）易进展为慢性肾病，中药肾康灵（SKL）虽有疗效但机制不明。研究发现SKL能显著改善小鼠肾纤维化，其主要活性成分梓醇和罗通苷能抑制STING表达并修复线粒体功能。实验证实抑制STING可减轻线粒体损伤，从而缓解纤维化进程。该研究为SKL治疗慢性肾病提供了科学依据，并确定了STING作为潜在治疗靶点。 肾纤维化, 肾缺血再灌注损伤 | STING通路, 线粒体功能 | 转录组测序, 分子对接 Mao Yinhui · … · Zhou Hao · · 2026/02/26 该研究由浙江大学Hao Zhou团队完成 Phytomedicine : international journal of phytotherapy and phytopharmacology 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.phymed.2026.158020 5. A lineage-based model of scalable positional information in vertebrate brain development. 脊椎动物大脑发育中可扩展位置信息的谱系模型。大脑发育需要细胞在长距离内组织成精确模式，传统的扩散分子信号难以满足大规模扩展需求。研究通过分析小鼠和斑马鱼的发育表达数据，提出位置信息是通过细胞谱系继承而非仅靠胞外信号传递。研究发现主特征基因跨越多个空间尺度且在物种间保守，可由少量基因解码。该发现为理解组织模式形成提供了一个补充扩散机制的新框架。 大脑发育模式 | 细胞谱系, 位置信息 | 基因共表达分析, 计算建模 Kerstjens Stan · … · Zador Anthony M · · 2026/03/02 该研究由冷泉港实验室Anthony M Zador团队完成 Neuron 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.12.043 6. The modifiers that cause changes in gene essentiality. 导致基因必需性变化的修饰因子研究。突变表型在不同遗传背景下常有差异，理解其原因对解析基因型-表型关系至关重要。研究在18种天然酵母菌株中鉴定了39个必需性发生变化的基因，并定位了负责这些差异的遗传变异。发现这些变异通常发生在修饰基因中，通过间接补偿功能缺失来改变基因的必需性。该研究揭示了自然群体中基因必需性的普遍演化轨迹，对理解人类疾病的遗传背景效应具有重要意义。 遗传背景效应 | 基因必需性, 遗传修饰因子 | 遗传图谱绘制, 酵母自然菌株分析 Batté Amandine · … · van Leeuwen Jolanda · · 2026/03/02 该研究由马萨诸塞大学Jolanda van Leeuwen团队完成 Cell systems 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cels.2025.101515 7. Competition and compromise between exogenous probiotics and native microbiota. 益生菌与肠道原位菌群的竞争策略。益生菌干预能调节肠道微生物群，但其与原位菌群的竞争机制尚不明确。研究通过宏基因组和全基因组测序发现，高纤维饮食促进动物双歧杆菌V9定植，并揭示其与帕拉拟杆菌在菊粉利用上的竞争与妥协。该研究填补了生态位竞争理解的空白，为精准益生菌干预提供了理论依据。 肠道微生物群 | 生态位竞争, 营养代谢 | 宏基因组测序, 全基因组测序 Han Zhe · … · Zhang Jiachao · · 2026/03/02 该研究由海南大学张家超团队完成 Cell systems 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cels.2025.101516 8. TCR sequencing in cancer immunology and immunotherapy: what, when, where, why, and how. TCR测序在癌症免疫学中的应用综述。T细胞受体（TCR）的多样性对免疫监视至关重要，TCR测序已成为表征适应性免疫库的强大工具。本综述探讨了不同TCR测序平台的优劣，以及其在追踪克隆动态、预测抗原特异性和分析组织微环境中的应用。随着计算方法的进步，TCR测序将进一步推动癌症免疫治疗的精准化发展。 免疫库多样性 | T细胞克隆动态 | TCR测序, 生物信息学分析 Nose Yohei · … · Gnjatic Sacha · · 2026/03/03 该研究由西奈山伊坎医学院Sacha Gnjatic团队完成 Journal for immunotherapy of cancer 原文链接：https://doi.org/10.1136/jitc-2025-013499 9. Integrative epigenomic landscape of Alzheimer's Disease brains reveals oligodendrocyte molecular perturbations associated with tau. 阿尔茨海默病脑整合表观基因组图谱揭示少突胶质细胞异常。捕捉与阿尔茨海默病（AD）病理变异相关的表观遗传因素有助于揭示其发病机制。研究通过对472个AD大脑进行全表观基因组关联分析，发现Tau蛋白水平与少突胶质细胞基因（如BIN1、MBP）的甲基化异常密切相关。该研究揭示了Tau相关的少突胶质细胞损伤是多种Tau蛋白病的共同致病机制。 阿尔茨海默病 | DNA甲基化, 少突胶质细胞 | 全表观基因组关联分析 Oatman Stephanie R · … · Ertekin-Taner Nilüfer · · 2026/03/03 该研究由梅奥医学中心Nilüfer Ertekin-Taner团队完成 Nature communications 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-68864-9 10. Clonal evolutionary analysis reveals patterns of malignant transformation of Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms of the pancreas. 克隆进化分析揭示胰腺IPMN的恶性转化模式。胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）是胰腺癌的关键前体，其演化过程对早期检测至关重要。研究通过多区域全基因组和转录组测序，识别出单祖先和多祖先克隆两种不同的演化轨迹，并描绘了免疫景观的变化。这些发现揭示了IPMN异质性及进展的复杂分子动力学，有助于完善早期诊断策略。 胰腺癌前病变 | 克隆进化, 恶性转化 | 全基因组测序, 转录组测序 Pea Antonio · … · Chang David K · · 2026/03/04 该研究由格拉斯哥大学David K. Chang团队完成 Nature communications 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69762-w 11. Mitotic microhomology-mediated break-induced replication promotes chromoanasynthesis. 有丝分裂MM-BIR促进染色体碎裂。染色体碎裂是癌症中常见的复杂染色体重排，但其生成机制尚不明确。研究开发了单分子长读段测序方法，发现在有丝分裂中发生的微同源介导断裂诱导复制（MM-BIR）是关键驱动力。该通路涉及MMEJ蛋白启动的Polδ依赖性复制，极易发生模板切换。这一发现解释了染色体碎裂的极端致突变性，对理解癌症起源具有重要意义。 染色体碎裂, 基因组不稳定性 | MM-BIR, MMEJ, Polδ | 单分子长读段DNA测序 Ngo Greg H P · … · Baird Duncan M · · 2026/03/03 该研究由卡迪夫大学Baird Duncan M团队完成 Nature communications 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-70086-y 蛋白质组学 1. Pathogenic Role of SERPINB3-positive Neutrophils in Reinforcing Thrombus Stiffening during Ischemic Stroke. SERPINB3阳性中性粒细胞促进缺血性卒中血栓硬化。免疫细胞对卒中血栓机械性能的影响尚不清楚。研究通过蛋白质组学发现血栓中富集的SERPINB3中性粒细胞与预后不良相关，并证实其通过TGFβ1通路增强血栓硬度。该研究确定了SERPINB3作为卒中预后标志物及改善溶栓效率的潜在治疗靶点。 缺血性卒中 | SERPINB3, 中性粒细胞 | 激光捕获蛋白质组学 Zang Jiankun · … · Lu Dan · · 2026/03/03 该研究由暨南大学附属第一医院陆丹团队完成 Blood 原文链接：https://doi.org/10.1182/blood.2025029516 2. Low-input deep learning platform for citrullinated peptide identification, autoantigen discovery and rheumatoid arthritis treatment stratification. 深度学习平台助力类风湿关节炎诊疗。瓜氨酸化蛋白是类风湿关节炎（RA）的关键自身抗原，但其检测手段受限。研究开发了Iseq-Cit平台，实现了低样本量下的全球瓜氨酸化谱分析，发现其与RA严重程度密切相关。此外，研究构建了预测治疗反应的模型，并筛选出19个具有诊断潜力的候选肽段。该工作为RA的自身抗原发现和分层治疗提供了新策略。 类风湿关节炎 (RA) | 瓜氨酸化蛋白, 自身抗原 | Iseq-Cit平台, 深度学习, 蛋白质组学 Hu Meng · … · Dai Lunzhi · Nature biomedical engineering · 2026/03/03 ⭐ 该研究由四川大学华西医院代伦志团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41551-026-01628-4 3. Proteomics-based machine learning model for predicting secondary infection in HBV-related liver failure. 蛋白质组学模型预测HBV相关肝衰竭继发感染。乙肝相关肝衰竭患者极易继发感染，但早期预测工具匮乏。研究通过血浆蛋白质组学识别出LYZ、CALM1等关键蛋白，构建了具有高区分度的感染风险评估模型。该模型在预测28天死亡率方面表现优异，为肝衰竭患者的早期临床干预提供了可靠支持。 HBV相关肝衰竭, 继发感染 | 炎症与凝血通路, LYZ, CALM1 | 血浆蛋白质组学, 机器学习建模 Xiong Feixiang · … · Hou Yixin · · 2026/03/03 该研究由首都医科大学附属北京地坛医院侯艺馨团队完成 Nature communications 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69075-y 4. Subcellular proteomics reveals a blueprint for endosymbiont integration in trypanosomatid Angomonas deanei. 