更新于：2024-11-01

Kir6.2

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

ATP-sensitive inward rectifier potassium channel 11、beta-cell inward rectifier、BIR

+ [7]

简介

This receptor is controlled by G proteins. Inward rectifier potassium channels are characterized by a greater tendency to allow potassium to flow into the cell rather than out of it. Their voltage dependence is regulated by the concentration of extracellular potassium; as external potassium is raised, the voltage range of the channel opening shifts to more positive voltages. The inward rectification is mainly due to the blockage of outward current by internal magnesium. Can be blocked by extracellular barium (By similarity). Subunit of ATP-sensitive potassium channels (KATP). Can form cardiac and smooth muscle-type KATP channels with ABCC9. KCNJ11 forms the channel pore while ABCC9 is required for activation and regulation.

关联

项与 Kir6.2 相关的药物

Glyburide

格列本脲

靶点

Kir6.2 x SUR1

作用机制

Kir6.2激动剂 [+1]

在研机构

原研机构

在研适应症

非在研适应症

最高研发阶段批准上市

首次获批国家/地区

中国

首次获批日期1981-01-01

Minoxidil

米诺地尔

靶点

ABCC9 x Kir6.2

作用机制

ABCC9 agonists [+1]

在研机构

JOHNSON AND JOHNSON GROUP CONSUMER COMPANIES [+4]

原研机构

Pfizer Inc.

在研适应症

高血压 [+4]

非在研适应症-

最高研发阶段批准上市

首次获批国家/地区

美国

首次获批日期1979-10-18

Tolbutamide

甲苯磺丁脲

靶点

Kir6.2 x SUR1

作用机制

Kir6.2激动剂 [+1]

在研机构

常州制药厂有限公司

原研机构

Pharmacia & Upjohn, Inc.

在研适应症

2型糖尿病

非在研适应症-

最高研发阶段批准上市

首次获批国家/地区

美国

首次获批日期1957-05-31

263

项与 Kir6.2 相关的临床试验

NCT06589141 / Not yet recruitingN/AIIT

Comparison Between Metformin and Glyburide in the Management of Gestational Diabetes: a Randomized Controlled Trial (GDM-MERGE Trial)

This study aims to compare the maternal, fetal, and neonatal outcomes associated with the use of metformin versus glyburide for managing gestational diabetes.
The objective is to assess the safety and effectiveness profiles of both medications as potential alternatives to initiating insulin therapy.

开始日期2025-01-01

申办/合作机构

Assiut University

ChiCTR2400088536 / SuspendedIIT

Clinical study of new polymer polylactic acid microneedle combined with 5% minoxidil application for the treatment of male androgenetic alopecia

开始日期2024-10-31

申办/合作机构

中日友好医院

CTRI/2024/10/074861 / Not yet recruitingN/A

Compare the safety and efficacy of Tugain Eva (minoxidil 5 percent solution fortified with 0.0033 percent melatonin) with Tugain solution (minoxidil 5 percent solution) in female pattern hair loss - NIL

开始日期2024-10-15

申办/合作机构

Cipla Ltd.

100 项与 Kir6.2 相关的临床结果

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100 项与 Kir6.2 相关的转化医学

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0 项与 Kir6.2 相关的专利（医药）

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2,525

项与 Kir6.2 相关的文献（医药）

2024-12-01·Molecular Biology Reports

Potential pathogenetic role of a novel ABCC8 missense variant on both transient neonatal diabetes mellitus and fetal growth restriction: a case report

Article

作者: Pitocco, Dario ; Fattore, Simona ; Minucci, Angelo ; Barbetti, Fabrizio ; Rinelli, Martina ; Vento, Giovanni ; Costa, Simonetta ; Perri, Alessandro

