更新于：2024-05-01

GRPR

胃泌素释放肽前体受体

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

BB2、BB2R、bombesin receptor 2

+ [6]

简介

Receptor for gastrin-releasing peptide (GRP) (PubMed:1655761). Signals via association with G proteins that activate a phosphatidylinositol-calcium second messenger system, resulting in Akt phosphorylation. Contributes to the regulation of food intake. Contributes to the perception of prurient stimuli and transmission of itch signals in the spinal cord that promote scratching behavior, but does not play a role in the perception of pain. Contributes primarily to nonhistaminergic itch sensation. In one study, shown to act in the amygdala as part of an inhibitory network which inhibits memory specifically related to learned fear (By similarity). In another study, shown to contribute to disinhibition of glutamatergic cells in the auditory cortex via signaling on vasoactive intestinal peptide-expressing cells which leads to enhanced auditory fear memories (By similarity). Contributes to the induction of sighing through signaling in the pre-Botzinger complex, a cluster of several thousand neurons in the ventrolateral medulla responsible for inspiration during respiratory activity (By similarity).

关联

项与 GRPR 相关的药物

BAY-867548

靶点

GRPR

作用机制

GRPR调节剂 [+1]

在研机构

原研机构

在研适应症

非在研适应症

最高研发阶段临床3期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

ASP-7147

靶点

GRPR

作用机制

GRPR拮抗剂

在研机构

Astellas Pharma, Inc.

原研机构

Astellas Pharma, Inc.

在研适应症

肠易激综合征

非在研适应症

腹泻型肠易激综合征

最高研发阶段临床2期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

177Lu-NeoBOMB1

靶点

GRPR

作用机制

GRPR拮抗剂

在研机构

Novartis Pharmaceuticals Corp. [+2]

原研机构

Novartis Pharma AG

在研适应症

肿瘤 [+4]

非在研适应症

胃肠道间质瘤 [+1]

最高研发阶段临床2期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 GRPR 相关的临床试验

NCT06376253 / Not yet recruiting临床1期

A Phase I, Open-label, Multi-center Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Dosimetry, and Preliminary Activity of [177Lu]Lu-EVS459 in Patients With Ovarian and Lung Cancers

The purpose of this study is to evaluate the safety, tolerability, dosimetry and preliminary efficacy of [177Lu]Lu-EVS459 and the safety and imaging properties of [68Ga]Ga-EVS459 in patients aged ≥ 18 years with advanced high-grade serous ovarian cancer (OC) or locally advanced unresectable or metastatic non-squamous non-small cell lung carcinoma (non-sq. NSCLC).

开始日期2024-09-06

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

NCT06379217 / Not yet recruiting临床1期

A Phase I, Open-label, Multi-center Exploratory Safety and Efficacy Study With PSMA, SSTR2 and GRPR Targeted Radioligand Therapy in Metastatic Neuroendocrine Prostate Cancer.

The purpose of this study is to evaluate the change in the expression of treatment targets on the surface of tumor cells (Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA), Somatostatin Receptor 2 (SSTR2), and Gonadotropin Releasing Hormone Receptor (GRPR)) between the start and after the completion of radioligand therapy (RLT). Study will use radioligand imaging (RLI) to determine predominantly expressed target on the surface of tumor cells. Based on predominant expression of target, corresponding RLT targeting PSMA, SSTR2, or GRPR RLT will be given for up to 6 cycles every 6 weeks as intravenous (i.v.) injection in participants with metastatic neuroendocrine prostate cancer (mNEPC).

开始日期2024-06-18

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

100 项与 GRPR 相关的临床结果

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100 项与 GRPR 相关的转化医学

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0 项与 GRPR 相关的专利（医药）

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976

项与 GRPR 相关的文献（医药）

2024-02-20·European journal of nuclear medicine and molecular imaging

Synthesis, preclinical, and initial clinical evaluation of integrin α_Vβ₃ and gastrin-releasing peptide receptor (GRPR) dual-targeting radiotracer [⁶⁸Ga]Ga-RGD-RM26-03.

Article

作者: Xuejun Wen ; Rongxi Wang ; Pengfei Xu ; Mengqi Shi ; Qingyao Shang ; Xueyuan Zeng ; Xinying Zeng ; Jia Liu ; Xin Wang ; Zhaohui Zhu ; Zhide Guo ; Xiaoyuan Chen ; Jingjing Zhang

Integrin receptor α_vβ₃ and gastrin-releasing peptide receptor (GRPR) expression of tumors could be detected using PET imaging with radiolabeled Arg-Gly-Asp (RGD) and the antagonistic bombesin analog RM26, respectively. The purpose of this study was to investigate the dual receptor-targeting property of the heterodimer RGD-RM26-03 (denoted as LNC1015), demonstrate the tumor diagnostic value of [⁶⁸Ga]Ga-LNC1015 in preclinical experiments, and evaluate its preliminary clinical feasibility.

METHODS:

LNC1015 was designed and synthesized by linking cyclic RGD and the RM26 peptide. Preclinical pharmacokinetics were detected in a PC3 xenograft model using microPET and biodistribution studies. The clinical feasibility of [⁶⁸Ga]Ga-LNC1015 PET/CT was performed in patients with breast cancer, and the results were compared with those of ¹⁸F-fluorodeoxyglucose (FDG).

RESULTS:

[⁶⁸Ga]Ga-LNC1015 had good stability in saline for at least 2 h, and favorable binding affinity and specificity were demonstrated in vitro and in vivo. The tumor uptake and retention of [⁶⁸Ga]Ga-LNC1015 during PET imaging were improved compared with its monomeric counterparts [⁶⁸Ga]Ga-RGD and [⁶⁸Ga]Ga-RM26 at all the time points examined. In our initial clinical studies, the tumor uptake and tumor-to-background ratio (TBR) of primary and metastatic lesions in [⁶⁸Ga]Ga-LNC1015 PET/CT were significantly higher than those in [¹⁸F]FDG PET/CT, resulting in high lesion detection rate and tumor delineation.

CONCLUSION:

The dual targeting radiotracer [⁶⁸Ga]Ga-LNC1015 showed significantly improved tumor uptake and retention, as well as lower liver uptake than [⁶⁸Ga]Ga-RGD and [⁶⁸Ga]Ga-RM26 monomer. The first-in-human study showed high TBRs in patients, suggesting favorable pharmacokinetics and high clinical feasibility for PET/CT imaging of cancer.

2024-02-16·EJNMMI radiopharmacy and chemistry

Preclinical evaluation of new GRPR-antagonists with improved metabolic stability for radiotheranostic use in oncology.

