PCCA

据估计，在全球范围内，每年有超过32万人死于宫颈癌。妇女宫颈癌的发病率(13.1%)和死亡率(6.1%)在癌症中排名第四。目前，晚期、复发或转移性宫颈癌患者尚无根治性治疗策略。 据估计，在全球范围内，每年有超过32万人死于宫颈癌。妇女宫颈癌的发病率(13.1%)和死亡率(6.1%)在癌症中排名第四。目前，晚期、复发或转移性宫颈癌患者尚无根治性治疗策略。目前的治疗方法，包括传统的顺铂/紫杉醇化疗、贝伐单抗靶向治疗和免疫治疗(免疫检查点抑制剂)，在这些患者中的有效率<50%。 因此，有必要确定新的信号转导靶点，并开发相应的靶向治疗晚期、复发和转移性宫颈癌。 图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37324953/ 近日，来自复旦大学的研究者们在Int. J. Biol. Sci.杂志上发表了题为“SLC5A3 is important for cervical cancer cell growth”的文章，该研究揭示了过表达的SLC5A3促进了宫颈癌细胞的生长，成为这种毁灭性疾病的新的治疗肿瘤靶点。 必须确定宫颈癌的新分子靶点。本研究探讨了肌醇转运蛋白SLC5A3在宫颈癌发病机制中的作用。通过生物信息学分析，研究者发现SLC5A3在宫颈癌组织中表达上调。SLC5A3基因表达上调与生存期和无进展间期呈负相关。 与SLC5A3共表达的基因在参与癌症进展的多个信号级联中得到丰富。在原代/已建立的宫颈癌细胞中，SLC5A3 shRNA/KO具有生长抑制和促进细胞死亡/凋亡的作用。此外，SLC5A3基因敲除或KO下调宫颈癌细胞的肌醇水平，诱导氧化损伤，并降低Akt-mTOR的激活。相反，补充肌醇或N-乙酰-L-半胱氨酸或转导具有结构活性的Akt1结构可减轻SLC5A3KO对宫颈癌细胞的细胞毒作用。 慢病毒SLC5A3过表达构建的转导系统上调细胞肌醇水平，促进Akt-mTOR激活，促进宫颈癌细胞的增殖和迁移。TONEBP与SLC5A3启动子的结合在宫颈癌中上调。体内研究表明，瘤内注射表达SLC5A3 shRNA的病毒可抑制小鼠宫颈癌移植瘤的生长。 SLC5A3KO还能抑制pCCA-1宫颈癌移植瘤的生长。缺失SLC5A3的异种移植组织表现为肌醇下调、Akt-mTOR失活和氧化损伤。转导Sh-TONEBP AAV可下调SLC5A3的表达并抑制pCCA-1宫颈癌移植瘤的生长。 SLC5A3在宫颈癌中表达上调 图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37324953/ 本研究证实TONEBP是宫颈癌中SLC5A3的关键转录因子。TONEBP是TCGA队列中与SLC5A3呈正相关的第二大DEG。在宫颈癌细胞中，TONEBP基因敲除后SLC5A3mRNA和蛋白表达水平下调，而异位TONEBP过表达则上调。 TONEBP与SLC5A3启动子的结合在多种宫颈癌组织/细胞中上调，可能与SLC5A3上调有关。在体内，TONEBP基因敲除可抑制SLC5A3的表达，抑制pCCA-1肿瘤的生长。因此，TONEBP上调SLC5A3的表达，促进宫颈癌细胞的生长。（生物谷 Bioon.com） 参考文献 Li Li et al. SLC5A3 is important for cervical cancer cell growth. Int J Biol Sci. 2023 May 27;19(9):2787-2802. doi: 10.7150/ijbs.84570.