BACKGROUNDThe diagnosis of neonatal diabetes can be problematic in preterm infants with fetal growth restriction (FGR). Growth restricted fetuses may have impaired insulin production and secretion; low birthweight infants may have a reduced response to insulin. We report a novel missense ABCC8 variant associated with a clinical phenotype compatible with transient neonatal diabetes mellitus (TNDM) in a fetal growth restricted preterm infant.METHODS AND RESULTSA preterm growth restricted infant experienced hyperglycemia from the first day of life, requiring insulin therapy on the 13th and 15th day of life and leading to the diagnosis of TNDM. Glycemic values normalized from the 35th day of life onwards. Genetic screening was performed by next generation sequencing, using a Clinical Exon panel of 4800 genes, filtered for those associated with the clinical presentation and by means of methylation-specific multiplex ligation-dependent probe amplification analysis to identify chromosomal aberrations at 6q24. Genetic tests excluded defects at 6q24 and were negative for KCNJ11, SLC2A2 (GLUT-2) and HNF1B, but revealed the presence of the heterozygous missense variant c.2959T > C (p.Ser987Pro) in ABCC8 gene. The presence of the variant was excluded in parents' DNA and the proband variant was then considered de novo.CONCLUSIONSIn our infant, the persistence of hyperglycemia beyond 3 weeks of life led us to the diagnosis of TNDM and to hypothesize a possible genetic cause. The genetic variant we found could be, most likely, the main cause of both FGR and TNDM.

2024-12-01·Channels (Austin, Tex.)

Characterization of four structurally diverse inhibitors of SUR2-containing K_ATP channels.

Article

作者: Denton, Jerod ; Li, Kangjun ; Satpute Janve, Vaishali

Vascular smooth muscle ATP-sensitive potassium (K_ATP) channels play critical roles in modulating vascular tone and thus represent important drug targets for diverse cardiovascular pathologies. Despite extensive research efforts spanning several decades, the search for selective inhibitors that can discriminate between vascular K_ATP (i.e. Kir6.1/SUR2B) and pancreatic and brain K_ATP (i.e. Kir6.2/SUR1) channels has, until recently, been unsuccessful. Our group therefore carried out a high-throughput screen of chemically diverse compounds with the goal of discovering specific Kir6.1/SUR2B inhibitors. This screen identified several novel classes of Kir6.1/SUR2B inhibitors, including the first potent (IC₅₀ ~100 nM) and selective inhibitor published to date, termed VU0542270. Here, we expand on this work by disclosing the identity and pharmacological properties of four additional Kir6.1/SUR2B inhibitors that are structurally unrelated to Kir to VU0542270. These inhibitors, named VU0212387, VU0543336, VU0605768, and VU0544086, inhibit Kir6.1/SUR2B with IC₅₀ values ranging from approximately 100 nM to 1 µM and exhibit no apparent inhibitory activity toward Kir6.2/SUR1. Functional analysis of heterologously expressed subunit combinations of Kir6.1, Kir6.2, SUR1, SUR2A, and SUR2B and demonstrated that all four inhibitors act on SUR2 to induce channel inhibition. Interestingly, VU0543336 and VU0212387 exhibit paradoxical stimulatory effects on Kir6.2/SUR1 at higher doses. This study broadens our understanding of K_ATP channel pharmacology, generally, and reveals novel chemical matter for the development of Kir6.1/SUR2-selective drugs, specifically.

2024-11-01·Clinical Endocrinology

Phenotypic features, prevalence of KCNJ11‐MODY in Chinese patients with early‐onset diabetes and a literature review

Review

作者: Liu, Wei ; Zhou, Lingli ; Zhang, Simin ; Cai, Xiaoling ; Ba, Tianhao ; Zhang, Xiuying ; Chen, Jing ; Luo, Yingying ; Gong, Siqian ; Li, Yufeng ; Zhong, Liyong ; Zhou, Xianghai ; Wang, Fang ; Han, Xueyao ; Zhu, Yu ; Wu, Jing ; Wang, Xirui ; Ren, Qian ; Li, Meng ; Ji, Linong ; Zhang, Rui