Article

作者: Panagiotis Kanellopoulos ; Adam Mattsson ; Ayman Abouzayed ; Karim Obeid ; Berthold A Nock ; Vladimir Tolmachev ; Theodosia Maina ; Anna Orlova

BACKGROUND:

The gastrin-releasing peptide receptor (GRPR) has been extensively studied as a biomolecular target for peptide-based radiotheranostics. However, the lack of metabolic stability and the rapid clearance of peptide radioligands, including radiolabeled GRPR-antagonists, often impede clinical application. Aiming at circumventing these drawbacks, we have designed three new GRPR-antagonist radioligands using [^99mTc]Tc-DB15 ([^99mTc]Tc-N₄-AMA-DIG-_DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Sar-His-Leu-NHEt; AMA: p-aminomethylaniline; DIG: diglycolate) as a motif, due to its high GRPR-affinity and stability to neprilysin (NEP). The new analogues carry the DOTAGA-chelator (1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1-glutaric acid-4,7,10-triacetic acid) through different linkers at the N-terminus to allow for labeling with the theranostic radionuclide pair In-111/Lu-177. After labeling with In-111 the following radioligands were evaluated: (i) [¹¹¹In]In-AU-SAR-M1 ([¹¹¹In]In-DOTAGA-AMA-DIG-_DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Sar-His-Leu-NHEt), (ii) [¹¹¹In]In-AU-SAR-M2 ([¹¹¹In]In-[DOTAGA-Arg]AU-SAR-M1) and (iii) [¹¹¹In]In-AU-SAR-M3 ([¹¹¹In]In-[DOTAGA-_DArg]AU-SAR-M1).

RESULTS:

These radioligands were compared in a series of in vitro assays using prostate adenocarcinoma PC-3 cells and in murine models. They all displayed high and GRPR-specific uptake in PC-3 cells. Analysis of mice blood collected 5 min post-injection (pi) revealed similar or even higher metabolic stability of the new radioligands compared with [^99mTc]Tc-DB15. The stability could be further increased when the mice were treated with Entresto® to in situ induce NEP-inhibition. In PC-3 xenograft-bearing mice, [¹¹¹In]In-AU-SAR-M1 displayed the most favourable biodistribution profile, combining a good tumor retention with the highest tumor-to-organ ratios, with the kidneys as the dose-limiting organ.

CONCLUSIONS:

These findings strongly point at AU-SAR-M1 as a promising radiotherapeutic candidate when labeled with Lu-177, or other medically appealing therapeutic radiometals, especially when combined with in situ NEP-inhibition. To this goal further investigations are currently pursued.

2024-02-10·Seminars in nuclear medicine

Gastrin-releasing peptide receptor as a theranostic target in breast cancer: a systematic scoping review.

Review

作者: Christina Baun ; Mohammad Naghavid-Behzad ; Malene Grubbe Hildebrandt ; Oke Gerke ; Helge Thisgaard

The gastrin-releasing peptide receptor (GRPR) is known to be overexpressed in breast cancer, making it a promising target for both imaging and therapy within a theranostic framework. Various radioligands targeting GRPR have undergone investigation in preclinical and clinical studies related to breast cancer. This systematic scoping review aimed to assess the current evidence on GRPR-targeted radioligands for diagnostic and therapeutic applications in breast cancer. The methodology followed the PRISMA-ScR protocol. The literature search was conducted in September 2023 and encompassed MEDLINE, Embase, Cochrane, and Scopus databases. We included original peer-reviewed studies focused on breast cancer patients or in vivo breast cancer models. Two reviewers performed the study selection process independently. Data were extracted, synthesized, and categorized into preclinical and clinical studies, further subdivided based on radioligand properties. A total of 35 original studies were included in the review, with three of them evaluating therapeutic outcomes. The results indicated that GRPR-radioantagonists are superior to GRPR-agonists, exhibiting preferable in vivo stability, rapid, specific tumor targeting, and enhanced retention. Both preclinical and clinical evaluations demonstrated renal excretion and high uptake in normal GRPR-expressing tissue, primarily the pancreas. A significant positive correlation was observed between GRPR and estrogen-receptor expression. In the clinical setting, GRPR-radioligands effectively detected primary tumors and, to a lesser extent, lymph node metastases. Moreover, GRPR-targeted radioantagonists successfully identified distant metastases originating from various sites in advanced metastatic disease, strongly correlated with positive estrogen receptor expression. Preclinical therapeutic evaluation of GRPR-radioligands labeled with lutetium-177 showed promising tumor responses, and none of the studies reported any observed or measured side effects, indicating a safe profile. In conclusion, the evidence presented in this review indicates a preference for GRPR-targeted antagonists over agonists, owing to their superior kinetics and promising diagnostic potential. Clinical assessments suggested diagnostic value for GRPR-targeted theranostics in breast cancer patients, particularly those with high estrogen receptor expression. Nevertheless, in the therapeutic clinical context, paying attention to the radiation dose administered to the pancreas and kidneys is crucial.