本周，重磅政策接连不断。一方面，国家药监局发布《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》；另一方面，CDE就无参比制剂品种仿制研究相关公告公开征求意见。两大文件均引发业内广泛关注和讨论。资本市场消息亦层出不穷。辅仁药业成为2023年首支退市的医药A股，境遇不禁让人唏嘘；华昊中天终止科创板IPO，系主动撤回；与此同时，全球三大mRNA巨头之一的Moderna在中国注册了一家新公司；传奇生物获高瓴重仓加注，被投2220万美元。值得一提的是，ASCO大会即将正式召开，本周热度空前，多家国内外药企重磅产品临床数据密集发布。此外，还有哪些重磅事件呢？让我们一起来关注本周药闻。政策动态CDE就无参比制剂品种仿制研究相关公告公开征求意见5月24日，CDE发布关于公开征求《关于无参比制剂品种仿制研究的公告（征求意见稿）》意见的通知。其中指出，对于参比制剂目录中未收载的品种，即无参比制剂品种，经评估如有临床价值，申请人可开展仿制研究。针对于临床价值评估，通知提出申请人应首先评估无参比制剂品种的临床价值。无参比制剂品种具有预期临床价值应同时满足以下基本条件：（1） 适应证定位明确，给药方案具体清晰，符合现阶段我国临床诊疗需求与实践；（2）该品种作为主流治疗药物被广泛使用， 且具备不可替代性特征，如，相比于其他可选药物或治疗方法，该品种在疗效方面具有明显优势，或在特殊人群（如儿童、老年）使用中具有突出临床价值；（3）有足够研究数据 支持对该品种在我国人群中开展临床试验的获益风险评估。国家药监局就加强委托生产药品上市许可持有人监管工作公开征求意见5月24日，国家药监局发布《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》。《征求意见稿》从严格委托生产的许可管理、强化委托生产的质量管理、强化对委托生产药品上市许可持有人的监督检查、其他事项等方面提出具体要求，并形成委托生产持有人现场检查指南。格外值得一提的是，通知提及“中药注射剂、多组分生化药的持有人应当具备自行生产能力；鼓励生物制品（疫苗、血液制品除外）持有人具备自行生产能力。产能不足、需要增加委托生产地址的，应当严格按照药品上市后变更管理办法的规定办理。”大型制药诺和诺德长效生长激素获CHMP推荐批准5月26日，诺和诺德官网宣布欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）对长效生长激素Sogroya（somapacitan）的上市许可给予推荐，用于治疗3岁及以上儿童生长激素缺乏症患者。司美格鲁肽50mg片剂的减重IIIa期OASIS 1研究数据发布5月22日，诺和诺德公布司美格鲁肽50mg片剂的减重IIIa期OASIS 1研究数据。OASIS 1研究共纳入667例伴有一种或多种并发症的肥胖或超重成人患者，旨在评估口服司美格鲁肽（50mg，每日1次）对比安慰剂的减重效果和安全性。试验组和对照组患者在接受治疗时都需要生活方式干预。研究的主要终点为第68周患者的体重变化百分比和减重≥5%的患者比例。司美格鲁肽50mg片剂具有良好的安全性和耐受性。拜耳PI3Kα/δ双重抑制剂注射用盐酸可泮利塞获批上市5月23日，据NMPA官网，拜耳公司PI3Kα/δ双重抑制剂注射用盐酸可泮利塞获批上市，用于治疗既往至少接受过两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。在中国，拜耳于2021年3月递交了copanlisib用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤的上市申请，并被CDE纳入优先审评。2021年7月，拜耳又递交copanlisib联合利妥昔单抗的新适应证上市申请，拟开发用于惰性非霍奇金淋巴瘤的二线治疗。此外，该产品还被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗复发性边缘区淋巴瘤成人患者。礼来口服GLP-1R激动剂进入III期临床5月22日，礼来宣布，口服GLP-1R激动剂Orforglipron治疗伴有体重相关合并症的成人肥胖或超重患者，进入Ⅲ期临床试验。该研究是一项全球性、多中心、随机、开放标签、阳性药物对照的临床试验，拟纳入2620例体重指数（BMI）≥27kg/m2且患有2型糖尿病的成年受试者。此外，入组受试者必须患有使心血管事件风险增加的疾病，包括冠心病、推断为动脉粥样硬化导致的外周动脉疾病和脑血管疾病、慢性肾病（CKD）、纽约心脏协会（NYHA）心功能分级为II至III的充血性心力衰竭（CHF）。Moderna披露mRNA疗法用于罕见病I/II期临床数据近日，Moderna在2023年美国基因细胞治疗学会（ASGCT）年会上提交了在研mRNA疗法mRNA-3927用于罕见病丙酸血症（PA）I/II期临床研究中期数据。