亚细胞蛋白质组学揭示内共生体整合蓝图。内共生体的获取是真核生物进化的关键，但其整合机制仍需深入研究。研究对含有内共生菌的德氏昂单胞菌进行了深度亚细胞蛋白质组分析，解析了数千个宿主和共生体蛋白的定位。该数据集为研究细菌整合过程及宿主与共生体间的代谢相互作用提供了重要基础。 内共生整合, 进化生物学 | 代谢相互作用, 蛋白亚细胞定位 | 亚细胞蛋白质组学, 遗传操纵 Hammond Michael · … · Yurchenko Vyacheslav · · 2026/03/03 该研究由俄斯特拉发大学Vyacheslav Yurchenko团队完成 Nature communications 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-70084-0 代谢组学 1. Single-cell thiol profiling enabled by live-cell labeling reveals metabolic heterogeneity in ferroptosis. 单细胞硫醇谱分析揭示铁死亡中的代谢异质性。硫醇在氧化还原稳态中至关重要，但由于其含量低且易氧化，在单细胞水平进行多组分分析极具挑战。研究结合活细胞标记与有机质谱流式技术，实现了单细胞内27种硫醇及数百种代谢物的同步定量，揭示了铁死亡中谷胱甘肽代谢的异质性。该整合方法为监测代谢网络动态和研究细胞异质性提供了强有力的工具。 铁死亡 | 硫醇代谢, 谷胱甘肽 | 单细胞代谢组学, 质谱流式 Miao Daiyu · … · Bai Yu · · 2026/03/03 该研究由北京大学白玉团队完成 Nature communications 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-70336-z 2. Downfield magnetic resonance signals serve as endogenous imaging biomarkers of nucleotide metabolism in glioma. 磁共振低场信号可作为胶质瘤核苷酸代谢的内源性生物标志物。胶质瘤具有显著的代谢改变，但传统磁共振波谱中低场信号的代谢来源及临床意义尚不明确。研究通过整合MRS与非靶向代谢组学，发现多个低场峰值与ATP相关的核苷酸代谢密切相关并能预测肿瘤生长。该框架为无创监测胶质瘤代谢重编程及预测疾病进展提供了新手段。 胶质瘤 | 核苷酸代谢, ATP | 磁共振波谱(MRS), 代谢组学 Zhu Xinyi · … · Wang Min · · 2026/03/03 该研究由浙江大学Wang Min团队完成 Communications biology 原文链接：https://doi.org/10.1038/s42003-026-09780-y 多组学 1. Lacticaseibacillus paracasei 36 attenuates D-GalN/LPS-induced acute liver injury in mice via suppressing the TLR4/NF-κB/MAPK pathway and NLRP3 inflammasome activation through modulating the intestinal microbiota. 副干酪乳酪杆菌36缓解小鼠急性肝损伤。急性肝损伤死亡率高，益生菌通过肠肝轴调节炎症和氧化应激被视为潜在疗法。研究发现该菌株通过抑制TLR4/NF-κB通路和NLRP3炎性体，并调节肠道菌群及代谢物，显著减轻肝脏病理损伤。该研究为急性肝损伤的预防和治疗提供了新的益生菌策略。 急性肝损伤 | TLR4/NF-κB通路, 肠道微生物群 | 转录组学, 代谢组学 Wang Fei · … · Li Weifen · · 2026/03/01 该研究由浙江大学李卫芬团队完成 Journal of advanced research 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jare.2026.02.052 2. Matrix stiffness-induced YEATS2 drives HCC progression via epigenetic activation of the TGFBR2-TAZ-AKT pathway. 基质硬度诱导的YEATS2驱动肝癌进展。YEATS2在多种癌症中高表达，但其在肝癌中的作用尚不明确。研究发现增加的基质硬度通过HIF-1α诱导YEATS2表达，进而通过表观遗传激活TGFBR2-TAZ-AKT通路。YEATS2与KAT2A相互作用，增加TGFBR2启动子区的组蛋白乙酰化，促进有氧糖酵解和肿瘤转移。该研究揭示了连接物理微环境与代谢重编程的新信号轴，提示YEATS2是潜在治疗靶点。 肝细胞癌 (HCC) | YEATS2, 基质硬度, 组蛋白乙酰化 | 染色质免疫共沉淀 (ChIP), 质谱分析 Zhang Yueqin · … · Dou Changwei · · 2026/03/03 该研究由浙江省人民医院窦昌伟团队完成 Cell death and differentiation 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41418-026-01697-7 生物信息软件 1. Disentangled Multi-modal Learning of Histology and Transcriptomics for Cancer Characterization. 解耦多模态学习框架提升癌症组织学与转录组学整合分析。整合病理图像与转录组数据面临模态异质性和对配对数据依赖的挑战。研究提出一种解耦多模态框架，通过子空间优化和知识蒸馏实现高效的癌症诊断与预后预测。该方法在多种癌症任务中表现优异，为多模态生物医学数据融合提供了先进的计算工具。 癌症诊断与预后 | 多模态异质性 | 深度学习, 多模态融合 Zhang Yupei · … · Li Chao · · 2026/03/03 该研究由Li Chao团队完成 IEEE transactions on medical imaging 原文链接：https://doi.org/10.1109/TMI.2026.3669968 2. Deep learning in biology faces a transferability crisis. 生物学深度学习模型面临严重的迁移性危机。构建通用模型是深度学习的目标，但误导性的迁移性声明威胁着性能评估的可靠性。文章指出生物科学领域中这一问题的严重性，并探讨了潜在的解决方案。该评论呼吁研究人员在评估生物学AI模型时应采取更严格和透明的标准。 模型可靠性 | 迁移学习 | 深度学习评估 O'Shea-Wheller Thomas A · Murray Katie I · · 2026/03/03 该研究由埃克塞特大学Katie I. Murray团队完成 PLoS biology 原文链接：https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3003656 3. Unified protein-small molecule graph neural networks for binding site prediction. 统一的蛋白质-小分子图神经网络提升结合位点预测准确性。准确识别配体结合口袋是结构药物发现的关键挑战。研究开发了YuelPocket模型，通过残基级和坐标级预测实现对结合位点的高精度定位，且在AlphaFold预测结构上表现稳健。该工具为功能注释和结构导向的药物研发提供了可靠的计算框架。 药物结合位点预测 | 蛋白质-配体相互作用 | 图神经网络 (GNN) Wang Jian · Dokholyan Nikolay V · · 2026/03/03 该研究由弗吉尼亚大学医学院Nikolay V. Dokholyan团队完成 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2524913123 4. PH2ST: Prompt-guided hypergraph learning for spatial transcriptomics prediction in whole slide images. PH2ST：用于病理图像空间转录组预测的提示引导超图学习。空间转录组（ST）技术成本高且覆盖有限，限制了其临床应用。研究提出了PH2ST框架，利用有限的ST信号引导多尺度组织学表征学习，从H&E染色图像中准确预测基因表达。该方法在多个数据集上表现优异，并能实现缺失位点填补和超分辨率预测。PH2ST为大规模、低成本的空间基因表达图谱绘制提供了强有力的工具。 空间基因表达预测 | 组织形态与基因关联 | 超图学习, 深度学习 Niu Yi · … · Gao Zeyu · · 2026/02/26 该研究由剑桥大学Zeyu Gao团队完成 Medical image analysis 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.media.2026.104008 5. Cross-species gene redesign leveraging ortholog information and generative modeling. 基于生成模型的跨物种基因重新设计。传统的密码子优化仅限于同义替换，难以捕捉自然进化中非同义突变带来的功能适应性。研究开发了OrthologTransformer模型，通过学习大规模同源基因数据，实现了保留蛋白质功能的跨物种基因优化设计。该AI引导的基因设计方法显著提升了异源基因的表达产量和酶性能。 异源基因表达 | 基因序列优化 | Transformer模型, 深度学习 Akiyama Manato · … · Sakakibara Yasubumi · · 2026/03/03 该研究由庆应义塾大学/北里大学Yasubumi Sakakibara团队完成 Nature communications 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69966-0 6. Integrated computational and experimental immunoengineering of adeno-associated virus capsid T cell epitopes in mice. 计算与实验整合优化AAV衣壳表位。AAV载体的免疫原性限制了基因治疗的长期疗效和重复给药。研究开发了EMMP管线，通过计算预测和实验验证系统性地修改AAV9衣壳中的T细胞表位。筛选出的R312Q突变体在保持转导效率的同时，显著降低了T细胞激活和抗体产生。该理性设计方法为提高基因治疗的安全性和有效性提供了新途径。 基因治疗免疫原性 | T细胞表位, MHC呈递 | EMMP管线, AAV衣壳工程 Bing Sojin · … · Mazor Ronit · · 2026/03/03 该研究由美国食品药品监督管理局（FDA）Ronit Mazor团队完成 Nature communications 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69917-9 7. iAODE for benchmarking and continuum modeling of single-cell chromatin accessibility. iAODE用于单细胞染色质可及性建模。