AbstractObjectiveGain‐of‐function (GOF) variants of KCNJ11 cause neonate diabetes and maturity‐onset diabetes of the young (KCNJ11‐MODY), while loss‐of‐function (LOF) variants lead to hyperinsulinemia hypoglycemia and subsequent diabetes. Given the limited research of KCNJ11‐MODY, we aimed to analyse its phenotypic features and prevalence in Chinese patients with early‐onset type 2 diabetes (EOD).Design, Patients and MeasurementsWe performed next‐generation sequencing on 679 Chinese EOD patients to screen for KCNJ11 exons variants. Bioinformatics prediction and the American College of Medical Genetics and Genomics guidelines was used to determine the pathogenicity and diagnosed KCNJ11‐MODY. A literature review was conducted to investigate the phenotypic features of KCNJ11‐MODY.ResultsWe identified six predicted deleterious rare variants in six EOD patients (0.88%). They were classified as uncertain significance (variant of uncertain significance [VUS]), but more common in this EOD cohort than a general Chinese population database, however, without significant difference (53/10,588, 0.50%) (p = .268). Among 80 previously reported patients with KCNJ11‐MODY, 23.8% (19/80) carried 9 (32.1%) LOF variants, who had significantly older age at diagnosis, higher birthweight and higher fasting C‐peptide compared to patients with GOF variants. Many patients carrying VUS were not correctly diagnosed.ConclusionsSome rare variants of KCNJ11 might contribute to the development of Chinese EOD, although available evidence has not enough power to support them as cause of KCNJ11‐MODY. The clinical features of LOF variants were different from GOF variants in KCNJ11‐MODY patients. It is necessary to evaluate the pathogenicity of VUS through function experiments.