项与 GRPR 相关的新闻（医药）

2024-02-03

·动脉网

诺华不买ADC的底气

从2018年到2023年，诺华逐渐成为一家纯粹的创新药公司：退出消费健康以及医疗器械领域，拆分爱尔康，出售罗氏股权，转让部分眼科产品商业化权益至博士伦，以及去年10月拆分仿制药业务山德士。近日诺华交出分拆山德士后的第一份成绩单：2023年全年营收454.40亿美元，同比增长10%；净利润85.72亿美元，同比上涨62%。作为常年全球市值Top 10的药企，诺华至今没有百亿美元大单品。但是诺华在CGT、小核酸药物，以及核药上的投入与产出都可被视作赛道引领者。此前，诺华称其重点布局靶向蛋白降解、细胞疗法、基因疗法、放射疗法和xRNA技术平台。在疾病领域上，诺华最新公布的重心为：心血管-肾脏-代谢、免疫、神经科学和肿瘤。在2022至2023两年的收购或引进事件上可以明显看出诺华的布局。近期最受关注的重磅新闻包括全资收购了信瑞诺医药以获得IgA肾病资产，以及打包购入的舶望siRNA心血管资产等。来自：诺华Investor Presentation值得注意的是，尽管诺华同样因为面临专利悬崖问题而开始全球扫货，但在ADC收购狂潮之下，诺华CEO在今年1月的JPM大会上明确表示了公司并没有意愿收购ADC资产。诺华CEO Narasimhan称：“我们在ADC研究方面有着悠久的历史，但我们并没有取得成功……需要明确的是，我们重点战略的一部分是寻找我们认为可以建立长期可持续领导力的领域，我们正在投资放射性配体疗法。”“我们相信当找到正确的靶标时，放射性配体疗法的治疗指数将提供相当宽的窗口来获得治疗效果，而不会出现一些安全问题。”ADC的安全问题十分复杂，许多ADC技术平台都在致力于解决降低毒性的同时提高疗效。不同的ADC毒性特征有所不同。例如DS-8201的肺毒性发生率较高，近期第一三共的TROP2 ADC Dato-DXd的临床3期非小细胞肺癌临床试验报告了7例间质性肺病死亡。诺华认为在放射性配体疗法中可以避免这种情况，且表示随着诺华的放射性配体疗法供应不受到限制，“放射性配体疗法是一个更好的选择，可以将公司资本更加集中，而不是过度寻找ADC资产。”从诺华2023年财报看，诺华的确有不买ADC的底气。2023年，诺华销售额增长最快的药品包括：60.35亿美元的Entresto（沙库巴曲缬沙坦钠，治疗心衰，+31%），21.71亿美元的Kesimpta（奥法妥木单抗，治疗成人复发型多发性硬化，+99%），20.80亿美元的Kisqali（瑞波西利，治疗HR阳性、HER2阴性乳腺癌，+75%），Pluvicto（核药Lu177，9.8亿美元，治疗前列腺癌，+261%），3.55亿美元的Leqvio（英克司兰，首款靶向PCSK9的siRNA降血脂新药，+217%）以及4.13亿美元的Scemblix（首款stamp变构抑制剂，治疗慢性髓性白血病，+179%）。数据来源：诺华2023年财报，动脉网整理10亿美元核药Pluvicto，只是一个开始诺华的新晋明星药物Pluvicto是全球首款靶向PSMA的放射性配体疗法，于2022年3月23日被FDA批准上市，用于治疗PSMA阳性转移去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。短短一年后，Pluvicto销售额就来到9.8亿美元，即将成为“重磅炸弹”，为CEO Narasimhan“不购入ADC资产”的战略再添后盾。Pluvicto由将靶向化合物与治疗性放射性粒子核素Lu-177相结合组成，结构类似于ADC药物。mCRPC领域一直缺乏治疗手段，由于具有较低的肿瘤突变负荷以及冷肿瘤属性等诸多原因导致免疫疗法无效， K药等PD-1抑制剂一直未能攻克mCRPC。此前的3期VISION临床试验中，针对mCRPC患者使用Pluvicto+标准疗法的中位总生存期为15.3个月，而对照组为11.3个月，中位总生存期延长4个月。虽然获益有限，但Pluvicto仍然因未满足需求巨大而得到积极的市场反响。礼来在去年14亿美元溢价购入的核药Biotech公司Point Pharma，其核心管线PNT2002也是围绕mCRPC适应症，可见这一领域的潜力。2023年10月，诺华公布了Pluvicto的另一项3期积极数据：PSMAfore试验达到了无影像学进展生存期（rPFS）主要终点，HR为0.411，与对照组相比，Pluvicto组的中位rPFS增加了一倍以上，达到12个月。诺华将继续收集PSMAfore的OS数据，预计于2024提交新的上市申请，这有望推动Pluvicto向一线治疗进发。10亿美元只是这款核药的一个开始。Pluvicto去年受到供应限制，影响了产品放量。今年1月，诺华官宣了其位于印第安纳波利斯的放射性药物新生产基地获得FDA批准，可生产商业化用途的Pluvicto。印第安纳波利斯生产基地是诺华在美国获批的第二个RLT生产基地，该基地可使RLT的产能在2024年及以后增至每年25万剂。去年12月，诺华在中国的RLT生产基地在浙江海盐落户，预计将在2026年底投产，以供应中国患者。诺华还将继续扩张其治疗中心网络，从目前的约300家机构扩大到约500家，以达到30亿美元的Pluvicto峰值销售额预期。诺华CEO Narasimhan还指出，诺华正在开发其他锕基化合物，这可能为该公司带来前列腺癌领域的下一波药物。此外，诺华还拥有以FAP、GRPR和整合素为靶点的临床候选药物，以期超越Lutathera治疗的胃肠胰神经内分泌肿瘤和Pluvicto治疗的前列腺癌，进入乳腺癌、结肠癌、肺癌和胰腺癌等更广泛的治疗领域。 Leqvio暴涨217%，向小核酸一哥迈进心血管领域在2023年为诺华带来63.91亿美元收入，同比增长36%。诺华在心血管领域只有两款上市药品，一款是其当家的Entresto，另一款就是靶向PCSK9的首款siRNA降血脂新药Leqvio。诺华在2022年1月将Leqvio推向美国市场，当年Leqvio业绩为1.12亿美元，2023年销售3.55亿美元，同比大增217%。目前Leqvio已在94个国家获得批准，得益于此Leqvio进一步渗透市场。2023第四季度，全球有3500家机构订购该产品，相比第三季度增长13%。PCSK9抑制剂能够显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，Leqvio的主要竞品是安进的全球首款获批PCSK9药物Repatha。Repatha在2021年销售11.17亿美元成为重磅炸弹，2022年增长至12.96亿美元，独占超约70%的市场份额，2023上半年持续大卖8亿美元。而Leqvio作为siRNA疗法，最大优势之一是半年一次的给药间隔，对比之下Repatha的给药频率为每两周或每月。更好的依从性为Leqvio赢得了积极的市场反馈，据诺华估计Leqvio未来放量速度可参考Entresto，Evaluate Pharma预计Leqvio的销售额峰值将达到30亿美元。近两年，诺华在小核酸领域的步伐更加坚定。2022年1月，诺华与小核酸巨头Alnylam达成合作，将利用Alnylam专有的siRNA技术，开发一种旨在恢复终末期肝病患者功能性肝细胞再生的创新疗法；去年7月诺华以最高10亿美元的价格宣布收购DTx Pharma，获得其专有的Falcon平台开发用于神经科学适应症的siRNA疗法；之后在8月，诺华与ASO核酸药物先驱Ionis二次合作，将降血脂ASO药物Pelacarsen收入囊中；今年1月，又以40亿美元总额买入舶望制药的多条心血管小核酸管线。诺华的架势，是要在小核酸大潮真正到来之前占据“一哥”位置。已上市小核酸药物中，Sarepta和Ionis瓜分了ASO产品市场，Alnylam占据着siRNA市场。但随着更多MNC进入，小核酸领域由这三家Biotech把持的局面正在消解。仅2023年下半年，就有三款MNC的小核酸产品获批：阿斯利康/Ionis的ASO疗法Eplontersen、诺和诺德的RNAi疗法Nedosiran、安斯泰来用于治疗地理萎缩的核酸适配体药物Izervay。但目前来看，小核酸药物主要适应症还是集中在罕见病领域，截至2023年上半年销售额最高小核酸药物为8亿美元的Spinraza，适应症为脊髓性肌萎缩症。诺华的Leqvio将把小核酸药物带入新的时代：真正进入常见病领域，达到20亿美元甚至30亿美元以上的销售额，成为与抗体、小分子等竞争抗衡的新主流疗法。更多元增长的未来五年来自：诺华Investor Presentation展望2024年至2028年，诺华版图在心血管-肾脏-代谢和自免的扩张尤其明显。2023年底，iptacopan用于治疗成人阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH) 作为首个口服单一疗法上市，自此肾病将成为诺华的重要商业化领域。iptacopan目前还处于其他许多补体介导疾病（CMD）的关键研究阶段，包括C3肾小球病（C3G）、IgA肾病（IgAN）、狼疮性肾炎（LN）和冷凝集素病（CAD）等。诺华在年报中列出的十项积极临床3期结果读出中，有四项和肾病有关。包括ETA拮抗剂atrasentan治疗IgA肾病的3期ALIGN研究已达到了主要疗效终点。基于该结果，诺华计划在2024年递交上市申请。还有中国市场。2023年，诺华中国区业绩为33亿美元，增长17%，在年报中诺华也特别强调了中国是公司重点发展的地区。诺华在中国开辟了自免药物的“以价换量”。2023年司库奇尤单抗再次降价为870元，约50万国内患者选择司库奇尤单抗作为治疗方案，实现了几乎100%地级市、院内以及DTP药房可及；2023年奥马珠单抗成功续约医保目录的同时，其升级的预充剂型也成功进入医保，在中国已经惠及18万患者。对药企来说，需长期甚至终身用药的自免产品获得医保支付共付，是在以收入为指标的金字塔人群中向下打开新用户市场，且越是向下，人群的横断面越大。另外，Leqvio去年6月在国内获批（乐可为®），成为中国境内首款siRNA药物，已在自费市场实现了早期稳健增长。或许随着市场变化，诺华在ADC资产上的战略会有所调整，但在当下，诺华的确是最有资格不做ADC交易的MNC之一。参考资料1.蓝精灵壹号，https://mp.weixin.qq.com/s/CXlAkxFcyfBxqW2OiiwoDw2.贝壳社，https://mp.weixin.qq.com/s/Ie0KHVTce3ppahnXubV8WQ*封面图片来源：123rf文|张珏微信|13240321829添加时请注明：姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权：Rekkiiie近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

