PAK4

本文将近期药物研发新兴靶标进行汇总，涵盖肿瘤、代谢、呼吸系统等领域，这些靶标一般是近期报道的具有一定治疗潜力的新型靶标，以期为科研人员提供参考。新型靶标的发现是药物研发的关键。本文就近期在国际知名期刊报道的新型药物靶标的研发进展进行汇总（表1），并参考数据库对不同靶标的候选药物研发进展进行阐述。表1：近期报道的新型药物靶标列举Pin1蛋白的SUMOylation（SUMO化修饰）是近年来备受关注的一类蛋白翻译后修饰，高度的蛋白SUMO化促进了结直肠癌、乳腺癌和脑癌等多种肿瘤发展。近期，在Nature Communications上发表了题为“Stabilization of Pin1 by USP34 promotes Ubc9 isomerization and protein sumoylation in glioma stem cells”的文章（Ref 1），其发现Pin1蛋白在胶质瘤干细胞（GSC）中被去泛素化酶USP34稳定而高表达，且Pin1通过催化已知唯一的SUMO E2酶Ubc9来促进GSC中的全局蛋白SUMO化，并揭示了调控Pin1/USP34、Pin1/Ubc9结合的多个激酶，为靶向Pin1蛋白和全局蛋白SUMO化治疗包括胶质瘤在内的癌症提供了多个潜在药物靶标，具有十分重要的基础与转化意义。在该研究中，使用Pin1抑制剂Sulfopin和CDK1抑制剂RO3306联合治疗荷瘤小鼠，有效抑制了GSC中的SUMO1型蛋白SUMO化修饰，减缓了小鼠颅内胶质母细胞瘤（GBM）的生长，极大延长了小鼠生存期。总之，该研究阐明了肿瘤中调控Pin1蛋白稳定性的上游机制，剖析了Pin1上调SUMO1型蛋白SUMO化的下游机制，有助于发展针对GBM和其它受Pin1驱动的恶性肿瘤的治疗新策略。OTUB2肿瘤免疫逃逸给肿瘤的治疗带来了极大障碍。PD-1/PD-L1通路是肿瘤细胞进行免疫逃逸的关键通路。近期，在Nature Communications上发表了题为“Pharmaceutical targeting of OTUB2 sensitizes tumors to cytotoxic T cells via degradation of PD-L1”的文章（Ref 2），确定了肿瘤细胞表达的Otubain-2（OTUB2）是抗肿瘤免疫的负调控因子，通过PD-1/PD-L1信号通路在各种人类癌症中发挥作用，并表明OTUB2具有成为肿瘤诊断和治疗靶标的潜力。在该研究中，通过对TCGA数据分析，发现OTUB2与T细胞活化基因表达呈负相关。随后，通过免疫沉淀质谱等方法，发现了OTUB2和PD-L1存在相互作用，其中PD-L1的ICD结构域以及OTUB2酶活部位的第51位半胱氨酸对OTUB2与PD-L1的相互作用至关重要。在机制方面，OTUB2与PD-L1相互作用，并通过干预内质网蛋白降解（ERAD）通路使PD-L1蛋白去泛素化和稳定。总之，该研究揭示了去泛素化酶OTUB2通过去泛素化作用稳定PD-L1从而促进肿瘤免疫逃逸的机制，并提出了利用靶向OTUB2的功能抑制剂来降低肿瘤细胞PD-L1表达水平，增强细胞毒性T细胞抗肿瘤免疫应答的肿瘤治疗策略。STK24丝氨酸/苏氨酸激酶STK24属于Ste20家族的生发中心激酶（GCK）Ⅲ亚家族，主要涉及激活调控多种细胞功能（包括细胞凋亡和细胞迁移）的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联反应。近期，在Advanced Science上发表了题为“Protein Kinase STK24 Promotes Tumor Immune Evasion via the AKT-PD-L1 Axis”的文章（Ref 3），其揭示了STK24在通过磷酸化AKT和促进PD-L1表达来协调肿瘤免疫逃逸反应中的关键作用，并且通过STK24抑制有效克服了肿瘤对抗PD-1疗法的内在抵抗。研究发现STK24通过削弱肿瘤免疫力来促进肿瘤发生。在免疫缺陷小鼠中，STK24缺陷对肿瘤形成没有明显影响，但在免疫正常的小鼠中显著阻碍肿瘤生长，并伴随着细胞毒性CD8+T细胞和自然杀伤（NK）细胞在肿瘤组织中的增加浸润。进一步发现，STK24通过磷酸化AKT的一个先前未被发现的Thr21位点来增强肿瘤细胞中PD-L1的表达。STK24缺陷显著提高了抗PD-1免疫治疗的疗效。STK24的表达水平与AKT Thr21磷酸化和PD-L1的表达呈正相关，与CD8+T细胞的浸润和患者的生存结果呈负相关。总之，该研究表明STK24可能是开发更有效的免疫治疗干预措施的潜在靶标。PAK4化疗是治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的主要方法，使用顺铂的化疗是一线治疗的主要方法。顺铂通过诱导凋亡直接杀死癌细胞，但长期使用顺铂常常导致耐药。p21活化激酶（PAKs）是一个丝氨酸/苏氨酸（Thr）蛋白激酶家族，与许多致癌信号通路密切相关。PAKs在基因转录、细胞骨架重组、致癌转化、细胞增殖和细胞侵袭等方面发挥调控作用。近期，在Cell Death Discovery上发表了题为“Targeting PAK4 reverses cisplatin resistance in NSCLC by modulating ER stress”的文章（Ref 4），其揭示PAK4可能是NSCLC化疗耐药性的一个有价值的治疗靶标。研究数据表明，通过抑制GRP78表达，PAK4敲低可通过调节内质网应激来促进NSCLC对顺铂的敏感性。这为顺铂耐药的机制研究提供新见解。【参考资料】1. 科睿唯安CDDI数据库, 检索日期: 2024年1月23日.2. 生物世界、转化医学网、BioArt、医药观澜、iNature、学术经纬等公开网络资源.声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