项与 Kir6.2 相关的新闻（医药）

2024-02-18

·医药地理

新品获批，为先天性高胰岛素血症患者带来新选择

2024年1月16日，亿帆医药全资子公司宿州亿帆药业有限公司申报的二氮嗪口服混悬液（规格：30ml:1.5g）获得国家药品监督管理局的上市批准（批准文号：国药准字H20243049），并视同通过一致性评价。这是国内首家获批的二氮嗪口服混悬液。据CDE公开信息显示，该药品于2022年5月提交注册申请，以“临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药”为由被纳入优先审评审批程序。01CHI难题待解，二氮嗪成首选治疗药先天性高胰岛素性低血糖血症（Congenital Hyperinsulinemic Hypoglycemia，CHI）又称婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖症(PHHI)，于1954年由MacQuarrie首次描述，是由遗传性异常引起胰岛β细胞不适当分泌胰岛素导致的一组严重低血糖症，患者持续、反复发作的低血糖极易造成永久性脑损伤，遗留癫痫、脑性瘫痪（脑瘫）等神经系统损害，后遗症发生率高达25%~50%。2018年5月，CHI被中国第一批《罕见病目录》收录，列于第20条。CHI的发病机制与多种基因突变有关。迄今已发现的致病基因包括GLUD1、GCK、UCP2、HADH、SLC16A1、ABCC8、KCNJ11、HNF4A、HNF1A、HK1、PGM1、PMM2、CACNA1D和FOXA2等。其中，编码胰腺β细胞中腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）敏感性K通道的基因（ABCC8和KCNJ11）突变是最常见的病因。二氮嗪作为一种非利尿剂苯并噻嗪类全身性血管扩张剂，最初用于治疗重度高血压。在1960年代，二氮嗪被注意到具有致糖尿病性，并怀疑二氮嗪会阻断胰岛素的释放。二氮嗪通过抑制胰岛素分泌来提高葡萄糖浓度，其作用机制是通过与β细胞上ATP敏感钾通道的磺酰脲类受体１亚基结合后，促使细胞膜电位复极化，使钾通道处于开放状态，从而减少β细胞分泌胰岛素。02二氮嗪供应困境暂缓，罕见病治疗迎来新希望图1：《先天性高胰岛素血症性低血糖诊治专家共识（2022）》在《先天性高胰岛素血症性低血糖诊治专家共识（2022）》中，二氮嗪是被推荐用于治疗先天性高胰岛素性低血糖血症的一线药物（见图1）。根据中国儿童用药数据库的查询结果，二氮嗪口服混悬液上市之前，国内仅有两款注射剂，且均已停产，国内患者面临无药可用的困境。虽然二氮嗪口服混悬液在国内的药品供应情况不容乐观，但这一药物在全球范围内已有较长的应用历史。二氮嗪的混悬剂型最早于1976年在美国获批上市，原研企业是以色列梯瓦公司，该原研产品并未进入国内市场。中国儿童用药数据库中2024年新上线的全球上市药品筛选模块查询结果显示，截至目前为止，中美日已上市且批文状态为有效的二氮嗪药品共8款，其中，美国有3款混悬剂，日本仅有1款胶囊剂，中国有1款混悬剂与2款注射剂（见图2）。图2：二氮嗪全球上市药品剂型规格分布情况来源：中国儿童用药数据库2022年二氮嗪全球销售额为1625万美元，自2015年以来整体呈上升趋势，2020年以后略有下降（见图3）。图3：二氮嗪全球销售额来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台二氮嗪干混悬剂的面世为先天性高胰岛素性低血糖血症患者带来了新的曙光，成为他们目前在国内可以直接购买到的唯一可用的二氮嗪类治疗药物。然而，我们仍需认识到，还有许多罕见病目前尚未有对应的治疗药物，这仍然是一个需要持续关注和努力的领域。近年来，我国罕见疾病药物上市数量呈现明显上升态势，这得益于政府和社会各界的共同努力。国内已发布的《第一批罕见病目录》和《第二批罕见病目录》共收录207种罕见病，其中接近4成已有对应的治疗药物，这些药物的出现，不仅代表了医学研究的成果，更是对罕见病患者的巨大福音。然而，尽管取得了明显的进展，但我国罕见病药物的可及性仍然面临较大的挑战。一些高值药物仍然难以获得，患者的治疗需求仍未得到完全满足。此外，罕见病药物的研发和生产也需要更多的支持和投入，以提高药物的疗效和安全性。长远看来，提升罕见病患者的药物可及性是一个长期而艰巨的任务，需要政府、企业和社会各界等多方协同推进。只有通过合作和创新，我们才能为罕见病患者带来更多的治疗选择和希望。END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