临床3期抗体药物偶联物并购财报放射疗法

2024-01-22

·BiG生物创新社

核药：前世今生、市场规模、准入壁垒、研发热点

作者｜文心 * 后台回复【核药1 】可获取本文相关资料！ 01 放射性药物（核药）是什么？放射性药物（或称“核药”）是指含有放射性核素供医学诊断和治疗用的一类特殊药物，通常由放射性同位素搭配专门定位于特定器官及组织的分子试剂组成，其中分子试剂的作用是将放射性同位素输送至特定器官、组织或细胞。患者通过口服或注射服用放射性药物后，核医学医师利用伽马照相机（如PET或SPECT）检测用于特定疾病诊断及治疗的放射性药品所含放射性同位素发出的辐射。放射性药物能利用其所标记载体的生物学特性反映病变基因、分子、代谢及功能状态，能够更早期、更特异洞察疾病分子层面的信息，同时还可利用放射性核素的射线能量准确杀伤肿瘤，目前已成为疾病早期诊断及精准治疗的有力手段。根据放射性药物临床用途，可以分为诊断类放射性药物和治疗类放射性药物。诊断类放射性药物利用示踪技术，可以从分子层面阐明病变组织的功能变化、基因异常表达、生化代谢变化等，具有快速、准确以及灵敏度及分辨率高等优点，可实现疾病早期诊断，并可以以此为依据制定更加有效的预防或治疗方案，其也是目前几乎所有医学诊断技术中唯一能实现活体代谢过程功能显像的技术；治疗类放射性药物可以通过核素对病变组织进行选择性和靶向性治疗。与其余药物相比，核药有多个优势。一是可视化，可以准确看到肿瘤的位置，直观显示AD患者大脑中是否有斑块、斑块的位置、密度有多大，以及在心脏疾病诊断中显示心肌缺血的部位有多大等等；二是可定量化，能够计算出给药后的吸收剂量，帮助医生调整给药剂量，保证治疗效果的同时降低不良反应；三是耐药性表现更佳，核药依靠直接的核素内照射，可降低肿瘤细胞的放射抵抗的耐药机会。即便存在“核辐射”顾虑，这些特殊优势也决定了核药是精准医疗不可替代的重要部分。 02 放射性药物发展历史1896年，贝克勒尔在伦琴的研究引导下发现了铀盐中的“神秘射线”；1898年，居里夫人首次提取出放射性元素镭，人类由此开启放射性药物的探索和研究；1913年，第一篇关于镭静脉注射治疗各种疾病的研究发表；1946年约翰•劳什敏（John H. Lawrence）团队首次成功将放射性物质注射到人体内治疗肿瘤，这一历史性事件成为放射性药物治疗的发展里程碑之一；此后1950年，雅培推出了首款商业放射性药物131I人体血清蛋白（RISA），这成为放射性药物应用于医疗市场的标志性事件。此后放射性药物应用逐渐普及。放射性元素发现之初，由于学术界缺乏对其危害性的认识以及市场的盲目跟风，曾出现不少乱象。在处理镭元素时，居里夫人的手指屡次出现脱皮现象，旧皮褪去，很快长出新的皮肤。于是关于“镭”可以帮助皮肤新生、帮助返老还童的传言就出来了。一些商家打着“镭”可以使皮肤更新，焕发生机的噱头，向市场上推出了各种镭元素产品：能发出夜光的镭手表、镭闹钟，还有各种镭咖啡、镭黄油、镭SPA。之后，也有医学实验中发现使用“镭”之后，癌细胞有明显缩小，“镭”又有了治疗百病的功能，相应的“药物”也孕育而生。其中，最广为人知的镭产品就是镭水。好在由于其售价昂贵，并未大规模的推广使用，但仍然造成了一例著名的死亡事件。富裕的美国商人埃本·拜尔斯在1927至1931年间饮用了1400余瓶镭水，体内镭元素的积累已经达到了惊人的30毫克，人生后期整个下巴只剩两颗门牙，上颌骨和下颌骨都被切除了，还出现了骨骼溶解的症状。科研人员在上世纪60年代挖掘了拜尔斯的墓地。虽然已经下葬了二十多年，但拜尔斯的尸体依然具有浓烈的放射性。为了不让拜尔斯的尸体污染环境，科学家将他的尸体转移到生化隔离室永久存放。1970年，美国食品药品监督管理局（FDA）逐步撤销对放射性药物的豁免，并开始将其作为药物进行监管，这才使得放射性药物的监管步入正轨。此后至今，多款放射性药物获得批准上市。据BBC Research数据，2020年全球核药市场规模约93亿美元，其中诊断药物占比83.4%。预计全球核药市场在2022-2026年复合增速为11.6%，2026年的市场规模将达到175亿美元。目前全球已上市及在研的放射性药物主要集中在头部企业，包括Curium、诺华、GE 医疗、拜耳、Jubilant Draxlmage等。这些企业在核医学医疗设备、核药研发、生产和销售方面各有优势。2013年，随着拜耳研发的镭233药物Xofigo®获批上市，核药正式走进大众视野，在此及之前，核素的使用均是无靶向性。截至2023年10月，中国已有42种放射性药品获批上市，全球已上市放射性新药品种达到64款，全球范围内创新性放射性药物的研发管线达到了339种。全球在研创新性放射性药物同时覆盖诊断和治疗领域，适应症覆盖多种疾病领域，除癌症领域外，还覆盖精神疾病、自身免疫性疾病等领域。截至2023年10月，全球已有64款放射性新药获批上市，其中50款放射性新药仅用于诊断、13款放射性新药仅用于治疗、1款放射性新药既用于诊断也用于治疗。 03 RDC成为核药研发的热点近年来，放射性核素偶联药物(Radionuclide Drug Conjugates， RDC)由于其在肿瘤领域展现的治疗潜力以及诺华畅销药Pluvicto的推动下，成为核药研发的热点。RDC有些类似于目前大热的ADC的概念，但RDC是基于同位素的偶联。放射性药物的结构前体可以是抗体、小分子或多肽。其是由靶向配体如靶向特异性抗原的抗体、抗体片段、小分子，多肽，与放射性核素通过连接子偶联而成的一类创新性药物。利用抗体、抗体片段、小分子或多肽介导特异性靶向作用，将放射性核素递送至靶标位置，从而将放射性同位素产生的放射线集中作用于肿瘤部位，破坏癌细胞DNA的单链或双链，使细胞停止生长，从而消灭癌细胞。在高效精准治疗的同时降低对其他组织造成的损伤。通过使用不同的核素，可以发挥诊断或治疗作用。对于肿瘤晚期患者，尤其是存在多处转移的患者，RDC药物提供了新的治疗选择。此外，RDC药物可以构建诊断治疗一体化（诊疗一体化）——诊疗一体化即相同的靶向配体和连接子可分别与用于治疗或用于诊断成像的核素相结合，每种治疗性药物可有对应诊断用药，患者在被诊断出疾病后，可使用相应的药物配合进行治疗，节约时间并提高效率。如诺华的68Ga-PSMA-11和镥[177Lu]- vipivotide tetraxetan均作用于PSMA靶点，用于前列腺癌的PET显像和治疗。近年来，大型跨国药企纷纷通过收购布局放射性药物领域：2017年，诺华以39亿美元收购Advanced Accelerator Applications。