单细胞染色质数据极其稀疏，反映了连续的发育轨迹。研究引入了iAODE，一种结合了神经ODE和变分自编码器的模型，旨在学习生成性的、时间连续的潜在空间。通过对数百个数据集的基准测试，iAODE在轨迹结构和鲁棒性方面优于现有方法。该工具为单细胞组学数据的连续发育建模提供了标准化基准和评估体系。 细胞发育轨迹 | 染色质可及性 | 神经ODE, 变分自编码器, scATAC-seq Fu Zeyu · … · Chen Shilei · · 2026/03/03 该研究由陆军军医大学陈士磊团队完成 Communications biology 原文链接：https://doi.org/10.1038/s42003-026-09768-8 8. Uncovering evolutionarily remote and highly potent antimicrobial peptides with protein language models. 蛋白质语言模型挖掘高效抗菌肽。发现进化上遥远的抗菌肽（AMPs）对于应对抗生素耐药性至关重要。研究引入了HMD-AMP模型，从数千万个预测序列中实验验证了具有强抗菌活性的肽段，其中许多与已知AMPs同源性极低。最有效的肽段在小鼠大肠杆菌感染模型中显示出治疗功效且毒性较低。该研究为从宏基因组数据中挖掘新型临床候选药物提供了高效策略。 抗生素耐药性, 细菌感染 | 抗菌肽 (AMPs) | 蛋白质语言模型, HMD-AMP, 宏基因组挖掘 Yu Qinze · … · Li Yu · Nature biomedical engineering · 2026/03/03 ⭐ 该研究由香港中文大学李玉团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41551-026-01630-w 9. An ophthalmic video foundation model for surgical recognition and navigation with wet-lab porcine eye validation. 眼科视频基础模型助力手术导航。人工智能基础模型在术中应用受限于数据稀缺和实时性挑战。研究开发了OVFM模型，通过110万个手术视频剪辑训练，学习眼科手术的时空特征。该模型在手术识别和导航等任务中表现优异，并通过知识蒸馏实现了在显微镜单元上的实时部署。在猪眼模拟手术中，OVFM显著提升了医生的操作表现，展示了其在术中应用的巨大潜力。 白内障手术, 手术导航 | 时空特征学习 | 视频基础模型 (OVFM), 知识蒸馏, 自监督学习 Tu Puxun · … · Chen Xiaojun · Nature biomedical engineering · 2026/03/03 ⭐ 该研究由上海交通大学陈晓军团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41551-026-01622-w 10. LLM-assisted systematic review of large language models in clinical medicine. 大语言模型在临床医学中的系统评价。自2022年起，LLM在医学领域的评估迅速增加，但证据基础仍不透明。研究利用LLM辅助分析了4609项研究，发现仅极少数为前瞻性随机试验，多数集中在模拟场景。ChatGPT占据了主导地位，且LLM在约三分之一的比较中优于人类。该评价强调了目前高质量、以患者为中心的证据依然匮乏，临床采用前需更多大规模临床试验。 临床决策支持 | 模型性能评估 | 大语言模型 (LLM), 系统评价 Chen Sully F · … · Oermann Eric K · Nature medicine · 2026/03/03 ⭐ 该研究由纽约大学朗格尼医学中心Eric K. Oermann团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-026-04229-5 11. Bayesian machine learning enables discovery of risk factors for hepatosplenic multimorbidity related to schistosomiasis. 贝叶斯机器学习助力发现血吸虫病肝脾共病风险因素。肝脾多病共存的风险因素尚不明确，尤其是在慢性感染背景下。研究利用贝叶斯多任务学习框架分析了乌干达队列数据，识别出年龄、血红蛋白水平及门静脉纤维化是食管静脉曲张的关键风险因素。该模型提升了对肝脾共病的预测能力，为传染病监测和分诊提供了科学依据。 曼氏血吸虫病, 肝脾共病 | 风险因素识别, 门静脉纤维化 | 贝叶斯多任务学习, 超声检查 Zhi Yin-Cong · … · Chami Goylette F · · 2026/03/03 该研究由牛津大学Goylette F. Chami团队完成 Nature communications 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69528-4 12. Contrast-free identification of glioma blood-brain barrier status via generative diffusion AI and non-contrast MRI. 生成式扩散AI实现无造影剂评估胶质瘤血脑屏障。非增强MRI在评估血脑屏障（BBB）状态方面潜力巨大，可避免造影剂带来的不良反应。研究开发了基于扩散AI的CBSI模型，利用非增强图像高精度识别BBB状态，表现优于传统模型。该技术简化了临床工作流程，为胶质瘤的精准诊断和分级提供了安全高效的方案。 胶质瘤, 血脑屏障 (BBB) 状态 | 图像合成, 肿瘤异质性 | 生成式扩散AI, 非增强MRI Zheng Kaiyi · … · Zhong Liming · · 2026/03/03 该研究由南方医科大学钟黎明团队完成 Nature communications 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69578-8 声明：本文使用了AI进行翻译和总结

单细胞组学 1. α4 integrin blockade impairs CD8 T cell neuroimmune surveillance following SIV infection. α4整合素阻断损害中枢神经系统的抗病毒免疫。靶向整合素疗法用于治疗神经炎症，但其对中枢神经系统抗病毒免疫的影响尚不明确。研究发现阻断α4整合素会损害CD8+效应T细胞向脑实质的募集，导致SIV病毒载量增加。该研究确立了α4整合素在协调神经免疫监视中的关键作用，警示了相关疗法的潜在风险。 神经免疫监视, SIV感染 | α4整合素, CD8 T细胞 | 单细胞分析, 恒河猴模型 Pal Pabitra B · … · Iyer Smita S · The Journal of clinical investigation · 2026/02/24 原文链接：https://doi.org/10.1172/JCI198730 2. Inflammasome adaptor ASC promotes sustained neuroinflammation and mild cognitive impairment in a closed-head injury model. 炎性小体接头蛋白ASC介导轻度颅脑损伤后的认知障碍。轻度闭合性颅脑损伤（mTBI）可导致神经精神障碍，但炎性小体在其中的作用尚不清楚。研究发现ASC在小胶质细胞中特异性表达，缺失ASC可显著减轻mTBI诱导的神经炎症和认知损伤。该发现揭示了维持创伤后神经炎症的分子机制，为mTBI的治疗提供了新靶点。 轻度颅脑损伤, 认知障碍 | ASC, 炎性小体, 小胶质细胞 | 单细胞RNA测序 Li Tao · … · Heneka Michael T · The Journal of clinical investigation · 2026/02/24 原文链接：https://doi.org/10.1172/JCI199818 3. Fetal inflammatory signals regulate maternal investment during marsupial pregnancy. 胎儿炎症信号调节有袋类动物怀孕期间的母体投入。有袋类动物妊娠期极短，其炎症信号激增的生物学意义一直存在争议。研究发现胎儿分泌的IL-1和IL-6并非直接促进生长，而是作为索取信号诱导母体资源分配。该研究揭示了胎儿如何利用炎症通路与母体进行资源博弈，挑战了传统的母体免疫排斥观点。 母婴冲突与资源分配 | IL-1, IL-6, 炎症信号 | 单细胞转录组测序 Stadtmauer Daniel J · … · Wagner Gunter P · · 2026/02/24 该研究由耶鲁大学Wagner Gunter P团队完成 PLoS biology 原文链接：https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3003670 4. Serglycin Drives LAG3+ Treg Differentiation and Immunosuppression in Gastric Cancer. 浆素蛋白驱动胃癌中LAG3+调节性T细胞的分化与免疫抑制。Treg细胞的富集是胃癌免疫逃逸的关键，但其分化驱动机制尚不清楚。研究通过单细胞测序发现肿瘤源性浆素蛋白通过CD44信号通路促进LAG3+ Treg分化。阻断该轴可解除免疫抑制并抑制肿瘤进展，为提高胃癌免疫治疗疗效提供了新靶点。 胃癌免疫抑制 | 浆素蛋白(Serglycin), LAG3, CD44 | 单细胞RNA测序, 免疫治疗 Wang Qingyuan · … · Shen Lizong · · 2026/02/24 该研究由南京医科大学沈历宗团队完成 Cancer research 原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-3071 5. Cell-specific responses of Anopheles gambiae fat body to blood feeding and infection at single-nuclei resolution. 单细胞核分辨率揭示冈比亚按蚊脂肪体对吸血及感染的响应。按蚊脂肪体是代谢与免疫的核心，但其细胞异质性及在疟疾传播中的作用尚不完全清楚。研究通过对近十万个细胞核的分析，鉴定了七类主要细胞，并揭示了吸血诱导的滋养细胞内复制及免疫启动机制。该高分辨率图谱为理解蚊媒免疫与生殖提供了重要资源，有助于开发新型疟疾防控策略。 疟疾防控, 蚊媒免疫 | 滋养细胞, 卵黄蛋白原 | 单细胞核转录组测序(snRNA-seq) de Carvalho Stephanie Serafim · … · Barillas-Mury Carolina · · 2026/02/24 该研究由美国国立卫生研究院(NIH)Carolina Barillas-Mury团队完成 Nature communications 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69806-1 6. Bnip3lb-driven mitophagy maintains fate of the embryonic hematopoietic stem cell pool. Bnip3lb驱动的线粒体自噬维持胚胎造血干细胞池。