上市批准优先审批一致性评价

2024-01-19

·药渡

【药渡药闻报告-仿制药篇】-2024年第2期/总第63期

Part 1国内仿制药研发批准动态01新注册分类品种首家批准上市情况根据药渡数据调研，本周新增0个新注册分类首家过评受理号，比上周减少４个新注册分类首家过评品种。02一致性评价品种首家批准上市情况根据药渡数据调研，本周新增1个一致性评价首家过评受理号，涉及1个品种，包括1个片剂。与上周相比，本周减少2个一致性评价首家过评品种。米格列奈钙片米格列奈钙是日本橘生药品株式会社原研开发的一款钾离子通道阻滞剂和VGKCs阻滞剂，用于治疗二型糖尿病。米格列奈钙片最早于2004年1月29日获PMDA批准在日本首发上市，商品名“快如妥”；2008年9月2日正大天晴的仿制药品“法迪”获NMPA批准上市；2014年7月9日，默克雪兰诺与日本橘生药品株式会社签约拿下“快如妥”的独家总经销权，负责米格列奈钙片的进一步商业推广。2015年原研药品进入国内市场。根据药渡数据-仿制药库调研，包括原研企业橘生药品在内，目前国内共有6家企业拥有米格列奈钙片的生产批文，涉及企业有：橘生药品、正大天晴、北京四环科宝制药、豪森药业、济民可信和正大青春宝药业。篇幅原因，仅展示前五家企业申报进展情况，更多信息，请查看药渡数据-仿制药库药渡数据-中国注册库信息显示，北京四环科宝制药（2个品规）和正大天晴（1个品规）先后递交了米格列奈钙片的一致性评价申请。药渡数据-中国注册库信息显示，北京四环科宝制药（2个品规）和正大天晴（1个品规）先后递交了米格列奈钙片的一致性评价申请。根据药渡数据-一致性评价库调研，本周北京四环科宝制药“捷足先登”，率先拿下米格列奈钙片的“首家过评”。在大部分降糖药纷纷在集采+医保价格战中杀出重围时，米格列奈钙片似乎慢了一拍，销售情况也一直不太乐观。药渡数据-中国销量库统计数据显示，2018年米格列奈钙片销售额最高峰时达到1567万元。米格列奈钙能速促进餐后胰岛素第一时相（早相）分泌，有效控制餐时血糖高峰；且该药对第二时相胰岛素分泌无明显作用，是低血糖反应发生率最低的促泌剂。另外，相关临床数据表明，米格列奈钙选择性抑制ATP敏感型钾离子通道中的Kir6.2/SUR1亚型，避免了格列奈类药物易发生的对心脏、血管平滑肌细胞中的其他KATP通道亚型产生的交叉作用所带来的不良影响，因此米格列奈钙被认为时一种更符合生理模式的胰岛素促泌剂。同时，格列奈钙片“虽慢但到”，2023年进入国家医保目录，相信在不远的将来，凭借其不同于其他降糖药的优势作用机制，必将在糖尿病领域一展宏图。03新注册分类品种批准上市情况根据药渡数据调研，本周新注册分类新增3个过评受理号，涉及3个品种，包括1个口服溶液剂，2个注射剂。与上周相比，本周减少41个新注册分类过评品种。04一致性评价品种批准上市情况本周一致性评价新增18个过评受理号，涉及14个品种，包括4个片剂，10个注射剂。与上周相比，本周增加3个一致性评价过评品种。05仿制药品种批准临床情况Part 2国内仿制药研发批准动态01新注册分类品种申报上市情况本周新注册分类数据新增143个新报受理号，涉及109个品种，包括38个注射剂，36个片剂，9个胶囊剂，3个颗粒剂，4个滴眼剂，9个溶液剂，1个散剂，2个混悬剂，1个喷雾剂、，1个凝胶贴膏剂，1个气雾剂，1个灌肠剂，1个乳膏剂，1个乳剂，1贴剂。与上次统计周期相比，本周增加30个新注册分类申报品种。02一致性评价品种申报上市情况本周一致性评价数据新增33个新报受理号，涉及18个品种，包括3个片剂，13个注射剂，1个颗粒剂，1个胶囊剂。