据了解，这是mRNA疗法首次作为细胞内蛋白质替代疗法的临床试验结果公布。mRNA-3927是一种通过静脉给药、由脂质纳米颗粒（LNP）包裹的双mRNA疗法，该疗法编码PCCA和PCCB亚基蛋白以恢复肝脏中功能性PCC酶活性。通过编码细胞内蛋白，mRNA疗法可能在预防和治疗急性代谢失代偿中起作用。阿斯利康PD-L1单抗一线子宫内膜癌III期成功5月26日，阿斯利康公布III期DUO-E研究的高水平阳性结果。在新诊断的晚期或复发子宫内膜癌患者中，与标准治疗化疗相比，Imfinzi （度伐利尤单抗）联合含铂化疗，之后使用Imfinzi+Lynparza（奥拉帕利）或单药Imfinzi作为维持治疗，在无进展生存期（PFS）方面具有统计学意义和临床意义的改善。Imfinzi联合Lynparza作为维持治疗有更大的临床获益。罗氏终止精神病新药II期临床研究近日，美国临床试验网显示，罗氏终止了其精神分裂症候选药物ralmitaront的II期（NCT03669640）临床试验，该研究旨在评估ralmitaront相较于安慰剂用于治疗精神分裂症或分裂情感障碍阴性症状患者疗效。试验终止的原因是中期分析表明ralmitaront不太可能在该研究中达到主要终点。生物科技百济神州替雷利珠单抗联合化疗用于广泛期小细胞肺癌的Ⅲ期临床数据公布5月26日，百济神州宣布，替雷利珠单抗联合化疗用于未经治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的Ⅲ期临床数据公布，未发现新的安全性问题。结果显示，相较于化疗，替雷利珠单抗（中文商品名：百泽安®）联合化疗在未经治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中展现出OS优效性。传奇生物向EMA递交扩大CARVYKTI适应证申请5月25日，传奇生物宣布，已向欧洲药品管理局（EMA）递交了一项基于CARTITUDE-4研究（NCT04181827）的CARVYKTI® (cilta-cel，西达基奥仑赛)的II类变更申请，该研究评估了既往接受过1-3线治疗后复发且来那度胺耐药的多发性骨髓瘤成人患者的疗效。此次申请由合作伙伴杨森的附属公司Janssen-Cilag International N.V.向EMA提交。和誉医药Pimicotinib临床Ib期最新数据发布5月25日，和誉医药公布了CSF-1R抑制剂Pimicotinib用于治疗晚期腱鞘巨细胞瘤（TGCT）的的Ⅰb期研究结果，客观缓解率为77.4%。在和誉医药公布的数据中，最令人瞩目的是Pimicotinib（ABSK021）的50 mg QD剂量组的客观缓解率（ORR）高达77.4% (24/31)，包括2例完全缓解（CR）和22例部分缓解（PR），且87.5% (21/24) 患者的客观缓解在前25周内就被观察到。除此之外，Pimicotinib（ABSK021）在安全性和耐受性方面也呈现出明显的优势。中美华东拥有该产品在大中华区（含中国大陆、香港、澳门和台湾地区）的独家临床开发及商业化权益。武田/和黄医药呋喹替尼上市申请获FDA优先审评资格5月26日，和黄医药与武田宣布，呋喹替尼用于治疗经治转移性结直肠癌成人患者上市申请，已获FDA优先审评资格。呋喹替尼是一种高选择性、强效的口服血管内皮生长因子受体（“VEGFR”）-1、-2及-3抑制剂。倘若获得批准，呋喹替尼将成为美国首个且唯一获批用于治疗经治转移性结直肠癌的针对全部三种VEGF受体的高选择性抑制剂。FDA 就该新药上市申请拟定的处方药用户付费法案（PDUFA）目标审评日期为2023年11月30日。资本市场传奇生物获高瓴投资2220万美元5月21日，金斯瑞生物科技发布公告，子公司传奇生物于5月19日（纽约时间）与投资者订立认购协议，据此，传奇生物同意于交割时通过定向增发向投资者发行及出售约69.28万股奇生物股份，每股认购股份32.00美元，对价约2220万美元，交割于2023年5月19日(纽约时间)(香港交易时段后)发生。辅仁药业公司股票终止上市5月22日，辅仁药业发布公告称，公司收到上交所决定终止公司股票上市。值得注意的是，辅仁药业也是2023年首支退市的医药A股。公告内容中显示：因2021 年度财务报告被审计机构出具无法表示意见的审计报告，辅仁药业股票自2022年7月1日起被实施退市风险警示。华昊中天终止科创板IPO5月23日，上交所官网显示，华昊中天终止撤回了科创板IPO上市审核，其保荐人为中金公司，IPO募资金额为15亿元。据悉，华昊中天是一家专注于肿瘤治疗领域的创新药企业。截至招股说明书签署日，公司已有1款核心产品优替德隆注射液上市销售，另有14项在研项目，包括3项处于临床试验阶段的优替德隆注射液适应证扩展项目；2项拟向FDA申请临床试验许可的优替德隆注射液在研项目；4项处于IND申请或临床前研究阶段的优替德隆新剂型开发的项目，以及特异性肿瘤干细胞抑制剂。