2022年期间，关于Fragment to lead 的研究得到了广泛的关注，并产生了许多重要的出版物。其中18 篇文章介绍了已成功片段的先导研究，包括三个临床化合物（MTRX1719、MK-8189 和 BI-823911）的开发。Andrew J. Woodhead等人以表格形式总结了2022年发表的基于片段的药物发现的相关文章，并讨论了其在2015-2022年的综合案例的特征，如靶点类别、筛选方法和配体效率，跟踪该领域进展。引言基于片段的药物发现（FBDD）是目前研究药物靶点和鉴定多类靶点先导化合物的一种行之有效的方法。FBDD 大致包括两个步骤：(1) 使用检测弱亲和力的优化技术筛选低分子量、低复杂度分子（"片段"）库（产生 "命中"）；(2) 通常在结构和计算方法的指导下进行合理设计，以优化这些命中，从而提高药效和分子特性（产生 "先导"）。迄今为止，FBDD 已开发出 7 种已获批准的药物，50 多种片段衍生化合物已进入临床开发阶段，其中 40% 已获批准或正在进行试验（表 1）。表 1. 片段衍生的已获批准药物和 2、3 期临床开发化合物作者根据以下标准对所收到的文章进行了评估，符合标准的例子见表 2：命中片段的分子量 (MW) < 300。所发现的片段来自筛选（如生物测定、生物物理方法、X 射线、虚拟筛选或它们的任何组合）或已知配体的解构。先导物的效力/亲和力等于或优于 2 μM。从片段到先导物的效力/亲和力至少提高 100 倍。文章的发表日期（根据主要引文定义）在 2022 日历年内。表 2. 2022 年片段转化为先导药物的论文概览目标靶点类别下图1显示了 "F2L视角 "每年的目标类别分布情况（以及所有八年的总分布情况）。迄今为止，共有198个目标类别，其中最普遍的目标类别分别是其他酶（70个）、激酶（49个）和其他蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）（30个）。2022 年，PPIs 和非激酶或蛋白酶类是最大的类别（合计占 80%），与往年相比，溴链（6%）、激酶（5%）和其他（5%）只占很小的比例。图 1. 成功的 F2L 案例研究针对的蛋白质类别Kinases激酶Kinases历来占总分布的四分之一。今年的减少可能是由于数据集较小，存在自然变异。以前在文献中报道过的与蛋白激酶 A（PKA）已知实验结合模式的片段被用作模板，利用 Enamine REAL 数据库构建和对接枚举库。在一个优化周期内，后续合成得到的先导化合物的效力提高了 13,500 倍。这种趋势是否会持续下去，我们拭目以待。GPCR表 2 中没有 G 蛋白偶联受体（GPCR）的例子，不过，也有一些不完全符合标准的例子值得一提。其中一个例子是，Shepherd 等人利用表面等离子体共振（SPR）筛选技术确定了一系列腺苷受体家族成员的片段结合亲和力，并开展了后续工作以评估其功能后果。在第二项研究中，对 5HT2A 受体进行了筛选，确定了低 μM 大小的片段，并将其进一步优化到 100 nM 以下，从而以微弱差距未达到表 2 的纳入标准。Proteases蛋白酶抑制剂Proteases占11%，而2021年为0%（但与8%的总平均值一致）。有趣的是，这两个条目（2 和 3）都采用了虚拟筛选的方法来寻找新药，与蛋白激酶 A 的例子类似，这或许说明了人们对这类酶的结合了解的越来越多。具体来说，HIV-1蛋白酶几十年来一直是药物治疗的靶点，而SARS CoV-2 Mpro也受到了广泛关注，这导致了针对这种病毒蛋白酶的药物Paxlovid的快速发展。Other Enzymes其他酶的抑制剂占比44%，略高于全球平均水平（35%）。表 2 的这一部分包括两个临床候选药物：MRTX1719（条目 6），针对 PRMT5 的一种非活性形式，其先导化合物的效力比起始片段高出 8 个数量级；MK-8189（条目 10），是一种磷酸二酯酶 10 A 抑制剂。条目 4 描述了将一个命中片段的特征与一个相关分子合并，从而产生了一种针对 NDM-1 和其他金属-β-内酰胺酶的先导化合物。苯基吡唑[等温滴定量热法（ITC）测定的 Kd = 2.88 mM]，通过结构引导优化，该片段被优化为 3.6 μM 的先导物，配体效率大大提高。PPIs2022年，在PPI领域有几个值得一提的例子。Shishodia 及其合作者描述了针对 PBRM1-BD2 的 2000 个片段的蛋白质检测 NMR 筛选，并将结合最紧密的片段系列优化为具有选择性、细胞活性的化学探针。第二个值得注意是开发了调控枢纽蛋白14-3-3 的 PPI 稳定剂。利用时间分辨 FRET 分析法，研究人员确定了一种能增强 14-3-3 二聚化并导致蛋白结合增加的药物。迄今为止，大多数实例都是 PPI 抑制剂，而 Venetoclax 的开发是一个重要的片段衍生成功案例（表 1）。稳定与生理相关的 PPI 或诱导新的 PPI 与泛素连接酶系统的成分构成了靶向蛋白质降解的基础。Covalent Inhibitors2022年发表的不符合表2标准的其他基于片段的论文采用了共价方法。St. Denis 等人描述了一个亲电片段库的设计，该库利用 X 射线晶体学筛选法针对 ERK2 进行筛选。发现了多个以 ATP 结合位点附近的 Cys166 为靶点的片段，并对其中一个片段进行了优化，以产生低 μM 的先导物。Yoshimori 等人开发了一种生成式人工智能模型（DeepSARM），用于开发共价激酶抑制剂，并以酪氨酸激酶（BTK）为例，对新设计的配体进行评估。13 和 16 强调了 FBDD 在共价药物发现中的持续应用（13，图 2），针对 KRASG12C，从一个非共价片段开始，在引入亲电子体之前最大化非共价相互作用。图 2. 针对 KRASG12C（表 2 中的13）的片段-引线优化。通过蛋白质观察核磁共振筛选确定了一个非共价片段。在加入共价弹头之前进行了结构指导优化。片段筛查方法图 4 显示了表 2 中列出的 F2L 活动中使用的筛查方法，并将其与往年和所有分析年份的总数进行了比较。此外，研究人员还能针对 PRMT5-SAM 进行 SPR 反筛选，以确认这些片段能如愿与 PRMT5-MTA 发生优先结合。图 4：（A）过去 8 年成功的 F2L 案例研究中使用的碎片筛选技术。(B) 饼图按 2022 栏所占百分比分列。