与上次统计周期相比，本周增加11个一致性评价申报品种。03仿制药补充申请情况04仿制药申报上市专利声明信息汇总Part 3国内仿制药研发领域热点聚焦012023年生物制品申报与审评情况本周暂无仿制药研发领域相关政策法规发布。02国内仿制药研发领域热点新闻华森制药：关于公司药品通过仿制药一致性评价的公告2024年1月11日，重庆华森制药股份有限公司发布公告称，公司于近日收到国家药品监督管理局核准签发的关于“盐酸戊乙奎醚注射液”的《药品补充申请批准通知书》（通知书编号：2024B00086）。现将相关情况公告如下：一、药品基本信息药品名称：盐酸戊乙奎醚注射液英文名/拉丁名：Penehyclidine Hydrochloride Injection剂型：注射剂规格：1ml:1mg注册分类：化学药品申请内容：一致性评价申请通知书编号：2024B00086原药品批准文号：国药准字H20193271药品注册标准编号：YBH00532024上市许可持有人：名称：重庆华森制药股份有限公司地址：重庆市荣昌区工业园区生产企业：名称：重庆华森制药股份有限公司地址：重庆市荣昌区工业园区适应症：本品为选择性抗胆碱药1.用于麻醉前给药以抑制唾液腺和气道腺体分泌；2.用于有机磷毒物(农药)中毒急救治疗和中毒后期或胆碱酯酶（ChE）老化后维持阿托品化。审批结论：根据《中华人民共和国药品管理法》、《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发（2015）44号）、《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号）和《国家药监局关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》（2020年第62号）的规定，经审查，本品通过仿制药质量和疗效一致性评价。生产工艺、质量标准、说明书照所附执行，标签相关内容应与说明书保持一致。有效期为36个月。二、药品的其他相关信息盐酸戊乙奎醚注射液为公司的合作品种，具体的合作模式详见公司《首次公开发行股票招股说明书》。盐酸戊乙奎醚注射液作为一种新型的选择性抗胆碱药，具有选择性M1、M3和N1、N2受体拮抗作用，对中枢和外周均有很强的抗胆碱作用，而对M2受体无明显作用，可有效避免M2受体拮抗所致的心动过速，且药效长而副作用较少，所以广泛用于麻醉前用药、有机磷农药中毒抢救、休克、呼吸系统疾病及戒毒等临床领域，由于其疗效肯定、优势突出，2015年中国临床麻醉专家组单独为该药物制定了《盐酸戊乙奎醚用于围术期气道管理的专家共识》，用来指导戊乙奎醚在医疗机构的临床普及和指导应用，同时属于国家基药、国家医保双目录产品。随着我国医疗事业的发展和进度，医院手术量和具备实施手术的医疗机构数量都呈增长趋势，手术期相关治疗药物市场需求进一步放大。据相关数据统计，2021年我国综合医院手术量排行榜, 前100家医院手术量统计为789万台。根据相关数据统计，2022年盐酸戊乙奎醚注射液的医院市场销售规模为4.72亿元，同比增长了27.84%。截止目前国内已经通过或视同通过一致性评价盐酸戊乙奎醚注射液企业有4家，华森制药为第4家。三、对公司的影响及风险提示根据国家相关政策，通过一致性评价的药品品种质量及疗效等同于原研产品。本次公司药品盐酸戊乙奎醚注射液通过一致性评价有利于提高该药品的市场竞争力，扩大市场份额。小D有话说为方便读者阅读及保存，我们将周报原文整理成了PDF版本，如需获取全文，可点击最上方蓝字，在药渡仿制公众号后台回复“0116周报”获取全文。