Moderna在中国注册一家公司企查查显示，Moderna于5月24日在中国注册了一家生物科技公司，其名为美德纳（中国）生物科技有限公司，注册资本达1亿美元，由Moderna Biotech英国公司控股，注册地为上海闵行区，法人为Christoph Brackmann。据了解，Christoph Brackman目前为Moderna的财务副总裁。注册公司的经营范围涵盖技术服务、技术开发、技术咨询、技术交流、技术转让、技术推广；医学研究和试验发展（除人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发应用）；货物进出口与技术进出口。风险提示澳洋健康（002172）近日收到警示函江苏澳洋健康产业股份有限公司（以下简称“澳洋健康”）于近日收到中国证券监督管理委员会江苏监管局出具的行政监管措施决定书《江苏证监局关于对江苏澳洋健康产业股份有限公司、袁益兵、季超采取出具警示函措施的决定》（〔2023〕62 号）从警示函得知，澳洋健康存在以下问题：一是公司 2022 年业绩预告不准确。公司业绩预告与实际业绩差异金额较大，且盈亏性质发生变化，业绩预告信息披露不准确，违反了《上市公司信息披露管理办法》（证监会令第 182 号，以下称《信披办法》）第三条第一款的规定。据此，袁益兵作为公司财务总监，未能忠实、勤勉地履行职责，违反了《信披办法》第四条规定，对该问题负有主要责任。二是公司未能按时披露内部控制审计报告。公司未在披露 2022 年公司年报的同时，披露内部控制审计报告，后续进行了补充披露，不符合《财政部证监会关于深交所主板与中小板合并后原中小板上市公司实施企业内部控制规范体系的通知》（财会（2021)3 号）要求，违反了《信披办法》第三条第一款的规定。季超、袁益兵分别作为公司董事会秘书、财务总监，未能忠实、勤勉地履行职责，违反了《信披办法》第四条规定，对该问题负有主要责任。

Moderna近日在2023年美国基因细胞治疗学会（ASGCT）年会上提交了在研mRNA疗法mRNA-3927用于罕见病丙酸血症（PA）I/II期临床研究中期数据。 Moderna近日在2023年美国基因细胞治疗学会（ASGCT）年会上提交了在研mRNA疗法mRNA-3927用于罕见病丙酸血症（PA）I/II期临床研究中期数据。据了解，这也是mRNA疗法首次作为细胞内蛋白质替代疗法的临床试验结果公布。 mRNA-3927是一种通过静脉给药、由脂质纳米颗粒（LNP）包裹的双mRNA疗法，该疗法编码PCCA和PCCB亚基蛋白以恢复肝脏中功能性PCC酶活性。通过编码细胞内蛋白，mRNA疗法可能在预防和治疗急性代谢失代偿中起作用。 根据新闻稿，这是一项全球多中心、开放标签、剂量递增的I/II期临床试验（NCT04159103），旨在评估mRNA-3927用于1岁及以上丙酸血症患者（经基因检测确诊）的安全性、药效动力学和药代动力学。mRNA-3927在给药剂量下耐受性良好，显示了剂量依赖性药理学和潜在的临床效益。 该mRNA疗法的给药方式为静脉注射，最初的给药方案是按体重给药0.3mg/kg，首次注射频次为每3周1次，随后更新为每2周1次。完成剂量优化试验（10次给药）的受试者可在开放标签延伸试验（NCT05130437）中继续接受治疗。延伸试验的主要终点是安全性和耐受性，次要终点包括药理学、潜在血浆生物标志物评估及代谢失衡事件（MDEs）的发生频率和持续时间。 迄今为止，共有16例患者在5个剂量组中接受了mRNA-3927治疗，其中11例受试者完成剂量优化试验研究并参与开放标签延伸试验，5例受试者接受为期一年以上的mRNA-3927治疗。在接受mRNA-3927治疗后，多数在治疗前12个月曾报告MDEs的患者经治疗后症状获得减轻或消失。 Moderna在新闻稿中称，两项临床研究（NCT04159103/NCT05130437）共注射mRNA-3927药物超过280剂，相当于超过13例患者接受了完整周期治疗。临床试验过程中未出现剂量限制性毒性或由于药物相关的TEAEs（治疗期间不良事件）导致的研究终止。 其中有15例受试者出现TEAEs，9例受试者出现与药物相关的TEAEs；其中8例受试者出现严重不良事件（SAEs），大多数SAEs与PA有关但与mRNA-3927无关；6例受试者出现轻度的输注相关（IRR）的TEAEs，不过大多数TEAEs发生在最初几次给药。 丙酸血症（propionic acidemia，PA）又称丙酸尿症，是一种罕见、严重的遗传性代谢紊乱疾病，全球每10万~15万人中就有一位PA患者。目前尚未有针对疾病根本原因治疗PA的疗法。 PA由丙酰辅酶A羧化酶（PCC）α或β亚基（分别由PCCA和PCCB基因编码）的致病性变异所引起，导致PCC缺乏和有毒代谢物质的积累。PA的特征是反复发生危及生命的代谢失衡事件和多系统并发症。多系统并发症包括神经系统表现、心肌病、心律失常、生长迟缓、反复胰腺炎、骨髓抑制以及易感感染。长期来看，有毒代谢产物对各种器官造成损害，代谢失衡事件次数越多，患者认知水平越低。