2022 年的几项研究报告了很有前景的新片段筛选技术，这些技术可以发现新靶点，但没有进行大量的靶点优化工作，因此不符合表 2 的收录标准。有趣的例子有：利用DNA编码片段的光激活共价捕获（PAC-FragmentDEL）发现针对PAK4和2-表聚酶的靶点；纳米液体毛细管色谱法鉴定乙酰胆碱酯酶抑制剂；利用多肽荧光探针进行溶解变色蛋白结合测定；利用本机质谱鉴定破坏HSP90-HOP蛋白-蛋白相互作用的片段。寻找命中策略在研究14中，生化检测、热熔融和 SPR 被结合使用，虽然这些技术之间的重叠程度很低，但研究人员认为，应用正交检测可以最大限度地降低漏检的风险，这些漏检的结果随后会被纳入 X 射线晶体学进行结构指导优化。马丁等人在一篇论文中也提到了正交技术的使用，他们认为通过 "三角测量 "的方法可以最好地实现新药的验证和优先排序，相比之下，项目 1 采用的是 "晶体结构优先 "策略，而不是对片段进行任何预筛选。他们最初发现的是与 PKA 结合的弱片段的 X 射线晶体结构，然后利用这些晶体结构进行虚拟筛选，以确定类似先导化合物。片段库FBDD 的一个重要因素是设计合适的片段库。片段库的规模从 100 个到 13 000 个片段不等，规模较大的片段库通常通过核磁共振进行筛选。Enamine Real 和药明康德 GalaXi 等超大型枚举化学库的出现，已成为药物发现界进行初筛、跟踪和虚拟筛选的宝贵资源；预计其使用量在未来几年将显著增加。还有一类是使用虚拟化合物作为主要筛选来源的作品。今年，使用这种方法的作品数量有所增加（2022 年为 13%，而历史平均水平为 8%），分别筛选了 350 万、2.35 亿和 1.28 万个片段。片段优化片段的确定只是优化过程的开始。要将片段进化成更强效的先导分子往往非常具有挑战性。大约 50% 的实例报告了虚拟筛选或对接协议的使用，使用物理学的计算方法进行片段优化也未来可期。如相对自由能扰动和绝对自由能扰动（FEP），尤其是在与实验得出的结构信息相结合时。这些技术已成功应用于后期的 "从先导到先导"（hit-to-lead）和 "先导优化"（lead optimization）计划中；然而，片段的挑战依然存在。在分子动力学模拟过程中，片段大小的化合物的结合模式并不能保证保持不变。总结2022年，FBDD领域取得了一些显著成就，包括针对突变型KRAS的非共价命中物优化、针对RNA靶点的片段筛选和优化以及利用片段筛选整个SARS-Cov-2蛋白质组。FBDD 已开始用于 PPI 稳定化和靶向蛋白降解（PAK1 降解剂）；预计这一趋势将继续下去。未来 FBDD 的发展领域可能是利用 DNA 编码的定点文库进行快速片段命中跟踪，以及将低温电子显微镜用于 FBDD 以实现新的靶标类别。我们期待着这一领域的发展以及 FBDD 在为患者提供小分子疗法方面的持续影响。参考文献：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02070声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

2023年12月，根据“热心肠因子”计算的40篇必读文献。 Nature Reviews：微生物组在癌症治疗中的重要作用（综述） Nature Reviews Immunology——[100.3] ① 肠道微生物及其产物可影响如化疗、放疗、免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法等多种癌症治疗效果；② 肠道微生物及其产物可改善癌症治疗导致的粘膜炎、结肠炎、神经毒性等副作用；③ 肠道微生物相关分子模式（MAMP）可激活NOD2等模式识别受体，驱动炎症反应；④ 肠道微生物向肿瘤和淋巴结的转移可增强免疫细胞激活，并可改变免疫检查点分子的表达；⑤ 粪菌移植、饮食、益生菌、益生元、抗生素和噬菌体等可调节肠道菌群，从而改善癌症治疗效果。 【主编评语】 微生物群影响人类健康和包括癌症在内的多种疾病的发展，而肠道菌群的组成影响癌症治疗的疗效和毒性以及治疗耐药性。发表在Nature Reviews Immunology上的一项综述指出，微生物群是决定癌症治疗疗效和治疗所引发的急性和长期毒性的关键因素，并讨论了涉及的复杂机制以及这些机制之间的相互关系。此外，文章还评估了微生物群靶向干预的潜力，以优化对癌症治疗的反应和恢复。通过深入了解微生物群与癌症之间的关系，我们有望发展出更加有效和个性化的癌症治疗策略，以提高治疗效果并减少治疗引发的不良反应。（@EADGBE） 【原文信息】 Role of the microbiota in response to and recovery from cancer therapy 2023-11-06, doi: 10.1038/s41577-023-00951-0 Nature Reviews：将微生物组纳入精准医学（综述） Nature Reviews Microbiology——[88.1] ① 菌群可作为标志物鉴定疾病易感个体，通过菌群靶向性干预调控疾病风险可用于个体化的疾病一级预防；② 量化疾病相关微生物和菌群代谢物等分子可用于疾病诊断，肿瘤等组织的低生物量菌群也有应用前景；③ 治疗疾病的菌群干预包括：补充微生物（用益生菌/元和精准营养促进有益菌、工程菌、菌群移植）、靶向性清除疾病相关微生物（如噬菌体疗法）、菌群衍生分子（如SCFA、胆汁酸等）；④ 菌群还可用于调节疗效和不良反应；⑤ 该领域仍有诸多挑战。 【主编评语】 人与人之间的个体差异驱动了精准医学的研究和发展。菌群是个体差异中的一个重要因素，在疾病的早期检测、预后预测方面具有应用前景，调控菌群也被认为可以优化个性化医疗干预。Nature Reviews Microbiology发表的这篇综述，回顾总结了微生物组数据应用于疾病精准医疗的最新研究进展，并讨论了该领域所面临的挑战、局限性和前景，推荐专业人士关注。