一致性评价上市批准

2023-07-26

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植提 | 丹酚酸B在心血管疾病中的药理作用研究进展

关注并星标CPHI制药在线丹酚酸B（Sal B）是从丹参中提取的水溶性成分，由3分子丹参素和1分子咖啡酸缩合而成的酚酸类化合物。丹酚酸B的化学结构中含有9个酚羟基，可以提供活性氢阻止脂质过氧化反应，其结构如下图所示。研究表明，丹酚酸B在不同的自由基生成系统均表现出较强的抗氧化、清除自由基的作用，丹酚酸B具有多种药理活性，可以通过多途径、多靶点发挥对血管的保护作用，在心血管疾病治疗中具有广泛的应用。 1、抗氧化研究表明丹酚酸B能够清除氧自由基、抑制脂质过氧化反应，是已知的具有较强抗氧化作用的天然产物之一。研究发现丹酚酸B可以改善大鼠组织病理学损害，防止血清肌酸激酶（CK-MB）、心肌肌钙蛋白（cTnI）和乳酸脱氢酶（LDH）的渗漏，还能显著提高大鼠过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和还原型谷胱甘肽（GSH）活性。在体外实验中，丹酚酸B能够降低培养上清液中LDH的活性和心肌细胞内活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平，对心肌细胞凋亡起到一定的保护作用，也有助于提高其抗氧化性能。通过建立大鼠脓毒血症模型，采用酶联免疫吸附测定检测肌钙蛋白T、肌酸激酶同工酶、白介素-6（IL-6）水平，比色法检测超氧化物歧化酶的活性和MDA的含量，观察各组心肌组织病理变化，检测凋亡相关蛋白半胱氨酸蛋白-3、B淋巴细胞瘤-2、Bcl-2相关X蛋白等表达水平。发现丹酚酸B通过影响自噬蛋白，抑制大鼠体内氧自由基的释放，增强抗氧化应激的能力。 2、抗细胞凋亡研究发现，丹酚酸B 能诱导心血管内膜的细胞凋亡，防止心血管内皮的增厚。对急性心肌梗死（AMI）大鼠给予丹酚酸B治疗后发现丹酚酸B可以抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1）通路，改善大鼠心肌组织线粒体和细胞核的完整性，抑制心肌细胞凋亡。通过建立糖尿病（DM）模型发现丹酚酸B可能通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖性酶（SIRT1）表达，抵抗由高糖培养诱导的心肌细胞氧化应激性损伤，以及心肌细胞凋亡。 3、对心肌梗死的保护作用采用冠状动脉结扎方法构建大鼠心肌梗死( myocardial infarction，MI)模型，考察丹酚酸 B对 MI 的保护作用。结果显示，与对照组相比，丹酚酸B能够对MI发挥明显的心脏保护作用。机制研究表明，丹酚酸 B 主要通过抑制瘦素和内皮素-活性氧簇( endothelin-reactive oxygen species，ET-ROS) 的上调以及恢复心肌中心肌细胞肌浆网钙ATP酶2a( sarco/endoplasmic reticulum ATPase 2a，SERCA2a) 和受磷蛋白的正常表达，进而发挥保护心脏的作用。 4、抑制心肌细胞肥大的作用在研究丹酚酸B对血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ) 诱导的新生大鼠心肌细胞肥大的影响中，结果表明，丹酚酸B能够抑制AngⅡ诱导的心肌细胞的肥大，同时发现心钠素和脑钠素mRNA 表达下降及细胞表面积减少。机制研究发现，丹酚酸B能够抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1［poly( ADP-ribose) polymerase-1，PARP-1］的活性，同时发现过表达PARP-1 能够减弱丹酚酸B抗心肌细胞肥大的效应，这些研究表明丹酚酸B具有很好的抑制心肌细胞肥大的作用。 5、对缺血/再灌注( MI/R)损伤的保护作用在大鼠心肌缺血再灌注损伤的模型中，丹酚酸B可以降低损伤后血清CPK水平，缩小心梗面积。丹酚酸B还能明显抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，调节PGI 2和TXA2的水平，降低炎性细胞因子的释放。这些结果从抑制炎症反应的角度证实丹酚酸B对缺血再灌注心肌细胞的保护作用。