2018年，诺华以21亿美元收购Endocyte，分别获得两款重磅治疗用放射性药物镥[177Lu]-氧奥曲肽（商品名：Lutathera）和镥[177Lu]-vipivotide traxetan（商品名：Pluvicto）。2023年，放射性药物赛道悄然升温，包括诺华、礼来、强生、默沙东等多家药企资金入注，BMS以41亿美元收购RayzeBio，礼来以14亿美元收购Point Biopharma Global。市场调研机构GlobalData发布报告称，2023年放射性药物领域的风险投资交易增长了550%，达到4.08亿美元。而2017年，这一数字仅为6300万美元。2023年3月，诺华（Novartis）宣布与Bicycle Therapeutics公司达成超17亿美元合作，开发基于双环肽的放射性偶联药物（RDC）；4月，诺华又与3B Pharmaceuticals达成超4亿美元合作，获得后者的肽靶向放射性药物某些权利；5月，拜耳（Bayer）公司也宣布与Bicycle公司达成超17亿美元合作，双方将为几个未公开的肿瘤学靶标开发双环肽放射性偶联药物。 04 布局RDC的头部玩家-诺华诺华通过并购布局RDC领域，稳居业内龙头。至2023年10月，2016年后全球已有11款RDC药物获批上市，其中5款药物为诺华公司产品。2016年，诺华的镓[68Ga]-氧奥曲肽上市。此后，全球已有11款RDC药物获批上市，其中9款药物用于诊断，2款药物用于治疗，适应症靶点集中于前列腺癌（PSMA）和神经内分泌肿瘤（SSTR），诊断治疗常用核素分别为68Ga和177Lu。 4.1 治疗性核药：镥[177Lu]-vipivotide tetraxetan诺华的镥[ 177Lu]-vipivotide tetraxetan（商品名：Pluvicto）是2016年后获批的两种治疗用靶向放射性药物之一，是RDC热潮的源头和绕不开的话题。Pluvicto于2022年3月获FDA批准上市，用于接受雄激素受体途径抑制剂（APRI）和紫杉醇化疗的前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。Pluvicto的获批基于一项关键性III 期临床试验（VISION）。结果显示，晚期PSMA阳性mCRPC患者的标准治疗加入放射配体疗法Pluvicto，可显著延长影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）。2023年10月，诺华在ESMO年会上公布了PSMAfore临床试验的数据，试验达到主要终点，在未经化疗的mCRPC患者中展现出超过两倍的影像学无进展生存获益。针对不良事件的分析显示，177Lu-PSMA-617的安全性更优，3-4级不良事件（33.9% vs. 43.1%）和严重不良事件（20.3% vs. 28.0%）的发生率均低于ARPI组。诺华将继续收集PSMAfore的OS数据，预计于2024提交新的上市申请。这有望推动Pluvicto向一线治疗进发，为RDC在癌症领域治疗获益留下了巨大的想象空间。 Pluvicto在商业上取得了很大的成功，其上市首年的2022年全球销售额为2.71亿美元，次年继续放量，2023年前三季度全球销售额为7.07亿美元。Pluvicto上市后面临的主要问题是产能，诺华已经在生产方面加大布局，2023全年全球销售额还未得出统计结果，不过诺华预期将超过10亿美元。伴随着销售额提升，诺华也在不断推进其临床试验进展，目前在计划开展的关键性III期临床试验将有望进一步推动Pluvicto成为患者治疗的更前线选择，进而拓宽产品的适用人群，提升未来产品销售额。根据诺华预计，Pluvicto未来全球销售峰值将超过30亿美元。4.2 治疗性核药：镥[177Lu]-氧奥曲肽（商品名：Lutathera）2016年之后上市的另一款治疗用靶向放射性药物也属于诺华旗下。镥[177Lu]-氧奥曲肽（商品名：Lutathera）于2017年9月获EMA批准上市，用于治疗不可切除或转移性、进展性、分化良好（G1及G2）、生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌瘤成人患者，随后于2018年1月获FDA批准上市，目前该药物正在中国开展临床III期试验。全球神经内分泌肿瘤新发病例数已从2017年30.69万人增长到2020年32.29万人，预计到2025年全球神经内分泌肿瘤新发病例数将增长至33.79万人，到2030年全球神经内分泌肿瘤新发病例数预计达到35.16万人，存在巨大的治疗未满足空间。Lutathera的获批基于一项关键III期临床试验（NETTER-1），结果显示，与高剂量长效奥曲肽相比，镥[177Lu]-氧奥曲肽未显著改善中位总生存期，尽管最终总生存期未达到统计学显著性，但镥[177Lu]-氧奥曲肽治疗与高剂量长效奥曲肽单药治疗相比，中位总生存期存在11.7个月的差异。中位总生存期的11.7个月差异可能被认为具有临床意义。长期随访期间未报告新的安全性信号。2024年1月19日，诺华在ASCO-GI会议上公布了核药Lutathera一线治疗胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NETs）三期临床NETTER-2的最新临床数据：主要终点mPFS从8.5个月延长至22.8个月，延长至近3倍，疾病进展或死亡风险降低72%，总响应率ORR高达43%。Lutathera也取得商业化成功，其2022年全球销售额为4.71亿美元，2023年前三季度全球销售额为4.58亿美元，根据诺华预计，Lutathera未来峰值销售额将突破10亿美元。 05 全球RDC新药在研管线截至2023年10月，全球61款诊断用RDC新药处于临床试验及申请上市阶段，常用的核素包括68Ga、99mTc、89Zr等，针对HER2（乳腺癌）、FAP-α（乳腺癌、胰腺癌、肺癌）、PSMA（前列腺癌）、SSTR（神经内分泌肿瘤）靶点布局较多。目前，已有13款药物布局了乳腺癌这一适应症，其中10款药物靶点为HER2。9款药物布局了前列腺癌这一适应症，其中7款药物靶点为PSMA。截至2023年10月，全球65款治疗用RDC新药处于临床试验及申请上市阶段，常用的核素包括177Lu、225Ac、131I、90Y等，针对、SSTR/SSTR2、PSMA靶点布局较多，热门适应症包括前列腺癌、神经内分泌肿瘤、白血病，分别已有11款、11款、6款放射性药物进行相关布局。