胚胎造血干细胞具有强大的增殖和多能性维持能力，但其在发育过程中的精确调控机制尚不明确。研究发现Bnip3lb介导的线粒体自噬通过精确调节活性氧水平，维持了胚胎造血干细胞的数量并防止其向髓系偏向分化。该发现为体外扩增造血干细胞及改善诱导多能干细胞的造血分化潜能提供了新策略。 胚胎造血干细胞发育 | Bnip3lb, 线粒体自噬, 活性氧(ROS) | 单细胞转录组测序, 斑马鱼模型 Meader Eleanor · … · North Trista E · · 2026/02/24 该研究由波士顿儿童医院Trista E. North团队完成 Nature communications 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69593-9 7. Metabolic quiescence of naive-like memory T cells precedes and maintains antigen-specific T cell memory. 细胞代谢静息维持人类长期免疫记忆。代谢活动如何塑造免疫细胞命运并在体内维持长期记忆是免疫学的重要课题。研究通过纵向追踪发现，类幼稚记忆T细胞通过极低的代谢活动和氧化磷酸化依赖实现了长达26年的存续。该研究强调了代谢静息是人类形成长期免疫记忆的关键特征。 免疫记忆维持 | 代谢静息, 氧化磷酸化 | 单细胞转录组测序, 流式细胞术 Frischholz Sina · … · Schober Kilian · Nature immunology · 2026/02/24 ⭐ 该研究由埃尔朗根-纽伦堡大学Kilian Schober团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41590-026-02421-w 8. Chromatin accessibility landscapes define stromal cell identities across tissues. 单细胞染色质开放性图谱定义基质细胞身份。尽管转录组研究已深入，但不同组织间基质细胞的染色质动力学和调控景观仍缺乏全面了解。研究利用scATAC-seq绘制了九种小鼠组织的染色质图谱，发现染色质特征可追溯基质细胞的组织来源。该研究为理解组织特异性调控架构提供了全面图谱，对疾病诊断和治疗具有重要意义。 细胞身份维持 | 染色质开放性, 顺式调控元件 | scATAC-seq Nooranikhojasteh Amin · … · Orouji Elias · · 2026/02/25 该研究由多伦多大学健康网络Elias Orouji团队完成 Communications biology 原文链接：https://doi.org/10.1038/s42003-026-09720-w 9. The GENEVA platform models tumor mosaicism to reveal variations of responses to KRAS inhibitors and identify improved drug combinations. GENEVA平台模拟肿瘤嵌合体揭示KRAS抑制剂反应差异。临床药物筛选受限于体内模型规模，难以覆盖患者遗传多样性。本研究开发了单细胞分辨率的GENEVA平台，发现线粒体激活驱动细胞死亡而EMT介导耐药。该平台能有效识别治疗靶点并优化联合用药，缩小临床前模型与疗效间的差距。 肿瘤遗传多样性, 药物耐药性 | KRAS-G12C, 线粒体激活, 上皮-间质转化(EMT) | GENEVA平台, 单细胞测序 Yu Johnny X · … · Goodarzi Hani · Nature cancer · 2026/02/24 ⭐ 该研究由University of California, San Francisco (UCSF) Hani Goodarzi团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1038/s43018-026-01130-5 空间组学 1. Tumor cell-derived IFN spatially reprograms osteopontin-enriched macrophage niches to promote PARP inhibitor resistance. 肿瘤源性干扰素重塑巨噬细胞生态位导致PARP抑制剂耐药。PARP抑制剂在卵巢癌治疗中面临耐药挑战，其背后的空间免疫微环境演变机制不明。研究通过空间蛋白组学发现，持续的IFN信号诱导巨噬细胞表达骨桥蛋白（SPP1），形成免疫抑制微环境。阻断SPP1可逆转耐药并增强T细胞杀伤，为克服PARPi耐药提供了空间靶向新策略。 卵巢癌, PARP抑制剂耐药 | SPP1, 干扰素信号, 肿瘤相关巨噬细胞 | 空间蛋白组学, 单细胞测序 Liu Dan · … · Gao Qinglei · · 2026/02/26 该研究由华中科技大学同济医院高庆蕾团队完成 The Journal of clinical investigation 原文链接：https://doi.org/10.1172/JCI199035 基因组或者转录组学 1. Epigenomic subtypes of late-onset Alzheimer's disease reveal distinct microglial signatures. 表观基因组亚型揭示阿尔茨海默病的小胶质细胞特征。晚发型阿尔茨海默病（LOAD）的高度异质性是导致临床试验失败的重要原因。研究通过分析DNA甲基化数据识别出两种表观亚型，分别富集于免疫相关和神经突触通路。该发现深化了对AD异质性的理解，为针对特定分子谱的精准治疗奠定了基础。 阿尔茨海默病 | DNA甲基化, 小胶质细胞 | 表观基因组亚型分析 Laroche Valentin T · … · Pishva Ehsan · Acta neuropathologica · 2026/02/24 原文链接：https://doi.org/10.1007/s00401-026-02990-y 2. Detection and characterization of Hepatitis B virus double-stranded linear DNA-derived covalently closed circular DNA in chronic hepatitis B patients. 慢性乙肝患者中dslDNA衍生cccDNA的检测与特征分析。HBV复制产生的双链线性DNA（dslDNA）可转化为dsl-cccDNA，但其在患者体内的流行情况不明。研究利用二代测序发现dsl-cccDNA在HBeAg阳性患者中更丰富且多样性更高。这种缺陷型病毒DNA的存在可能促进免疫逃逸和病毒整合，加剧乙肝发病过程。 慢性乙型肝炎 | dsl-cccDNA, 病毒整合 | 二代测序(NGS), 肝活检分析 Liu Hsin-Ni · … · Su Ying-Hsiu · · 2026/02/24 该研究由Baruch S. Blumberg研究所Su Ying-Hsiu团队完成 PLoS pathogens 原文链接：https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1013999 3. Rare coding variants in CHRNB3 associate with reduced daily cigarette smoking across ancestries. CHRNB3基因罕见变异可显著降低每日吸烟量。寻找能减轻尼古丁成瘾的遗传变异和药物靶点是改善公共卫生的重要途径。研究通过对多族裔人群进行外显子组关联分析，发现CHRNB3基因的失活变异与每日吸烟量减少显著相关。该结果表明抑制烟碱型乙酰胆碱受体β3亚基可能是治疗尼古丁成瘾的潜在有效策略。 尼古丁成瘾 | CHRNB3, 烟碱型乙酰胆碱受体 | 外显子组关联分析(ExWAS) Rajagopal Veera M · … · Coppola Giovanni · · 2026/02/24 该研究由Regeneron遗传中心Giovanni Coppola团队完成 Nature communications 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-68825-2 4. Reconstruction of the lifeways of Central European Late Bronze Age communities using ancient DNA, isotope and osteoarchaeological analyses. 多学科整合重建中欧青铜时代晚期社区生活方式。青铜时代晚期被认为是社会变革剧烈的时期，但火葬习俗限制了传统的生物分子研究。研究通过整合古DNA、同位素和骨考古学分析，发现该时期人群具有遗传连续性且流动性有限。研究结果表明当时的文化多样性主要源于地方传统而非大规模人群迁徙。 人群演化与流动性 | 遗传连续性 | 古DNA分析, 锶氧同位素分析 Orfanou Eleftheria · … · Haak Wolfgang · · 2026/02/24 该研究由马克斯·普朗克进化人类学研究所Wolfgang Haak团队完成 Nature communications 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69895-y 5. The genetic landscape of human functional brain connectivity. 揭示人类大脑功能连接的遗传图谱。研究遗传变异如何影响大脑功能连接对理解脑健康至关重要。研究通过大规模样本分析，发现常见遗传变异解释了33%的区域间功能通路差异，并识别出5个关键关联基因。这些发现表明大脑功能连接的遗传成分在全脑范围内广泛共享，并与认知功能及整体健康密切相关。 大脑功能连接 | 遗传力, 神经发育 | 全基因组关联分析(GWAS), 脑影像遗传学 Maciel Bernardo de Apc · … · van den Heuvel Martijn P · · 2026/02/24 该研究由阿姆斯特丹自由大学Martijn P van den Heuvel团队完成 Nature communications 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69442-9 6. Epigenetic landscape of the H3K27me3 mark in macrophages transformed by Theileria annulata. 揭示寄生虫诱导巨噬细胞转化的表观遗传景观。环形泰勒虫感染会导致牛白细胞恶性转化，但其毒力减弱过程中的表观遗传机制尚不清楚。研究发现减毒巨噬细胞中H3K27me3抑制性标记发生重塑，形成了更广泛的染色质结构域。该发现阐明了寄生虫诱导的细胞转化过程中表观遗传修饰失调的分子基础。 泰勒虫病 | H3K27me3, PRC2复合物 | ChIP-seq, RNA-seq Sakura Takaya · … · Langsley Gordon · · 2026/02/24 该研究由科钦研究所Gordon Langsley团队完成 Communications biology 原文链接：https://doi.org/10.1038/s42003-026-09735-3 7. Three-dimensional genome reorganization foreshadows zygotic genome activation in Drosophila. 