在离体心脏和培养心肌细胞的缺氧复氧模型中，丹酚酸B也表现出类似的作用。研究显示，丹酚酸B与5-氮胞苷联合应用可诱导大鼠骨髓间充质干细胞定向分化为心肌样细胞，其作用机制可能是丹酚酸B促进骨髓间充质细胞分泌某些细胞因子，进而影响有利于心肌样细胞形成的基因NKX2.5、GATA-4的表达并促进心肌细胞结构蛋白的表达，从而诱导骨髓间充质干细胞向心肌样细胞分化。骨髓间充质干细胞中的干细胞因子（SCF）是一种可能的趋化因子，对原始骨髓细胞向心梗区迁移、积聚和扩增起重要作用。不同浓度的丹酚酸B均可明显促进骨髓间充质干细胞分泌SCF，增强SCF mRNA的表达。利用丹酚酸B预处理内皮祖细胞和骨髓间充质干细胞的实验表明，丹酚B能增加内皮祖细胞增殖、黏附及迁移能力，促进新生血管的形成，改善心肌微环境，上调NKX2.5、GATA-4基因的表达，从而提高骨髓间充质干细胞向心肌细胞的定向分化。此外，研究结果表明，丹酚酸B对缺血再灌注心脏的保护作用也与激活内源性保护机制有关。利用人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的低氧模型，研究证实，丹酚酸B镁盐能通过抑制NO释放及eNOSmRNA表达的升高，拮抗Ca2+内流，对内皮细胞产生保护作用。在H2O2诱导的 HUVECs损伤模型中，丹酚酸B呈剂量依赖性地抑制内皮细胞CD54的表达，降低中性粒细胞的黏附率。此外，丹酚酸B还可以上调与内质网应激有关的蛋白-葡萄糖调节蛋白78（GRP78），从而防止氧化应激对HUVECs的损伤，这一作用与激活ATF6及PERK-eIF 2α-ATF4通路有关。 6、抗动脉粥样硬化的作用丹酚酸B能够抑制多种因素诱导的人主动脉平滑肌细胞（HASMCs）内MMP-2、MMP-9表达的上调及COX的表达。体外实验还证实，丹酚酸B可以减轻主动脉内膜的增厚。应用人主动脉内皮细胞（HAECs）研究了丹酚酸B对细胞黏附分子表达的影响。结果表明，丹参水提物和丹酚酸B均能显著减少VCAM-1和ICAM-1的表达，减少人体单核细胞系U937与TNF-α处理的HAECs的结合，抑制TNF-α诱导的HAECs中NF- κB的激活。丹酚酸B的抗炎特性为阐明丹酚酸B的抗动脉粥样硬化作用提供了新依据。另有研究发现，丹酚酸B能够清除循环中的自由基，减少维生素E的消耗，间接阻止LDL被氧化修饰，起到延缓动脉粥样硬化发展的作用。丹酚酸B还可以上调HUVECs中组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）和血栓调节蛋白（TM）的表达，下调纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）的表达提高HUVECs的纤溶活力。研究发现，丹酚酸B呈时间和剂量依赖性抑制TNF-α诱导的HUVECs细胞中PAI-1的表达，这种作用与NF- κB及ERK-AP1信号通路有关。这些数据提示丹酚酸B可以改变内皮细胞的基因表达，预防血管事件发生，具有防治血栓性疾病的应用前景。动脉粥样硬化的发生还与血小板的黏附聚集相关。丹酚酸B通过抑制血小板释放各种递质和/或阻止血小板上胶原相关受体与胶原蛋白的结合，而对抗血小板的黏附。还有研究发现，丹酚酸B能够抑制血小板沉积于特异性肽段α2β1并特异性抑制抗 α2β1的抗体与血小板结合，并阻止可溶的α2β1相互结合为不可溶的胶原。 7、血管舒张作用丹参水提物和丹酚酸B的血管舒张效应主要与抑制L型电压依赖性Ca2+通道有关，丹酚酸B较强的血管舒张效应及其在丹参水提物中的高含量提示丹酚酸B是中药丹参发挥血管舒张作用的重要组分。生理及病理状态下Ca2+激活的K+通道（BKCa）及ATP 依赖的K+通道（IKATP）对冠脉张力的调节都起重要作用。研究表明，丹参粗提物中只有丹酚酸B可以激活鸟苷酸环化酶，诱导平滑肌细胞BKCa通道的开放。参考资料 [1]魏西羽,杨婷,刘厚汝等.丹酚酸B的药理作用研究进展[J].药学研究,2021,40(11):748-752. [2]林超,刘兆国,钱星等.丹酚酸B在心血管疾病中药理作用研究进展[J].中国药理学通报,2015,31(04):449-452. [3]汪芸.丹酚酸B对心脑血管疾病药理作用的研究进展[J].现代中西医结合杂志,2010,19(35):4634-4637. 作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~