（@mildbreeze） 【原文信息】 Utilization of the microbiome in personalized medicine 2023-12-18, doi: 10.1038/s41579-023-00998-9 Nature Reviews：发酵食品与胃肠健康（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 发酵食品（FF）对人体健康的各个方面，尤其是胃肠道健康都有益影响，FF中的发酵过程可以产生新的化合物，例如生物活性肽和胞外多糖；② 发酵可以帮助从食物基质中去除潜在的有毒或有害化合物，将FF中的活的或死的微生物或其成分引入肠道可以带来健康益处；③ FF中有益微生物和生物活性化合物的独特组合可以通过多种方式促进胃肠道健康；④ 充分了解FF的治疗和临床潜力，需要进一步研究，包括随机对照试验和采用基于组学的方法的跨学科研究。 【主编评语】 虽然发酵最初可能是作为保存食物底物的一种手段而发展起来的，但许多发酵食品及其成分被认为对人类健康的各个方面特别是胃肠道健康具有有益的影响。近期发表于Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的一篇综述重点讨论了发酵食品促进肠道健康潜力的机制。（@注册营养师陈彬林） 【原文信息】 Fermented foods and gastrointestinal health: underlying mechanisms 2023-12-11, doi: 10.1038/s41575-023-00869-x Nature子刊：自闭症谱系障碍和胃肠道的关联（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 胃肠道问题与自闭症谱系障碍（ASDs）核心症状和精神问题、易怒、僵硬强迫和攻击行为等中枢介导合并症严重程度增加有关，也是ASD最常见的合并症，特别是便秘、腹泻和腹痛；② 临床前和临床研究表明，肠道菌群及其代谢物、肠道神经递质或调节剂等肠道因素在ASD中有潜在重要性；③ 影响中枢和肠道神经系统发育和功能的遗传及环境风险因素可能是ASD合并胃肠道问题的发病机制和致病因素；④ 肠道菌群或其代谢物调节是ASD潜在治疗靶点。 【主编评语】 自闭症谱系障碍（ASDs）被认为是一种中枢神经发育障碍，通过社交互动、沟通和重复行为障碍来诊断。近期发表于Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的一篇综述概述了现有的和新出现的临床和临床前证据，这些证据强调肠道是ASD患者的一种新的机制和潜在的治疗靶点。（@注册营养师陈彬林） 【原文信息】 Autism spectrum disorders and the gastrointestinal tract: insights into mechanisms and clinical relevance 2023-12-19, doi: 10.1038/s41575-023-00857-1 Nature Reviews：孕期母体肠道菌群如何影响后代免疫发育？（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 母体微生物群和免疫系统适应妊娠的不同阶段，母体微生物群及其DNA、细胞碎片和代谢产物，在胎儿免疫中起关键作用；② 阴道分娩过程中，母体和阴道微生物群是新生儿微生物组成的主要来源，被新生儿免疫系统识别为共生微生物，影响妊娠结局和新生儿结局；③ 口腔微生物组潜在影响孕产妇和新生儿结局；④ 母乳是新生儿出生后微生物和免疫调节化合物的主要来源，驱动其微生物群和免疫系统发育；⑤ 微生物群-免疫系统在妊娠期间的确切相互作用未知。 【主编评语】 肠道菌群在宿主代谢和免疫中具有重要作用，微生态失调影响人体生理和健康。怀孕期间的母体免疫和微生物代谢物，分娩期间的微生物转移，以及通过母乳喂养的免疫因子、微生物和代谢物的转移，是生命早期微生物和免疫训练的重要来源，对人类健康具有重要影响。目前只有少数研究直接调查了怀孕期间肠道微生物群和免疫系统之间的相互作用，以及随后对后代发育的影响。近期发表于Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的一篇综述旨在描述母体微生物组如何影响与妊娠相关的母体、胎儿和早期新生儿的整体免疫系统，重点关注现有证据并强调当前的空白，以促进进一步的研究。（@注册营养师陈彬林） 【原文信息】 The maternal gut microbiome in pregnancy: implications for the developing immune system 2023-12-14, doi: 10.1038/s41575-023-00864-2 Nature Reviews：肠道菌群与脂肪组织的“对话”调控超重/肥胖（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 脂肪组织分为白色、棕色和米色，在体内的能量储存、产热和新陈代谢中有不同的作用；② 环境因素对能量代谢有重大影响，其中饮食、运动和睡眠是主要因素；③ 肠道细菌参与肠道和脂肪组织之间的双向通讯，影响能量代谢、营养吸收、食欲和脂肪组织功能；④ 脂肪组织拥有自己独特的微生物群，这些微生物群因代谢健康和其他因素而异，对此深入研究可以提供新的见解；⑤ 将肠道微生物群研究从动物模型转化为人类应用面临着方法学和生物学方面的挑战。 【主编评语】 全球约40%的人口受到超重或肥胖的影响，超重和肥胖的特征是当能量摄入超过能量消耗时产生过多的脂肪堆积。一种合理的控制能量消耗的方法是调节白色脂肪组织（WAT）和/或棕色脂肪组织（BAT）的产热途径。在能够影响宿主代谢和能量平衡的不同环境因素中，肠道微生物群现在被认为是一个关键的参与者。近期发表于Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的一项综述讨论了WAT和BAT的一般生理学，并介绍了肠道细菌和多种微生物衍生的代谢物、它们的受体和信号通路如何调节脂肪组织的发育及其代谢能力。最后，通过提出具体的关键例子来描述从实验到临床的关键挑战。