果蝇合子基因组激活前的染色质有序重组。染色质构象如何与染色质状态相互关联是基因组调控研究中的核心挑战。研究利用高分辨率Micro-C技术发现，在基因组激活前已存在动态且有序的染色质环，并受先驱因子调节。该发现揭示了早期基因组组织是由多种重叠且可分离的调控输入共同编排的。 胚胎发育 | 染色质环, 合子基因组激活 | Pico-C, 机器学习 Maziak Noura · … · Vaquerizas Juan M · Nature genetics · 2026/02/24 ⭐ 该研究由MRC医学科学实验室Juan M. Vaquerizas团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-026-02503-3 8. LBR and LAP2 mediate heterochromatin tethering to the nuclear periphery to preserve genome homeostasis. LBR与LAP2介导异染色质锚定维持基因组稳态。异染色质在核外周的定位是真核细胞的特征，但其维持细胞稳态的具体重要性尚未完全阐明。研究鉴定出LBR和LAP2是关键的锚定因子，其缺失会导致染色质组织改变、基因表达失调及先天免疫激活。该发现揭示了核周异染色质定位在保护基因组稳态和决定细胞命运中的核心作用。 基因组稳态 | 异染色质锚定, LBR, LAP2 | 3D基因组分析 Lewis Renard · … · Kutay Ulrike · Nature cell biology · 2026/02/24 ⭐ 该研究由苏黎世联邦理工学院Ulrike Kutay团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41556-025-01822-7 9. Chromatin spatial analysis by METALoci unveils sex-determining 3D regulatory hubs. 3D染色质图谱揭示性别决定调控机制。哺乳动物性别决定受基因网络调控，但其表观遗传机制尚不明确。本研究利用METALoci分析发现性别决定过程中染色质交互显著重构，并鉴定出Fgf9基因的3D调控中心。该发现强调了3D基因组在发育过程中的动态作用，为理解性别发育异常提供了新视角。 性别决定 | 3D基因组, 染色质构象重构, Fgf9 | Hi-C, METALoci分析 Mota-Gómez Irene · … · Lupiáñez Darío G · Nature structural & molecular biology · 2026/02/24 ⭐ 该研究由Max-Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC) Darío G. Lupiáñez团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41594-026-01749-z 10. SATB2 Mediates H3K9 Delactylation by Recruiting HDAC3 to Repress LCN2 and Inhibit Lung Tumor Growth and Metastasis. SATB2通过招募HDAC3介导H3K9去乳酸化抑制肺癌生长与转移。SATB2在肺癌中是已知的抑癌因子，但其表观遗传机制尚不明确。研究发现SATB2通过降低H3K9乳酸化水平来抑制癌蛋白LCN2的转录，从而阻断肿瘤进展。该发现揭示了肺癌中新型的表观遗传-代谢交互通路，为治疗提供了潜在靶点。 非小细胞肺癌(NSCLC) | SATB2, H3K9乳酸化, LCN2 | CUT&Tag, RNA-seq Wen Ting · … · Chen Qiao Yi · · 2026/02/25 该研究由西安交通大学基础医学院Qiao Yi Chen团队完成 Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany) 原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202522996 11. Massively parallel reporter assay for mapping gene-specific regulatory regions at single-nucleotide resolution. 大规模平行报告分析法实现单核苷酸分辨率的基因特异性调节区域图谱绘制。精确的基因调控对组织发育至关重要，但高分辨率鉴定顺式调节模块（CRM）仍具挑战。本研究引入了LS-MPRA和d-MPRA两种互补策略，通过系统突变在单核苷酸水平解析CRM架构。该方法在小鼠视网膜基因研究中成功识别了新型CRM，为跨物种、跨组织的基因调控研究提供了高效平台。 基因表达调控, 视网膜发育 | 顺式调节模块 (CRM), 转录因子结合位点 | 大规模平行报告分析 (MPRA), 系统突变, CUT&RUN Tulloch Alastair J · … · Cepko Constance L · · 2026/02/25 该研究由哈佛医学院Constance L. Cepko团队完成 eLife 原文链接：https://doi.org/10.7554/eLife.107565 12. Programmed meiotic errors facilitate dichotomous sperm production in the silkworm, Bombyx mori. 程序化减数分裂错误促进家蚕产生二型精子。鳞翅目昆虫产生有核和无核两种精子，两者对受精均至关重要，但其分子差异尚不明确。研究通过细胞学和转录组分析发现，无核精子在减数分裂I期存在染色体配对失败和联会复合体形成异常。RNA测序揭示了无核精子发生中细胞分裂基因的下调，且Sxl基因在维持睾丸细胞身份中发挥关键作用。该研究为理解二型精子形成的分子通路提供了重要见解。 精子发生, 减数分裂异常 | Sxl基因, 联会复合体, 细胞分裂基因 | RNA测序, 细胞学分析, 基因敲除 Benner Leif · … · Rosin Leah F · · 2026/02/25 该研究由美国国立卫生研究院 (NIH) Leah F. Rosin团队完成 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2520991123 蛋白质组学 1. Nitro-Diphenyl Ethers as Emerging Cysteine-Targeting Covalent Warheads Enable Identification of Novel Target LDLRAP1 for Anticoronaviral Activity. 硝基二苯醚类共价药效团助力发现抗冠状病毒新靶点。传统共价抑制剂反应性高且选择性差，亟需开发低反应性的新型共价药效团。研究利用新型硝基二苯醚探针通过化学蛋白质组学识别出LDLRAP1为抗冠状病毒的关键宿主靶点。该研究不仅拓展了半胱氨酸靶向的共价药效团库，还为宿主导向的抗病毒治疗提供了新方向。 冠状病毒感染 | LDLRAP1, 共价药效团 | 化学蛋白质组学 Huang Zeyue · … · Ren Yanliang · · 2026/02/24 该研究由华中师范大学任彦亮团队完成 Journal of medicinal chemistry 原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c03394 2. iCLAP: an innovative method for integrable co-detection of low-abundance antigens with high-plex immunostaining. iCLAP技术实现低丰度抗原的高通量空间成像。在FFPE样本中检测低水平表达的生物调节因子一直是空间蛋白组学研究中的重大挑战。iCLAP技术结合了迭代信号放大与高效荧光灭活，可在同一组织切片上实现超过40种标记物的高灵敏度检测。该方法显著扩展了FFPE组织的研究能力，为复杂生物过程的高维空间蛋白组学研究提供了有力工具。 空间蛋白组学 | 低丰度抗原检测 | iCLAP技术, 高通量免疫染色 Wu Fan · … · Wu Pei-Hsun · · 2026/02/24 该研究由约翰霍普金斯大学Pei-Hsun Wu团队完成 Nature communications 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69752-y 3. Manganese supplementation enhances cnidarian-dinoflagellate symbiosis under thermal stress. 补充锰元素增强珊瑚共生体抗热应激能力。气候变暖导致的珊瑚白化威胁海洋生态，但微量元素锰对珊瑚共生关系的保护作用尚未被充分探索。研究发现适量补充锰能减轻热应激引起的光化学损伤和共生体排出，并揭示了其分子保护机制。该成果为在热浪期间增强光合刺胞动物的生存能力提供了可行的干预方案。 珊瑚白化 | 锰元素, 光化学保护 | 蛋白质组学, 荧光动力学 England Hadley · … · Camp Emma F · · 2026/02/24 该研究由悉尼科技大学Emma F. Camp团队完成 Communications biology 原文链接：https://doi.org/10.1038/s42003-026-09748-y 代谢组学 1. Clinically distinct metabotypes of pediatric MASLD identified through unsupervised clustering of NASH CRN data. 非监督聚类识别出儿童代谢相关脂肪性肝病的独特代谢型。儿童MASLD具有高度表型异质性，传统的“一刀切”治疗方案难以满足精准医疗需求。研究通过对514名患儿的临床及代谢组学分析，定义了早期轻度、心血管代谢和炎症纤维化三种临床截然不同的亚型。该分类框架为儿童脂肪肝的针对性干预提供了生物学基础，有助于实现分层诊疗。 儿童代谢相关脂肪性肝病(MASLD) | 色氨酸代谢, 纤维化 | 非监督聚类, 代谢组学 Huneault Helaina E · … · Vos Miriam B · · 2026/02/24 该研究由埃默里大学Miriam B Vos团队完成 Nature communications 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69735-z 多组学 1. Thermal Plasticity is Regulated by a Key MicroRNA During Range Expansion of an Invasive Fruit Fly. MicroRNA调控入侵果蝇的热塑性进化。了解入侵物种适应新热环境的机制对预测气候变化下的物种分布至关重要。研究通过整合表型与组学分析，发现miR-276b通过靶向thw基因调节桔小实蝇的冷耐受性。该发现揭示了miRNA介导的塑性调节在物种扩张中的关键作用。 