5.1 RDC是唯一能实现诊疗一体化的药物在中国及美国在研管线可以发现RDC是重要的一部分。RDC是临床实操中唯一能够实现诊疗一体化的药物。RDC通过装载半衰期较短的同位素，药物迅速从血象进入靶组织，核素与原位肿瘤或继发肿瘤相结合，在极短半衰期内给出信号并通过分子影像学得出全面医学影响结果。其特点在于可以只更换核素部分，相关的靶头和linker都保持相似的情况下，就能够形成诊疗一体化的产品，比如连接氟[18F]、镓[68Ga]等构成诊断产品，精准靶向的位置，连接镥[177Lu]、锕[225Ac]构成治疗产品，节约研发成本，更加方便医生给患者精准用药。这也是目前临床实操中唯一能够实现诊疗一体化概念的领域。远大医药管线中的TLX591、TLX250和ITM-11，皆布局配套诊断产品TLX591CDx、TLX250CDx及TOCscan。智核生物管线中的SNA011和SNA017也是对标诊疗一体化开发。5.2 核药为多肽药物带来发展第二春核药为多肽药物带来发展第二春，靶向多肽核药是RDC重要方向。全球已获批的多肽药物超过100种，但细胞疗法、基因治疗的出现，逐渐抢走多肽药物的风头。多肽是核药的一种重要的靶向载体，与核药是天作之合，与抗体相比，多肽在组织渗透、药代动力学性质等方面优势独特，同时多肽蛋白的特异性表达与偶联功能，可以满足RDC的技术突破方向要求。FDA已经批准多款靶向多肽核药，用于SSTR高表达的神经内分泌肿瘤和PSMA高表达的前列腺癌的诊断和治疗，其中Lutathera用的多肽是Octreotide（奥曲肽），Pluvicto用的是PSMA binding motif，证明了基于多肽分子开发RDC的可行性。 06 放射性药物产业准入壁垒1）核医学原料独特，整体监管体系特殊、复杂且严格核医学行业由于其原料特殊，中国各方面监管的复杂与严格程度均远高于普通药品。放射性药物的生产、研发和经营，均受到国内不同政策监管，涵盖相关领域的放射性药品、医疗器械、同位素、放射源及射线装置、放射性物品的回收再利用及环境保护等环节，行业的主要监管机构既包括生态环境部（主要对中国境内放射性同位素、射线装置的安全和防护工作进行统一监督管理）、药监部门（国家药监局及省、自治区、直辖市各级药监部门是放射性药品行业的主要监管机构），还包括国务院核安全监管部门（对中国境内放射性物品运输的核与辐射安全实施监督管理），除此之外，核医学产业还有众多特殊法规要求。总体而言，核医学产业有着自己特殊的监管体系，复杂且严格。2）放射性药物物流配送及放射性药物房区别于其他药物放射性核素不仅仅有放射性，同时还有区别于其他药物的特定半衰期、辐射自分解及不稳定性等特性，使得其对于物流配送有着极高的要求。比如SPEC常用的同位素99mTc，其同位素半衰期为6小时，此半衰期可以满足检查及安全需求，但是其生产至运输到医疗机构存在问题，前的解决方案是先制造半衰期更长的前体99Mo（半衰期=2.7天），然后根据需要生产99mTc。正电子发射断层成像术（Positron Emission Tomography，PET)在使用放射性同位素和检测γ射线方面与SPECT相似，其常用同位素是半衰期不到2小时18F，主要合成为氟[18F]脱氧葡萄糖（18F-FDG）。PET 相比SPECT有着更好的分辨率和更高的灵敏度，但由于PET需要使用的放射性核素半衰期过短，通常要求回旋加速器在PET中心或紧邻的位置。因此在核医学产业中，放射性产品的运输及流通有着自己独特的要求。3）原材料依赖进口、供应短缺，放射性药物供应商倾向现有合作关系医用同位素主要通过反应堆或加速器辐照后，经过一系列放化分离手段获得，部分可通过发生器的方式利用前体核素制备，但前体核素亦需要反应堆或加速器辐照获得。反应堆辐照是获得医用同位素最重要、最常用的方法，反应堆生产的医用同位素大于 40 种，在所有医用同位素种类占比超过 80%，常用的包括99Mo/99mTc、125,131I、89Sr、32P、177Lu、90Y、14C 等。然而由于多种原因，目前我国除少量131I 和177Lu 外，大部分反应堆辐照获得的医用同位素都依赖于进口，而海外放射性同位素供货商一般也倾向于和现有客户合作而非建立新的业务关系，否则可能带来另外的供应链风险。保证放射性同位素原料按合理价格稳定供应成为新进入者的重大挑战。4）设备、技术人员壁垒高，医疗机构倾向于品牌力强的企业放射性同位素的生产制备依赖于大型反应堆和回旋加速器，其构造和操作涉及复杂的技术，并且制备过程要遵守严格的规定。目前，在中国生产用于放射性药物的放射性同位素的反应堆和回旋加速器较少，市场竞争不充分。此外，显像诊断和治疗用放射性药物的制造涉及复杂的核技术，如放射性示踪剂技术、放射性同位素分离、分析和测量技术等，要求企业在核医学领域有较多的经验累积和合格的核技术专业人员，这些技术壁垒也阻碍了新的企业进入此领域。工业资格的限制和较高的技术壁垒使放射性药物市场具有一定的垄断性。医疗机构是放射性药物的主要使用者，为了安全起见，它们通常有固定的放射性药物供应商。具有强大品牌效应的先行者通常可能会成为医疗机构首选的放射性药物供应商，这一点也成为了行业新进入者的挑战。 07 国内的研发情况在中国，近年来也有多家公司正在致力于研发放射性疗法，其中许多也已在中国进入临床阶段。例如，远大医药早在2020年就与Telix Pharmaceuticals公司等达成超2亿美元合作，引进了后者六款创新RDC产品在大中华区的开发和商业化权益。2023年以来，该公司开发的靶向SSTR的RDC产品ITM-11、靶向LAT-1的RDC产品TLX101已在中国获批临床，分别用于治疗胃肠胰腺神经内分泌瘤、胶质母细胞瘤。根据远大医药公开资料介绍，该公司的核药抗肿瘤诊疗版块已经储备13款创新产品，覆盖肝癌、脑癌等8个癌种。同时，还有多家中国公司开发的放射性疗法已获批临床，例如：恒瑞医药的放射性治疗1类新药获批临床，针对的适应症为PSMA阳性前列腺癌患者；晶核生物靶向PSMA的RDC产品“镥[177Lu]JH020002注射液”（管线代号为：JH02）在中国获批临床，针对前列腺癌；东诚药业177Lu-LNC1004注射液在美国获批临床，拟用于治疗FAP阳性表达的晚期实体瘤成年患者等等。除此之外，包括先通医药、核欣医药、辐联医药、智核生物等在内的一些中国公司也在开发放射性药物。融资进展方面，先通医药于2023年7月刚宣布完成超11亿元人民币新一轮融资；核欣医药于2023年3月宣布完成超亿元人民币A轮融资；辐联医药于2022年先后获得1000万美元种子轮融资、近2.5亿人民币A轮融资，以及于2022年底宣布以2.45亿美元收购Focus-X Therapeutics公司，后者是一家基于自身专有的多肽工程技术开发靶向放射性药物来治疗癌症的公司。