（@注册营养师陈彬林） 【原文信息】 Gut microbiota in overweight and obesity: crosstalk with adipose tissue 2023-12-08, doi: 10.1038/s41575-023-00867-z Science子刊：肠道菌群对肥胖及其改善的影响（综述） Science Translational Medicine——[17.1] ① 肠道菌群包含数万亿个细菌、真菌、病毒和古细菌，肥胖患者中其丰度及多样性改变；② 啮齿动物研究明确将肠道菌群与能量处理联系起来，并表明肠道菌群在肥胖发展中的作用；③ 目前人体研究通过前瞻性、多种族纵向队列研究以表明肠道菌群与肥胖之间的因果关系；④ 研究设计的标准化、宏基因组学方法和数据库的应用、扩大研究人群以及延长随访时间是未来研究要素；⑤ 超生理剂量的代谢物、粪菌移植和个性化益生菌或可用于对抗肥胖及其不利影响。 【主编评语】 啮齿动物研究表明肠道菌群与肥胖之间存在联系，但在人体中因果关系的证据仍然很少。近日，发表在Science Translational Medicine上的这篇综述，总结了肠道菌群与肥胖发展之间联系的证据，并概述了如何从机制上了解肠道菌群在能量稳态中的作用以减少全球肥胖流行的影响。（@圆圈儿） 【原文信息】 Evidence for the contribution of the gut microbiome to obesity and its reversal 2023-11-22, doi: 10.1126/scitranslmed.adg2773 Nature：反向代谢组学方法，挖掘IBD新线索 Nature——[64.8] ① 开发反向代谢组学方法，通过合成新化合物→获得质谱图（LC-MS/MS）→搜索公共代谢组数据（MASST）→元数据分析（ReDU），揭示代谢物与表型、物种、样本类型的关联；② 对4类人体代谢物进行合成和探索，其中胆汁酸类分子的分析表明，克罗恩病中Glu、Ile/Leu、Phe、Thr、Trp和Tyr结合型胆酸升高，并在4个IBD队列中验证；③ 双歧杆菌属、梭菌属和肠球菌属等可产生某些胆汁酰胺化合物，可能通过调节T细胞的IFNγ生成和激动PXR促进肠道炎症。 【主编评语】 近年来，微生物组研究开始将重点从微生物本身转向它们产生的分子。这些分子会直接与人体细胞互作，影响宿主健康。然而，试图确定人体微生物组正在产生哪些分子是相当具有挑战性的。近日，加州大学圣地亚哥分校研究人员在Nature发表最新研究，通过结合有机合成、数据科学和质谱分析等开发出反向代谢组学新方法，发现了数百种以前从未在人体中观察到的分子，还可以较好鉴定出炎症性肠病（IBD）的生物标志物，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Reverse metabolomics for the discovery of chemical structures from humans 2023-12-05, doi: 10.1038/s41586-023-06906-8 Nature：未培养微生物中的40万个新基因家族 Nature——[64.8] ① 分析多个生境的149842个基因组，构建未培养原核生物中有重要功能和进化意义的新基因家族目录（FESNov），含404085个基因家族；② 所有FESNov基因家族都跨多个物种，呈现负选择信号，可视为新的直系同源基因群；③ 1034个共同衍征基因家族能在门纲目水平上准确区分未培养类群；④ 预测了32.4%的FESNov基因家族的功能关联，包括4349个与关键生物过程相关的高置信度关联，并实验验证了2个基因家族；⑤ 新基因家族的相对丰度谱可区分不同环境和临床状况，如发现与大肠癌相关的潜在新生物标志物。 【主编评语】 尽管微生物培养技术已取得很多进展，但地球上仍有大量未培养微生物，其基因的特征和功能在很大程度上被归为微生物“暗物质”。Nature发表的这项最新研究，对5个数据库中来自82个生境（含肠道）的近15万个细菌和古菌基因组（宏基因组组装基因组和单扩增基因组），进行了系统性地比较分析研究，编制了专属于未培养原核生物的新基因家族目录FESNov，使细菌和古菌基因家族数量变为原有的3倍，极大扩展了对未培养微生物遗传库在功能和演化方面的认知，有助于未来的宏基因组学研究。（@mildbreeze） 【原文信息】 Functional and evolutionary significance of unknown genes from uncultivated taxa 2023-12-18, doi: 10.1038/s41586-023-06955-z Nature：肠细胞处理膳食脂质，线粒体有何重要作用？ Nature——[64.8] ① 肠上皮特异性敲除DARS2、SDHA或COX10以造成肠上皮线粒体功能缺陷，可导致小鼠近端小肠肠细胞中出现大脂滴积累，影响存活；② 无脂喂养可抑制DARS2缺陷肠细胞的脂滴积累，表明脂滴源自膳食脂肪；③ 代谢追踪分析表明，肠上皮缺乏DARS2损害小鼠从肠道向外周器官运输膳食脂质的能力；④ DARS2缺陷使肠细胞中成熟的乳糜微粒减少，并破坏高尔基体，表明线粒体功能障碍可阻碍乳糜微粒从内质网向高尔基体的运输，进而导致膳食脂质在大脂滴中积累。 【主编评语】 线粒体功能障碍会导致氧化磷酸化不足和代谢缺陷，几乎可影响所有细胞类型，引发疾病。然而，线粒体在肠上皮细胞中的作用尚不清楚。Nature发表的一项最新研究，通过小鼠研究揭示了线粒体在肠上皮细胞中对膳食脂肪的运输和处理的关键作用，这些发现有助于理解线粒体病患者的肠道功能异常。