热塑性, 物种入侵 | miR-276b, thw基因 | 转录组学, miRNA测序 Zhao Yan · … · Li Zhihong · · 2026/02/24 该研究由中国农业大学李志红团队完成 Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany) 原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202507662 2. Rapid Remodeling of the Human Gut Microbiome in Response to Short-Term Animal Product Restriction and Associations with Host Molecular Phenotypes. 短期禁食动物制品快速重塑人体肠道菌群。饮食模式对肠道菌群的影响显著，但短期特定饮食限制的分子机制仍待深入探讨。研究通过16S测序及多组学分析发现，三至四周的动物制品限制显著改变了菌群多样性及代谢通路。该发现揭示了肠道菌群对饮食变化的快速适应性，并识别了与宿主生物学相关的候选通路。 肠道菌群重塑 | 饮食干预, 代谢通路 | 16S测序, 代谢组学, 蛋白质组学 Emmanouil Christina · … · Dimas Antigone S · Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany) · 2026/02/24 原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202515575 3. Specific depletion of TIGIThigh CD226- clonally expanded intratumoral Tregs defines safe and effective TIGIT targeting. 特异性清除TIGIThigh CD226-调节性T细胞可提升抗肿瘤疗效。TIGIT阻断剂在临床试验中效果不佳，亟需阐明限制其疗效的关键细胞亚群及机制。研究通过多组学分析发现克隆扩增的TIGIThigh Tregs是主要障碍，利用ADCC增强型抗体清除该亚群可激活Th1反应。该研究为优化TIGIT靶向免疫治疗提供了精准的策略方向和生物标志物参考。 肿瘤免疫抑制 | TIGIT, CD226, Tregs | 单细胞测序, ADCC增强抗体 Zhou Haoyue · … · Zhang Yan · · 2026/02/24 该研究由上海交通大学医学院Zhang Yan团队完成 Journal for immunotherapy of cancer 原文链接：https://doi.org/10.1136/jitc-2025-013636 4. Harnessing a germ‑free mouse gut bioreactor for directed evolution of probiotics to combat non-alcoholic fatty liver disease. 肠道生物反应器助力益生菌定向进化。益生菌的定向进化在维护人类健康和疾病治疗方面具有巨大潜力但尚未充分开发。研究利用无菌小鼠肠道压力驱动益生菌进化，筛选出代谢胆汁酸能力显著增强的菌株并改善了NAFLD。该平台为精准工程化益生菌和个性化微生物组治疗开辟了新路径。 非酒精性脂肪性肝病 | 胆汁酸代谢, 益生菌进化 | 宿主介导定向进化, 多组学分析 Han Zhe · … · Zhang Jiachao · · 2026/02/24 该研究由海南大学张家超团队完成 Nature communications 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69823-0 5. Single-nucleus transcriptomics of an engineered pig model reveals microglia-T cell interactions driving Huntington's disease neurodegeneration. 猪模型单核转录组揭示小胶质细胞-T细胞交互驱动亨廷顿病。免疫细胞浸润在亨廷顿病神经变性中的作用一直存在争议。研究利用基因编辑猪模型发现干扰素响应性小胶质细胞分泌CCL8招募CD8+ T细胞，进而加速神经元死亡。该发现揭示了物种特异性免疫机制，并为亨廷顿病提供了新的治疗靶点。 亨廷顿病 | 神经免疫交互, CCL8, CD8+ T细胞 | 单核转录组测序, 空间转录组, 基因编辑猪模型 Li Jiawei · … · Yan Sen · Nature biomedical engineering · 2026/02/24 ⭐ 该研究由暨南大学中枢神经系统再生研究所Sen Yan团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41551-026-01621-x 6. Repeated Disuse Atrophy Imprints a Molecular Memory in Skeletal Muscle: Transcriptional Resilience in Young Adults and Susceptibility in Aged Muscle. 重复废用性萎缩在骨骼肌中留下分子记忆并影响衰老易感性。肌肉萎缩在老年人中频发，但肌肉是否保留废用记忆尚不明确。研究发现年轻人肌肉具有保护性转录记忆，而老年肌肉则表现出代谢抑制和DNA损伤等有害记忆。该研究揭示了肌肉对重复损伤的表观遗传调控差异，为防治老年性肌萎缩提供了靶点。 废用性肌萎缩, 衰老 | 分子记忆, DNA甲基化, 线粒体代谢 | 多组学整合分析, 肌肉固定模型 Turner Daniel C · … · Sharples Adam P · · 2026/02/25 该研究由Norwegian School of Sport Sciences Adam P. Sharples团队完成 Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany) 原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202522726 7. SR-B1-Mediated Transplacental Transfer of Hydrophobic Toxicants Disrupts Fetal Development During Barriergenesis. SR-B1介导的疏水性毒物胎盘转运干扰胎儿发育。妊娠早期胎儿对异物暴露极度敏感，但其转运机制尚不明确。研究利用质谱成像和单细胞测序发现，SR-B1是早期妊娠中介导疏水性毒物跨胎盘转运的关键蛋白。该暴露与胎儿神经脂毒性相关，强调了减少孕早期环境毒素暴露的紧迫性。 胎儿发育毒性, 神经脂毒性 | SR-B1, 跨胎盘转运, 疏水性毒物 | 质谱成像(MSI), 单细胞测序 Huang Yixuan · … · Wan Yi · · 2026/02/25 该研究由北京大学Yi Wan团队完成 Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany) 原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202515742 8. NIBAN2/FLII/RREB1 Axis Drives Glioma Stem Cell Malignancy via TLR3 Pathway Activation. NIBAN2/FLII/RREB1轴通过激活TLR3通路驱动胶质瘤干细胞恶性进展。胶质瘤干细胞是肿瘤侵袭和复发的根源。研究发现NIBAN2通过增强FLII与RREB1交互激活TLR3信号，维持干细胞特性并促进糖酵解代谢。联合使用奈非那韦与LDHA抑制剂可产生协同抗肿瘤效果，为胶质瘤精准治疗提供了新靶点。 胶质瘤干细胞, 肿瘤复发 | NIBAN2, TLR3通路, 糖酵解 | 代谢组学, PDX模型, 联合用药 Shi Liang Liang · … · Li Junjun · · 2026/02/25 该研究由华中科技大学同济医学院附属协和医院Junjun Li团队完成 Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany) 原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202519382 9. Thermal Plasticity is Regulated by a Key MicroRNA During Range Expansion of an Invasive Fruit Fly 关键miRNA调控入侵果蝇扩张过程中的热可塑性。入侵物种如何适应新热环境是预测其分布的关键，但其背后的转录后调控机制尚不明确。通过整合组学分析，研究发现miR-276b通过靶向thw基因调节桔小实蝇的冷耐受性。该发现揭示了miRNA介导的可塑性调节在物种扩张中的核心作用。 物种入侵, 热可塑性 | miR-276b, thw基因 | 转录组测序, 多组学分析 Yan Zhao · … · Zhihong Li · Advanced Science · 2026-02-25 原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/action/fedSearchRedirect?doi=10.1002%2Fadvs.202507662%4010.1002%2F%28issn%291439-7633.hottopic-rna 生物信息软件 1. Deep Learning on Histology Images for Differentiating Fibro-osseous Lesions of the Jaw. 深度学习模型助力颌骨纤维骨源性病变精准鉴别。颌骨纤维骨源性病变在组织学上具有相似性，常规病理诊断面临巨大挑战。研究开发了一种多切片弱监督深度学习模型，其鉴别准确率超过了资深口腔病理学家。该工具展示了人工智能在辅助复杂病理分类中的潜力，有助于优化临床管理。 纤维骨源性病变 | 组织形态学模式 | 深度学习, 弱监督学习 Zhang A B · … · Li T J · · 2026/02/24 该研究由北京大学李铁军团队完成 Journal of dental research 原文链接：https://doi.org/10.1177/00220345261415888 2. In Silico Reconstruction of Primary and Metastatic Tumor Architecture using Geographic Information System-Augmented Spatial Transcriptomics. GIS增强的空间转录组学框架助力肿瘤架构重建。肿瘤微环境的复杂异质性对治疗响应至关重要，但传统分析方法主观性较强。本研究开发了GIS-ROTA框架，整合生物学功能与空间自相关分析，揭示了乳腺癌中雌激素响应与代谢通路的共定位。该工具为识别治疗新靶点提供了具有功能相关性的空间模式分析手段。 肿瘤微环境异质性 | 雌激素响应, 代谢通路 | 空间转录组学, GIS-ROTA Yoo Jin Young · … · Madak-Erdogan Zeynep · · 2026/02/24 该研究由University of Illinois Urbana-ChampaignMadak-Erdogan Zeynep团队完成 Cancer research 原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-3161 3. Using electronic health records to assess the relationship between colonization pressure and nosocomial pathogen acquisition. 