这些也进一步反映了行业对放射性药物开发领域的信心。值得注意的是，还有一些中国公司在开发放射性微球这一形式的放射性药物。比如：远大医药引进的钇[90Y]微球注射液已经于2022年在中国获批，用于治疗结直肠癌肝转移患者；纽瑞特医疗自主研发的钇[90Y]炭微球注射液已经在中国获批临床，用于治疗原发性和转移性肝癌。在临床治疗中，这类选择性内照射疗法（SIRT）用放射性微球通过介入手术灌注至患者体内，可以精准快速杀死肿瘤细胞。 08 未来发展方向和挑战未来的放射性疗法有望从新靶点、新配体、新的放射性同位素和联合疗法四个方向取得新的进展。目前，科研人员正在开发针对多种新的生物学靶点的放射性药物，如靶向CXCR4的药物可用于血液恶性肿瘤，靶向FAP3的药物可用于多种富含基质的癌症，靶向NTR1的药物可用于胰腺癌等等。此外，还有研究人员正在探索开发靶向CCK2-R、GRP-R和整合素受体等的放射性药物。针对新配体，在传统的多肽、小分子之外，单抗、纳米抗体等均有望发挥其作为靶向配体的优势。比如，纳米抗体由于体积小、溶解度高，在体内具有良好的组织穿透性等优点。而开头提到的Bicycle Therapeutics公司的双环肽技术则是在多肽中引入化学修饰，从而使双环肽分子集抗体、小分子药物及肽类的特性于一身，为开发精准靶向肿瘤抗原的放射性药物提供了具有高亲和力、高选择性和高渗透性的配体。扩大治疗性放射性同位素的范围以及更多地利用α粒子疗法，也是一个潜在的创新方向。与β射线相比，α粒子在组织中生效的距离更短，能允许选择性杀死目标癌细胞的同时保留周围的健康组织。此外，利用具有协同效应的联合治疗途径也有望进一步提高放射性药物的临床效果，比如将放射性药物与免疫检查点抑制剂、抑制DNA修复的“合成致死”新药等联用，也是目前该领域的一个研究方向。值得注意的是，尽管放射性疗法的发展前景令人期待，但其当前依然面临诸多挑战，包括生产、分配和存储等方面。例如，由于放射性药物具有半衰期，会在一定时间内渐渐“消失”，这使得对于放射性药物的生产条件和全球物流时效把控都非常有挑战性。另一个挑战是人才短缺。放射性药物属于多学科交叉领域，其研发也需要多领域的科学家及跨领域的专业人才共同合作。目前该领域迫切需要新一代放射化学家、核物理学家等，以工业规模安全设计、制造和生产放射性治疗药物等等。我们希望随着科学的进展和技术的突破，放射性药物开发领域会迎来更多的进展，为更多的患者带来新的治疗选择。主要参考文献 [1] Next generation radiotheranostics promoting precision medicine. [2] Radiotheranostics in oncology: current challenges and emerging opportunities. [3] Radiopharmaceutical therapy in cancer: clinical advances and challenges.[4] Novartis delivers strong sales growth, robust margin expansion and major innovation milestones. [5]Novartis’ Pluvicto continues to show data and sales strength.[6] Lutetium-177-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer.[7] Immunotherapies for hepatocellular carcinoma.[8] 2023 ESMO | 张旭院士携手PSMAfore研究 PI Sartor教授共议177Lu-PSMA-617未来发展前景[9] 2023年度十大并购交易案[10] 中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书[11] 2023年中国放射性药物行业概览：政策驱动，放射性药物或迎井喷式发展[12] 盘点：核药全球研发格局 2024活动预告 3月8-9日，XDC唯新不破！2024 BiG ADC专题研讨会关键词：临床适应症拓展；靶点&立项；双抗ADC；联用策略；下一代linker-payload；核药▼参会注册▼会议门票：审核制(免费)；含1场主论坛+4场分论坛，不含餐晚宴门票：费用：2800元/人；含1场主论坛+4场分论坛，3月8日晚宴、3月9日午餐&晚宴会员/特邀：审核制(免费，仅限BiG会员/特邀嘉宾)；权益同晚宴门票全员主论坛（3/8，周五）13:30-17:30主论坛：ADC临床开发策略13:30-14:10 胃癌领域：ADC三期临床开发策略和思考沈琳：北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任、I期临床主任14:10-14:50 乳腺癌领域：ADC开发进展王晓稼：中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院院长助理、乳腺内科主任14:50-15:30 肺癌及鼻咽癌领域：ADC开发进展赵洪云：中山大学附属肿瘤医院临床研究部副主任，I期病房主任15:30-15:50 茶歇15:50-16:30 ADC治疗泛癌肿&联合免疫的最新进展张剑：复旦大学附属肿瘤医院主任医师/ I期临床研究中心主任16:30-17:00 AZ的中国战略及ADC临床开发关键策略何静：阿斯利康全球高级副总裁、全球研发中国中心总裁17:00-18:00 Panel：对话临床医生，ADC临床开发，适应症&联合用药如何选择？黑永疆：智康弘义联席CEO（主持）沈琳：北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任、I期临床主任王晓稼：中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院院长助理、乳腺内科主任赵洪云：中山大学附属肿瘤医院临床研究部副主任，I期病房主任张剑: 复旦大学附属肿瘤医院主任医师/ I期临床研究中心主任共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