（@mildbreeze） 【原文信息】 Mitochondrial dysfunction abrogates dietary lipid processing in enterocytes 2023-12-20, doi: 10.1038/s41586-023-06857-0 Nature：用菌群导向性食物改善儿童营养不良，再获新发现 Nature——[64.8] ① 分析菌群导向性辅食（MDCF-2）干预试验中营养不良儿童的肠道菌群，发现75个细菌基因组（MAG）与体重增长正相关；② 菌群RNA测序揭示了MDCF-2影响的菌群代谢途径，2个与体重增长正相关的Prevotella copri MAG是MDCF-2中多种聚糖的代谢途径的主要贡献者；③ 分析多糖利用位点及其碳水化合物活性酶底物特异性，结合相关菌株的体外生长实验和粪便碳水化合物结构分析，支持特定P. copri菌株是MDCF-2聚糖代谢和宿主体重增长反应的关键介导者。 【主编评语】 美国圣路易斯华盛顿大学的Jeffrey Gordon团队，在Nature发表的一项最新研究，在该团队此前在孟加拉国开展的一项针对中度急性营养不良儿童的菌群导向性辅食干预研究（https://www.chinagut.cn/papers/read/1079900740）的基础上，通过分析受试者的肠道微生物组数据，发现特定的Prevotella copri菌株或是促进患儿响应营养干预增加体重的关键介导肠菌，并鉴定出这些菌株所代谢的聚糖成分。该研究强调了饮食诱导的肠道菌群反应的菌株特异性，为开发更精准的微生态干预制剂（例如，筛选出关键肠菌和对应营养成分组成合生制剂，以更有效地修复患儿菌群，使其更好地响应饮食干预）提供了新思路。（@mildbreeze） 【原文信息】 Bioactive glycans in a microbiome-directed food for children with malnutrition 2023-12-13, doi: 10.1038/s41586-023-06838-3 Cell：揭秘肠道中的隐藏角色——原生生物 Cell——[64.5] ① 从工业化和非工业化人群中鉴定出副基体纲原生生物，揭示其多样性；② 在小鼠中发现副基体纲三毛滴虫属新物种（Tc），与此前研究的同属物种Tmu有不同的代谢特征；③ 代谢差异影响了Tc和Tmu的免疫调控作用：二者都能诱导小肠Th1/Th17，但由于只有Tmu能排出琥珀酸因而能诱导Th2免疫；④ 代谢差异还决定了二者在菌群中的生态位（Tc利用宿主黏液聚糖、Tmu偏好膳食纤维），影响与特定共生菌的跨界竞争；⑤ 调节膳食纤维组成可控制Tmu诱导的2型免疫。 【主编评语】 肠道微生物中包括原生生物，但这类微生物对肠道环境的影响尚有很多未知。Cell最新发表的研究，揭示了共生原生生物在肠道微生物群中的多样性和代谢差异，表明它们通过不同的代谢作用影响肠道免疫和与细菌的跨界竞争，并提出膳食干预或能调节它们对肠道健康的影响。（@mildbreeze） 【原文信息】 Metabolic diversity in commensal protists regulates intestinal immunity and trans-kingdom competition 2023-12-13, doi: 10.1016/j.cell.2023.11.018 Science：菌群多样性如何抵抗病原体定植？原理不复杂 Science——[56.9] ① 在体外和体内（悉生小鼠）研究人肠菌如何影响致病菌（肺炎克雷伯菌和伤寒沙门氏菌）的定植；② 单个物种的定植抵抗作用有限，群落水平的定植抵抗是一种集体特性，取决于其生态多样性和组成（特定关键物种的存在）；③ 定植抵抗作用可归因于群落共同消耗的营养素与致病菌所需营养素的重叠，从而限制致病菌生长和定植；④ 基于这种营养阻断原理建立预测模型（可用群落与靶标菌株的基因组重叠度作为替代指标），可指导构建抵抗靶标菌株的菌群。 【主编评语】 肠道菌群在抵抗病原体定植方面具有重要作用，但目前还无法有效预测怎样的群落会起到保护作用。Science最新发表的一项研究，通过大量体外研究和体内实验验证，表明菌群多样性和复杂性在定植抵抗中的作用可以用一个简单的生态学基本原理来解释，即群落成员通过共同消耗与病原体相同的营养素实现对病原体的营养阻断（占据生态位），从而有效抑制病原体的生长和定植，这为设计能抵抗特定病原体的微生物群落提供了理论指导。（@mildbreeze） 【原文信息】 Microbiome diversity protects against pathogens by nutrient blocking 2023-12-14, doi: 10.1126/science.adj3502 Nature：用可解释的深度学习模型，研发对抗超级耐药菌的全新抗生素 Nature——[64.8] ① 基于39312种化合物抗生素活性和人体细胞毒性特征，采用蒙特卡罗搜索树算法结合深度学习模型，筛选大约1200万种化合物，被预测对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）具有活性；② 对模型识别的283种候选化合物进行验证，通过在培养皿测试MRSA，进而识别出两个来自同一类别化合物；③ 构建两种小鼠感染模型（皮肤和系统感染），发现这些化合物可将小鼠体内MRSA数量减少10倍；④ 这些化合物可通过破坏细菌维持细胞膜电化学梯度的能力来杀死细菌。 【主编评语】 据世界卫生组织数据显示，2019年全球约有120万人死于由抗生素耐药性加剧的细菌感染，这已超过艾滋病导致的死亡人数。近日，麻省理工学院研究人员在Nature发表最新研究，利用人工智能和可解释的深度学习模型，从超过1200万种化合物中识别出一种全新的新型抗生素类型，可以杀死临床上常见的超级细菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。这些化合物对人类细胞的毒性很低，因此成为特别有希望的抗生素候选者，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Discovery of a structural class of antibiotics with explainable deep learning 2023-12-20, doi: 10.1038/s41586-023-06887-8 Nature：为什么吃着吃着就饱了？ Nature——[64.8] ① 当营养物质被注入胃中时，PRLH神经元通过内脏反馈表现出持续的激活，而在食物咀嚼过程中，这些持续的反应显著减少；② 相反，PRLH神经元转变为一种阶段性活动模式，这种模式与摄入时间锁定，并与食物的味道有关；③ 光遗传学揭示PRLH神经元控制秒时间尺度进食刺激的持续时间，即通过嗅觉信号反馈来抑制进食速度；④ GCG神经元被肠道的机械反馈激活，跟踪食物的消耗量，并出现持续数十分钟的饱腹感。 【主编评语】 一顿饭中停止进食是由尾部脑干中的专用神经回路控制的，但这些神经环路如何将进食过程中产生的感觉信号转化为行为的动态控制还需要更多研究。孤束尾核（cNTS）是大脑中第一个感知和整合许多膳食相关信号的部位，但cNTS在行为过程中如何处理摄取反馈尚不清楚。Nature近期发表的文章，通过研究进食过程对PRLH（泌乳素释放激素）和GCG神经元（两种促进非厌恶性饱腹感的主要cNTS细胞类型）的影响，发现口腔和肠道提供连续的负反馈信号，分别与尾侧脑干的不同回路相连，而尾侧脑干又控制着短时间和长时间内的进食行为。（@章台柳） 【原文信息】 Sequential appetite suppression by oral and visceral feedback to the brainstem 2023-11-22, doi: 10.1038/s41586-023-06758-2 Cell：空间多组学解析大肠癌中的肿瘤-微环境共演化 Cell——[64.5] ① 对31例人结直肠癌（CRC）样本进行空间多组学分析，将瘤内不同区域作为癌症演化中的快照，绘制个体化的CRC进展轨迹谱系生物地理学图谱；② 肿瘤演化可归为3种主要模型，且可将局部肿瘤区域定位到涉及染色体不稳定性（CIN+）途径和高突变（HM）途径的癌症进展伪时间线上；③ 发现一种沿CIN+途径进展的免疫排斥（IEX）特征（DDR1、TGFBI、PAK4和DPEP1上调），呈现出细胞毒性免疫的抑制，可预测患者不良预后。 【主编评语】 结直肠癌（CRC）在从癌前病变向恶性发展的过程中表现出动态的细胞和基因异质性。Cell最新发表的这项研究，通过空间多组学分析，揭示了CRC肿瘤进展的个体化轨迹和克隆/微环境变化，特别是发现了与肿瘤进展相关的免疫排斥特征（涉及胞外基质调节因子），为患者分层和靶向治疗提供了重要信息。（@mildbreeze） 【原文信息】 Molecular cartography uncovers evolutionary and microenvironmental dynamics in sporadic colorectal tumors 2023-12-07, doi: 10.1016/j.cell.2023.11.006 Cell：结肠干细胞的命运交响曲——致癌基因与微环境信号的共舞 Cell——[64.5] ① 对1107个结肠类器官的系统性单细胞分析揭示了受细胞内外信息（致癌突变和基质信号）调控的结肠干细胞（CSC）表型景观图谱；② 图谱两端分别是CLU+再生CSC（revCSC）和LRIG1+高增殖CSC（proCSC）；③ 成纤维细胞通过基质配体WNT3A和TGF-β1上调上皮YAP信号，使上皮细胞（EC）向revCSC极化；④ APC缺失和KRASG12D致癌突变及基质EGF/EREG则激活MAPK/PI3K信号，使EC向proCSC极化；⑤ APC缺失和KRASG12D共同阻断基质-上皮互作，将EC困在proCSC状态。 【主编评语】 癌细胞受细胞内在（致癌基因突变）和细胞外在（肿瘤微环境）信号的共同调控，但这些过程往往被分开研究，这些信号如何共同调控细胞命运仍待阐释。Cell最新发表的这项研究填补了这一空白。该研究通过scRNA-seq和高度复用的TOBis MC方法，对超过1000个结肠类器官培养物进行平行扰动分析，描绘了细胞内在/固有和外部信号共同调控的结肠干细胞（CSC）极化的连续表型景观图谱，并发现致癌基因突变和基质信号可竞争式地影响CSC表型特性，但致癌基因能通过阻断基质对细胞命运可塑性的调控，最终占据主导地位。（@mildbreeze） 【原文信息】 An oncogenic phenoscape of colonic stem cell polarization 2023-12-07, doi: 10.1016/j.cell.2023.11.004 Cell：患者类器官+单细胞分析，揭示大肠癌的化疗“保护伞” Cell——[64.5] ① 开发了一种高度复用的质谱平台以及Trellis方法，对＞2500个结直肠癌患者衍生类器官（PDO）和癌相关成纤维细胞（CAF）培养物进行单细胞水平的药物反应分析；② 即使对于抵抗化疗的PDO，药物对细胞周期阻断和DNA损伤的作用都较普遍，但药物诱导的凋亡则较少见且有患者特异性，与细胞的翻译后修饰信号有关；③ CAF能调节PDO可塑性，将增殖型结肠干细胞（proCSC）转变为慢周期的再生结肠干细胞（revCSC），从而在化疗中保护癌细胞。 【主编评语】 患者衍生类器官（PDO）可以建立个性化治疗反应模型；然而，目前的筛选技术无法揭示药物反应机制或肿瘤微环境细胞如何改变治疗效果。Cell发表的这项研究，利用一种名为Trellis的方法对超过2500个患者衍生类器官和癌症相关成纤维细胞（CAF）培养物进行单细胞分析，揭示了患者特异性药物反应，并发现CAF可改变PDO的结肠干细胞状态，从而使PDO抵抗化疗。这些发现为癌症治疗策略提供了新见解。（@mildbreeze） 【原文信息】 Trellis tree-based analysis reveals stromal regulation of patient-derived organoid drug responses 2023-12-07, doi: 10.1016/j.cell.2023.11.005 Nature：牙釉质与肠道——意想不到的免疫连接 Nature——[64.8] ① 绝大多数患有APS-1患者和乳糜泻患者都会产生抗成釉细胞特异性蛋白的自身抗体（主要是IgA同种型），成釉细胞特异性蛋白的表达是由AIRE在胸腺中诱导的；② 这反过来又导致中枢耐受性的崩溃，随后产生相应自身抗体来干扰牙釉质形成；③ 在乳糜泻中，这种自身抗体的产生似乎是由外周对肠道抗原耐受性的破坏驱动的，而肠道抗原也在釉质组织中表达；④ 这两种情况是先前未确定的IgA依赖性自身免疫性疾病，将其统称为自身免疫性釉质形成不全。 