电子健康档案数据揭示定植压力与院内病原体获取的强相关性。院内感染威胁患者安全，但传统的定植监测手段资源消耗大且覆盖范围有限。研究利用开源信息学工具分析大规模病历数据，证实了定植压力对多种耐药及敏感菌感染风险的预测价值。该研究为医院感染控制提供了实时监测的新工具，有助于优化感染预防策略。 院内感染, 耐药菌传播 | 定植压力 | 电子健康档案(EHR), 信息学建模 Sagers Luke · … · Kanjilal Sanjat · · 2026/02/24 该研究由哈佛医学院Sanjat Kanjilal团队完成 Nature communications 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69873-4 4. Estimating global bee species richness and taxonomic gaps. 全球蜜蜂物种丰富度及分类缺口的统计评估。准确估算物种丰富度对生物多样性保护至关重要，但蜜蜂等关键传粉者的全球数据仍存在巨大缺口。研究通过统计模型估算全球蜜蜂约有2.5万种，并揭示分类缺口与人均GDP及数据库完整性显著相关。该研究开发的R包框架为定量评估全球范围内的生物多样性提供了重要工具。 生物多样性保护 | 物种丰富度估算 | 统计建模, R语言包 Dorey James B · … · Orr Michael C · · 2026/02/24 该研究由斯图加特国立自然历史博物馆Michael C Orr团队完成 Nature communications 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69029-4 5. Trimbody with rigid AI-designed scaffolds enables atomic-resolution cryo-EM structure determination of small proteins. AI设计支架助力小蛋白原子分辨率冷冻电镜成像。由于信噪比低和结构特征不足，利用冷冻电镜解析小分子量蛋白结构一直面临巨大挑战。研究开发了Trimbody方法，利用AI设计的刚性支架稳定纳米抗体融合蛋白，成功解析了多种小蛋白的高分辨率结构。该工具为小蛋白结构研究和纳米抗体药物开发提供了通用且高效的解决方案。 蛋白质结构解析 | 刚性支架稳定 | 冷冻电镜, AI蛋白质设计 Song Jinyang · … · Wang Wei · · 2026/02/24 该研究由山东大学王伟团队完成 Nature communications 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69941-9 6. Agentic AI and the rise of in silico team science in biomedical research. 智能体AI崛起助力生物医学团队科学研究。劳动密集型的生物医学研究亟需能够自主决策并协助科研任务的智能化系统。本文讨论了智能体AI系统的核心算法与构建特征，并探讨了其在药物研发和数据分析中的应用。智能体AI有望加速科学发现进程，开启“硅上团队科学”的新时代。 科研效率提升 | 自主决策算法 | 智能体人工智能, 团队科学 Li Binglan · … · Moore Jason H · Nature biotechnology · 2026/02/24 ⭐ 该研究由西达赛奈医疗中心Jason H. Moore团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41587-026-03035-1 7. Reducing demographic bias in biomedical machine learning for cancer detection using cfDNA methylation. DeBias框架利用cfDNA甲基化减少癌症检测中的人口统计学偏见。生物医学机器学习模型常因数据集失衡导致对少数群体预测不准。研究提出DeBias框架，通过识别并移除偏见关联子空间，在保留疾病信号的同时纠正人口统计学扭曲。该方法显著提升了少数群体的癌症检测性能，推动了医疗人工智能的公平性。 癌症早期检测, 算法公平性 | 人口统计学偏见纠正 | DeBias框架, cfDNA甲基化分析 Li Shuo · … · Wong Wing Hung · · 2026/02/25 该研究由Stanford University Wing Hung Wong团队完成 Genome biology 原文链接：https://doi.org/10.1186/s13059-026-04006-0 8. Leveraging Artificial Intelligence and Large Language Models for Cancer Immunotherapy. 人工智能与大语言模型在癌症免疫治疗中的应用综述。预测免疫治疗反应和理解耐药机制是当前肿瘤学的重大挑战。本文系统总结了AI/ML在患者分层、生物标志物发现及策略优化方面的进展，并探讨了基础模型与LLM的潜力。该综述为加速AI集成到精准免疫治疗中提供了行动指南和未来方向。 癌症免疫治疗 | 治疗反应预测, 耐药机制 | 人工智能(AI), 大语言模型(LLM) Wu Xinchao · … · Wan Shibiao · · 2026/02/25 该研究由University of Nebraska Medical Center Shibiao Wan团队完成 Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany) 原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202521936 9. Multi-Scale Mapping of Gene Expression from Whole-slide Images for Identifying Phenotype-Associated Subpopulations. BiSCALE框架通过病理图像多尺度映射识别表型相关亚群。发现与表型相关的细胞亚群对精准治疗至关重要。研究开发了BiSCALE深度学习框架，能从常规病理切片中预测组织及细胞水平的基因表达。该方法实现了低成本的多尺度基因分析和风险分层，为临床生物标志物发现提供了强有力工具。 肿瘤异质性, 风险分层 | 基因表达预测, 组织表型 | 深度学习(BiSCALE), 全切片图像(WSI) Zheng Hailong · … · Chen Yu · · 2026/02/25 该研究由南方医科大学第七附属医院Yu Chen团队完成 Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany) 原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202521151 声明：本文使用了AI进行翻译和总结

点击蓝字 ↑ 关注药研视角 PharmaView JMC速览 2026.02.16 近日，海南大学黄玲/饶勇/江仲平团队与海南师范大学黎琬珊团队在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表了一篇题为"Discovery of Marine Highly Congested Polycyclic Isodhilarane-Type Meroterpenoids as Potential Leads for Treating Liver Fibrosis by Activating the HSF1/AMPK Metabolic Axis"（通过激活HSF1/AMPK代谢轴发现海洋高度稠合多环异二氢芳烷型混源萜类化合物作为治疗肝纤维化的潜在先导化合物）的研究论文。 肝纤维化是各种慢性肝病进展为肝硬化和肝癌的关键病理环节，目前临床获批的抗纤维化药物十分有限，且存在疗效不佳或安全性问题，因此发现结构新颖、作用机制明确的新型抗肝纤维化药物具有重要意义。该研究团队从南海来源的Penicillium sp. F0836真菌中，采用NMR导向分离策略，系统挖掘了异二氢芳烷型混源萜类天然产物库，共获得28个该类化合物（含9个新化合物），其中化合物11（Chrysogenolide D）表现出最优的抗肝纤维化活性（IC₅₀ = 0.7 μM），且具有良好的代谢稳定性（t₁/₂ = 216 min）。 机制研究表明，化合物11通过激活HSF1/AMPK代谢轴，抑制TGF-β1/Smad信号通路介导的肝星状细胞活化和增殖，从而发挥抗纤维化作用。在CCl₄诱导的小鼠肝纤维化模型中，化合物11（10和30 mg/kg）显著改善肝损伤、减轻炎症反应并逆转纤维化进程，疗效优于阳性对照药吡非尼酮。该研究首次揭示了海洋异二氢芳烷型混源萜类化合物通过调控细胞代谢发挥抗肝纤维化作用的分子机制，为开发新型抗肝纤维化药物提供了重要的先导化合物和结构模板。 1 min速览 研究背景 肝纤维化是各类慢性肝损伤引发的动态可逆性病理过程，以细胞外基质蛋白过度沉积为特征，可进展为肝硬化或肝细胞癌，严重威胁全球人类健康。目前临床获批的抗纤维化药物稀缺，2024年FDA批准的Resmetirom存在应答率欠佳和胃肠道不良反应等问题，而常用药物吡非尼酮（PFD）更有急性肝衰竭风险。肝纤维化发生涉及TGF-β/Smad、MAPK等多条信号通路，其中肝星状细胞（HSCs）的活化与代谢重编程是核心环节——活化HSCs表现出糖酵解增强的代谢特征，逆转这一代谢转换成为抗纤维化治疗的新策略。海洋天然产物尤其是微生物来源化合物是药物发现的重要资源，异二氢芳烷型混源萜类（isodhilarane-type meroterpenoids）具有高度拥挤的多环骨架和广泛生物活性，但此前未见抗肝纤维化活性报道。 重点内容 1. NMR导向分离与结构鉴定：从南海来源的Penicillium sp. F0836真菌中，基于特征性NMR信号（δH ~6.00, 4.30, 1.40）指导，快速分离鉴定28个异二氢芳烷型混源萜类化合物，包括9个新化合物（penilaranes A-I）。其中化合物1为首个含氯取代的6/7/6/5/5/5/5七环稠合骨架，化合物6含有罕见的六元内酯环（F环）。 2. 筛选与活性评价：建立TGF-β1诱导的人LX-2细胞纤维化模型，筛选发现11个化合物具有显著抗纤维化活性（抑制率>50%）。化合物2、3、11、12、13活性最优（IC₅₀ 0.7-1.8 μM），其中化合物11（Chrysogenolide D）活性最强（IC₅₀ = 0.7 μM），且对LX-2和HEK-293细胞无毒性（80 μM）。代谢稳定性评价显示其t₁/₂达216分钟，CLint为9.73 μL/min/mg，成药性好。 3. 构效关系分析：①6/7/6/5/6/5六环系统（含五元醚环）活性优于6/7/6/5/6五环系统；②C-4位氧化（环氧或氯代亚甲基+羟基）增强活性；③C-22位羟基取代优于氢；④C-24位CH₂OH优于CH₃；⑤C-10/11或C-14/15环氧环降低活性。 4. 作用机制研究：化合物11通过双重机制发挥抗纤维化作用：①抑制TGF-β1/Smad通路：剂量依赖性降低Smad3磷酸化及核转位，下调纤维化标志物（fibronectin、collagen I、α-SMA）表达，抑制细胞增殖；②激活HSF1/AMPK代谢轴：促进HSF1 Ser326磷酸化及核定位，激活AMPK，逆转活化HSCs的代谢重编程。