放射疗法抗体药物偶联物并购

2023-10-03

·PRNewswire

First patient treated with Cu-67 SAR-Bombesin in theranostic prostate cancer trial

SYDNEY, Oct. 3, 2023 /PRNewswire/ -- Clarity Pharmaceuticals (ASX: CU6) ("Clarity"), a clinical-stage radiopharmaceutical company with a mission to develop next-generation products that improve treatment outcomes for children and adults with cancer, is pleased to announce the dosing of the first patient in its theranostic 64Cu/67Cu SAR-Bombesin Phase I/II trial in metastatic castrate resistant prostate cancer (mCRPC). No issues were observed during the administration of 6GBq of 67Cu SAR-Bombesin and the participant continues to be followed for further safety and efficacy assessments as per protocol. COMBAT, which derives from "Copper-67 SAR-Bombesin in metastatic castrate resistant prostate cancer (NCT05633160)1 is a dose escalation and cohort expansion trial for up to 38 participants. 64Cu SAR-Bombesin is used to visualise gastrin-releasing peptide receptor (GRPr)-expressing lesions and select candidates for subsequent 67Cu SAR-Bombesin therapy. The aim for the trial is to determine the safety and efficacy of 67Cu SAR-Bombesin in participants with GRPr expressing mCRPC who are ineligible for therapy with 177Lu PSMA-617. These patients are unlikely to benefit from prostate-specific membrane antigen (PSMA)-targeted agents and represent a significant unmet need for both imaging and therapy. Doses of up to 14GBq of 67Cu SAR-Bombesin, in up to four cycles, are planned to be investigated in this trial (pending safety reviews). Clarity's Executive Chairperson, Dr Alan Taylor, commented, "SAR-Bombesin has already resulted in improvements to the management of prostate cancer for patients with PSMA-negative or low PSMA expressing lesions through diagnostic trials and we hope to confirm its safety and efficacy in this theranostic trial. We look forward to progressing the COMBAT trial and building on the compelling data from our preclinical and clinical studies to date. Combined with the logistical and manufacturing benefits of Targeted Copper Theranostics and with commercial quantities of the 67Cu radioisotope now being routinely produced domestically in the US, we see a clear path to bringing SAR-Bombesin and SAR-bisPSMA to the prostate cancer patient population in need of novel treatments." About SAR-Bombesin SAR-Bombesin is a highly targeted pan-cancer radiopharmaceutical with broad cancer application. It targets the gastrin-releasing peptide receptor (GRPr) present on cells of a range of cancers, including but not limited to prostate, breast and ovarian cancers. GRPr is found in up to 100% of prostate cancers, including prostate cancers that don't express PSMA (PSMA-negative)2-6. The product utilises Clarity's proprietary sarcophagine (SAR) technology that securely holds copper isotopes inside a cage-like structure, called a chelator. Unlike other commercially available chelators, the SAR technology prevents copper leakage into the body. SAR-Bombesin is a Targeted Copper Theranostic (TCT) that can be used with isotopes of copper-64 (Cu-64 or 64Cu) for imaging and copper-67 (Cu-67 or 67Cu) for therapy. 64Cu SAR-Bombesin and 67Cu SAR-Bombesin are unregistered products. Individual results may not represent the overall safety and efficacy of the products. The data outlined in this announcement has not been assessed by health authorities such as the US Food and Drug Administration (FDA). A clinical development program is currently underway to assess the efficacy and safety of these products. There is no guarantee that these products will become commercially available. About Prostate Cancer Prostate cancer is the second most common cancer diagnosed in men globally and the fifth leading cause of cancer death worldwide7. The American Cancer Institute estimates in 2023 there will be 288,300 new cases of prostate cancer in the US and around 34,700 deaths from the disease8. Approximately 25% of mCRPC patients have low or no uptake of a PSMA-targeting tracer.9 These patients are therefore unlikely to respond to therapeutic PSMA-targeted products and currently have few treatment options available to them. Given the prostate cancer indication is one of the largest in oncology, there is a significant unmet medical need in this segment. The SAR-Bombesin product could offer valuable imaging and therapeutic options for not only PSMA-negative patients, but also the large number of patients that have the target receptor on their cancers. About Clarity Pharmaceuticals Clarity is a clinical stage radiopharmaceutical company focused on the treatment of serious disease. The Company is a leader in innovative radiopharmaceuticals, developing targeted copper theranostics based on its SAR Technology Platform for the treatment of cancer in children and adults. References 1. ClinicalTrials.gov NCT05633160, 2. Markwalder R, Reubi JC. Gastrin-releasing peptide receptors in the human prostate: relation to neoplastic transformation. Cancer research. 1999;59(5):1152-1159. 3. Fleischmann A, Waser B, Reubi JC. High expression of gastrin-releasing peptide receptors in the vascular bed of urinary tract cancers: promising candidates for vascular targeting applications. Endocrine-related cancer. 2009;16(2):623-633. 4. Ananias HJ, van den Heuvel MC, Helfrich W, de Jong IJ. Expression of the gastrin-releasing peptide receptor, the prostate stem cell antigen and the prostate-specific membrane antigen in lymph node and bone metastases of prostate cancer. The Prostate. 2009;69(10):1101-1108. 5. Reubi JC, Wenger S, Schmuckli-Maurer J, Schaer JC, Gugger M. Bombesin receptor subtypes in human cancers: detection with the universal radioligand (125)I-[D-TYR(6), beta-ALA(11), PHE(13), NLE(14)] bombesin(6-14). Clin Cancer Res. 2002;8(4):1139-1146. 6. Sun B, Halmos G, Schally AV, Wang X, Martinez M. Presence of receptors for bombesin/gastrin-releasing peptide and mRNA for three receptor subtypes in human prostate cancers. The Prostate. 2000;42(4):295-303. 7. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries <> 8. American Cancer Society, Cancer Statistics Center, 9. Vlachostergios PJ, Niaz MJ, Sun M, et al. Prostate-Specific Membrane Antigen Uptake and Survival in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Frontiers in oncology. 2021;11. This announcement has been authorised for release by the Executive Chairperson. SOURCE Clarity Pharmaceuticals

临床研究