该机制在TGF-β1诱导的小鼠原代HSCs中得到验证。 5. 体内药效评价：在CCl₄诱导的小鼠肝纤维化模型中，化合物11（10和30 mg/kg，隔日腹腔注射）显著改善肝损伤（降低血浆AST、ALT水平，减少cleaved caspase-3），减轻肝脏炎症（降低CD68⁺巨噬细胞浸润），并通过抑制TGF-β/Smad信号减少胶原沉积（Masson染色）和纤维化标志物表达，疗效优于吡非尼酮（200 mg/kg，口服）。 研究总结 本研究从海洋真菌中构建了一个结构多样的异二氢芳烷型混源萜类化合物库，发现化合物11作为新型抗肝纤维化先导化合物，具有活性强（亚微摩尔级）、代谢稳定性好、体内外药效显著等优势。机制上阐明该类化合物通过激活HSF1/AMPK代谢轴-抑制TGF-β/Smad信号通路的双重机制发挥抗纤维化作用，为海洋天然产物来源的抗肝纤维化药物研发提供了重要的结构模板和作用机制参考，也为靶向肝星状细胞代谢调控治疗肝纤维化提供了新的策略。 图片来源：ACS 详细阅读 01 INTRODUCTION 研究背景 肝纤维化是由肝损伤引起的动态可逆性病理过程，导致细胞外基质蛋白过度沉积，最终可进展为肝硬化或肝细胞癌，影响全球超过29亿人口。目前临床获批的抗纤维化药物有限，2024年FDA批准的Resmetirom存在应答率欠佳和胃肠道不良反应，而吡非尼酮则有急性肝衰竭风险。肝纤维化涉及TGF-β/Smad等多条信号通路，其中TGF-β/Smad通路激活促进肝星状细胞活化，是重要治疗靶点。此外，活化肝星状细胞表现出糖酵解增强的代谢特征，逆转这一代谢转换成为抗纤维化新策略，激活HSF1/AMPK代谢轴可有效抵抗肝损伤和纤维化。海洋天然产物尤其是微生物来源化合物是药物发现的重要资源，异二氢芳烷型混源萜类具有高度拥挤的多环骨架和广泛生物活性，但此前未见抗肝纤维化报道。本研究从南海来源的Penicillium sp. F0836中，通过NMR导向分离获得28个该类化合物（含9个新化合物），其中化合物11活性最优且代谢稳定性良好，被选中进行深入的体内外抗肝纤维化活性研究。 02 Drug Design ①NMR导向分离与结构鉴定 大多数异二氢芳烷型混源萜类含有6-甲基四氢-4H-呋喃并[2,3-b]吡喃-2(3H)-酮结构单元，在其¹H和¹³C NMR谱中呈现特征性信号：δH ~6.00（d, J=6.0 Hz, H-23）、δH ~1.40（d, J=6.8 Hz, H₃-21）、δH ~4.30（q, J=6.8 Hz, H-9）以及δC ~100.0（C-23）。基于这些特征信号，采用NMR导向分离方法从Penicillium sp. F0836的乙酸乙酯提取物中分离鉴定了28个异二氢芳烷型混源萜类，其中化合物1-9为新化合物，命名为penilaranes A-I。化合物1为无色晶体，分子式C₂₅H₂₇ClO₉，通过单晶X射线衍射分析确定其绝对构型为4R,5R,7R,9R,10R,11S,12S,13S,22R,23R，是首个含有6/7/6/5/5/5/5七环稠合骨架的氯化异二氢芳烷型混源萜类。化合物2为无色晶体，分子式C₂₄H₂₇ClO₈，X射线衍射确定其绝对构型为4R,5R,7R,9R,12S,13S,22R,23R。化合物3分子式C₂₄H₂₇ClO₈，与2的区别在于22位无羟基且24位为羟甲基取代，ECD计算确定其构型为4R,5R,7R,9R,12S,13S,22S,23R。化合物4为白色无定形粉末，分子式C₂₄H₂₇ClO₉，与2相比10,11位为环氧结构，¹³C NMR计算和DP4+概率分析确定其相对构型为10S*,11R*，ECD计算确定绝对构型。化合物5为白色无定形粉末，分子式C₂₄H₂₇ClO₁₀，与4相比14,15位为环氧结构，通过¹³C NMR计算、DP4+分析和ECD计算确定构型。化合物6为无色晶体，分子式C₂₆H₃₀O₈，含有罕见的六元内酯环（F环），X射线衍射确定其绝对构型为5R,7R,9R,11S,12S,22R,23R。化合物7为白色固体，分子式C₂₆H₃₂O₉，与已知化合物peniciacetal H相比25位为羟甲基取代，ECD计算确定构型。化合物8为白色固体，分子式C₂₄H₃₀O₆，是罕见的20-去甲异二氢芳烷型混源萜类，具有6(D)/5(E)稠合环系，ECD计算确定构型。化合物9为无定形粉末，分子式C₂₄H₃₈O₉，与已知化合物peniscmeroterpenoid J相比1位为羧基取代，ECD计算确定构型。其余19个已知化合物通过NMR数据与文献比对鉴定。 ②抗纤维发生效力评价与构效关系 为评估所鉴定化合物的抗纤维化作用，研究采用TGF-β1处理的人LX-2细胞建立纤维化模型，以DAPI染色计数细胞数和纤维发生标志物纤连蛋白水平作为筛选指标，以广谱抗纤维化药物吡非尼酮为阳性对照。结果显示，与TGF-β1对照细胞相比，11个化合物表现出显著的抗纤维发生作用，纤连蛋白信号降低超过50%。其中，化合物2、3、11、12和13在10 μM浓度下处理48小时后，纤连蛋白信号降低超过70%且无明显细胞毒性。剂量依赖性实验表明，这五个化合物以剂量依赖性方式降低纤连蛋白信号，IC₅₀值分别为1.8 μM、1.5 μM、0.7 μM、1.3 μM和1.6 μM。此外，化合物11在LX-2和HEK-293细胞中耐受性良好，即使在80 μM高浓度下处理48小时也未降低细胞活力。化合物11在人肝微粒体中的代谢稳定性测定显示其内在清除率低（CLint 9.73 μL/min/mg蛋白）和中等半衰期（t₁/₂ 216 min），表明具有良好的代谢稳定性，因此被选为进一步评价的候选化合物。 研究简要总结了这些异二氢芳烷型混源萜类的构效关系，结构多样性导致活性差异的主要位点位于C-4、C-7、C-22、Δ¹⁰˙¹¹、Δ¹⁴˙¹⁵以及C-10与C-13之间五元醚环的存在与否。总体而言，具有6/7/6/5/6/5环系的化合物（如2、3、11）活性优于6/7/6/5/6环系（如7、15、18），表明五元醚环对活性至关重要。C-4位氧化通常增强活性，C-4与C-25之间的环氧（11）或C-25氯代亚甲基与C-4羟基（2）的存在使活性较16和18增强。C-10与C-11或C-14与C-15之间的环氧对活性不利（2 vs 4；13 vs 17）。C-22位羟基取代有利于活性（11 vs 12）。此外，CH₃-24被CH₂OH-24取代时活性略有提高（3 vs 12）。 03 RESULTS ①化合物11抑制TGF-β1处理的人LX-2成纤维细胞纤维发生并抑制TGF-β/Smad信号 TGF-β1诱导后，静止的成纤维细胞被激活并迅速增殖，在纤维发生调节因子（包括纤连蛋白、胶原和α-SMA）调控下产生大量纤维。研究系统评价了化合物11在TGF-β1处理的LX-2细胞中的抗增殖和抗纤维发生作用。EdU掺入实验显示，处理48小时后，11以剂量依赖性方式逆转TGF-β1诱导的LX-2高增殖状态。同时，11处理以剂量依赖性方式下调纤维化标志物纤连蛋白、I型胶原和α-SMA的mRNA和蛋白水平，免疫荧光检测α-SMA进一步验证了这一抑制作用，且11的纤维发生抑制效果优于阳性对照吡非尼酮。TGF-β1/Smad信号是激活纤维化调节因子表达的典型通路，研究检测了Smad3磷酸化水平，发现11以剂量依赖性方式降低TGF-β1诱导的Smad3磷酸化；免疫荧光分析显示11降低了细胞中p-Smad3（Ser423）的水平，尤其是核内水平，从而降低了核质比，证实11的抗纤维化作用是通过阻断TGF-β1/Smad通路介导的。 ②化合物11抑制TGF-β1处理的小鼠肝星状细胞纤维发生并抑制TGF-β/Smad信号 研究进一步在TGF-β1处理的小鼠肝星状细胞中验证了化合物11的抗纤维发生作用。结果显示，11处理抑制了TGF-β1诱导的细胞增殖以及纤维化标志物纤连蛋白、I型胶原和α-SMA的活化。同时，在TGF-β1处理的小鼠肝星状细胞中，11以剂量依赖性方式纠正了Smad3的活化，表现为Smad3磷酸化水平降低，并抑制了p-Smad3的核转位。 ③化合物11激活TGF-β1处理成纤维细胞中的中心HSF1/AMPK代谢轴 HSF1是新近发现的代谢调节因子，响应代谢损伤，在促进多种组织能量消耗以治疗代谢性疾病方面显示出巨大潜力。此前研究表明，激活中心代谢调控因子HSF1/AMPK-PGC-1α轴以增强活化肝星状细胞的线粒体氧化，可有效阻断TGF-β1介导的纤维发生和CCl4诱导的小鼠肝纤维化。化合物11在抑制纤维发生的同时，以剂量依赖性方式逆转TGF-β1对LX-2成纤维细胞中HSF1/AMPK轴的抑制，表现为与TGF-β1对照细胞相比，HSF1和AMPK的磷酸化水平升高；免疫荧光分析显示，11处理使TGF-β1处理的LX-2细胞核内p-HSF1Ser326信号富集，这是HSF1转录调控的活性形式。该作用在TGF-β1处理的小鼠肝星状细胞中得到进一步验证：加入11后有效提高了AMPK和HSF1的磷酸化水平以及核内HSF1的磷酸化水平。这些数据表明，化合物11通过激活HSF1/AMPK代谢轴来抑制纤维发生。 ④化合物11改善CCl4处理小鼠的肝纤维化 研究进一步在CCl4处理的小鼠中评价了化合物11的抗肝纤维化作用，通过检测肝损伤（肝脏重量、血浆AST和ALT、肝脏caspase 3活性及病理检查）、肝脏炎症（CD68）和肝纤维化（Masson染色及纤维化标志物表达）等指标进行评估。11以10和30 mg/kg剂量隔日腹腔注射给药，以200 mg/kg口服吡非尼酮为阳性对照。CCl4处理导致小鼠体重显著降低、肝脏重量增加，伴随肝损伤，H&E染色显示明显肝脏损伤，血浆AST和ALT水平升高，肝脏cleaved caspase 3信号增强。11处理对体重影响轻微，但降低了肝脏重量、血浆AST和ALT水平及肝脏cleaved caspase 3信号，从而改善肝损伤。11处理还逆转了CCl4诱导的CD68信号升高，表明其抑制了肝脏炎症。更重要的是，11处理下调了肝脏中纤维化标志物纤连蛋白、I型胶原和α-SMA的mRNA和蛋白水平，降低了肝脏Smad磷酸化水平，Masson染色显示胶原沉积减少。总之，11处理显著改善了肝损伤和纤维化。 图片来源：ACS 总结与展望 从天然产物中寻找结构新颖、高活性的抗肝纤维化先导化合物是开发肝纤维化创新药物的重要途径。本研究从海洋来源真菌Penicillium sp. F0836中通过NMR导向分离构建了异二氢芳烷型混源萜类化合物库（含9个新化合物），其中化合物1-5为罕见的氯化异二氢芳烷型混源萜类，化合物1是首个具有拥挤6/7/6/5/5/5/5七环骨架的氯化异二氢芳烷型混源萜类。采用TGF-β1处理的人LX-2成纤维细胞评价28个化合物的抗纤维发生作用，获得化合物2、3、11、12和13作为潜在先导化合物，IC₅₀值分别为1.8 μM、1.5 μM、0.7 μM、1.3 μM和1.6 μM。其中，11因良好的代谢稳定性被选为先导化合物，在体内外均表现出有前景的抗肝纤维化效力，优于阳性对照吡非尼酮。机制研究表明，11通过激活中心HSF1/AMPK代谢轴，显著抑制活化肝星状细胞中TGF-β1/Smad信号介导的纤维发生和细胞增殖。据我们所知，这是海洋异二氢芳烷型混源萜类化合物抗肝纤维化活性（体内外）的深入机制研究，使11成为进一步开发海洋来源抗肝纤维化药物的先导化合物。 文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c03055  说    明 公众号以个人学习和分享最新科研成果为目的，本文内容为阅读文献提炼总结的内容，因学识有限，难免有所疏漏和谬误，恳请批评指正。标记【原创】指原创编译，是出于便于传播目的，著作权归出版社与作者所有。投稿，合作，交流请后台联系。欢迎课题组投稿，可刊载研究成果宣传，人才招聘信息。欢迎合理转载，请写明来源于【药研视角】 PharmaView