【主编评语】 成釉细胞是颌骨中的特殊上皮细胞，在牙釉质的形成中起着不可或缺的作用——成釉作用。成釉作用依赖于多种成釉细胞衍生的蛋白质，这些蛋白质作为羟基磷灰石晶体的支架。成釉细胞衍生蛋白功能的丧失导致一组罕见的先天性疾病，称为成釉不全。在由AIRE缺陷引起的1型自身免疫性多关节综合征（APS-1）患者和被诊断为乳糜泻的患者中也发现了牙釉质形成缺陷。Nature近期发表的文章，对APS-1和乳糜泻患者如何产生自身免疫性成釉不全的机制进行研究，为相关疾病的诊断和治疗提供了新见解。（@章台柳） 【原文信息】 Autoimmune amelogenesis imperfecta in patients with APS-1 and coeliac disease 2023-11-22, doi: 10.1038/s41586-023-06776-0 于君等Nature Reviews：多点突破——靶向菌群的癌症管理方法（年度回顾） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 癌症微生物组研究取得重大突破，在癌症管理的不同方面（包括筛查、预防、分子分型和治疗）具有潜在的临床益处；② 布氏瘤胃球菌驱动的微生物组特征与免疫特征相关，可预测结直肠癌患者的总体生存率；③ 麦芽香肉杆菌通过增强肠道维生素D的生物生成，显示出预防结直肠癌的潜力；④ 肠道菌群（尤其Coprobacillus cateniformis）可通过靶向PDL2–RGMb轴，增强抗PD1或抗PDL1免疫疗法疗效。 【主编评语】 香港中文大学的于君与合作者在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表年度回顾文章，重点介绍了2023年发表的3项具有临床应用前景的癌症相关肠道菌群研究，强调了菌群或可作为靶点，在癌症预防、预后和治疗发面发挥功能，有助于减少全球的癌症负担。（@章台柳） 【原文信息】 Microbiota-based biomarkers and therapeutics for cancer management 2023-12-06, doi: 10.1038/s41575-023-00879-9 Nature Reviews：转移性结直肠癌晚期治疗的新选择（年度回顾） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 在SUNLIGHT试验中，在三线疗法曲氟利定—替皮拉西尔（FTD/TPI）中联用贝伐珠单抗，可延长先前接受过VEGF抑制剂治疗的mCRC患者的总生存期；② FRESCO-2研究确立了在包括FTD/TPI和/或regorafenib在内的标准疗法失败后，呋喹替尼是mCRC患者晚期治疗的新选择；③ 在CodeBreak300试验中，在经治的KRAS G12C突变mCRC患者中，KRAS-G12C抑制剂sotorasib联用panitumumab优于FTD/TPI或 regorafenib 。 【主编评语】 Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一项年度回顾，总结了2023年在转移性结直肠癌（mCRC）的晚期治疗领域的重磅临床研究。（@aluba） 【原文信息】 New options for late-line treatment of metastatic colorectal cancer 2023-12-08, doi: 10.1038/s41575-023-00881-1 Nature Reviews：IBD治疗临床研究新进展（年度回顾） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 一项概念验证的2期临床试验表明，对于中重度溃疡性结肠炎患者，IL-23抑制剂古塞库单抗与TNF抑制剂戈利木单抗联合用药可能比单独用药更有效；② 三项安慰剂对照的3期临床试验证明了乌帕替尼作为中重度克罗恩病患者的诱导和维持治疗的有效性和安全性，使其于2023年获批；③ 丹麦一项大型回顾性研究显示，在新诊断的回肠或回盲肠克罗恩病患者中，与抗TNF治疗相比，回盲肠切除术可将复合不良结局率降低33%，有必要对这种方法进行前瞻性研究。 【主编评语】 Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表的这篇年度回顾文章，聚焦炎症性肠病治疗干预的临床研究进展，重点介绍了3项涉及生物制剂和手术治疗的临床研究。（@mildbreeze） 【原文信息】 Upgrading therapeutic ambitions and treatment outcomes 2023-12-07, doi: 10.1038/s41575-023-00885-x 国内团队JAMA：信迪利单抗联合化疗用于胃癌和胃食管交界腺癌 JAMA——[120.7] ① 在中国62家医院共纳入650例患有无法切除的局部晚期或转移性胃或胃食管交界癌患者进行信迪利单抗或安慰剂联合XELOX方案治疗；② 在所有随机患者中，与安慰剂相比，信迪利单抗将总生存期中位数从12.3个月提高到15.2个月；③ 61.1%患者的肿瘤PD-L1联合阳性评分大于等于5，在这些患者中信迪利单抗将总生存期中位数从12.9个月提高到18.4个月；④ 与治疗相关最多的不良事件是血小板计数减少、中性粒细胞计数减少和贫血。 【主编评语】 全球每年有超过100万人被诊断出胃癌和胃食管交界腺癌，而且有效的治疗方法很少。针对PD-1或其配体PD-L1的免疫疗法已证明对胃和胃食管交界腺癌具有疗效。中国人民解放军总医院徐建明主任医师及团队将可与PD-1结合的信迪利单抗，联合化疗，用于临床患有不可切除的胃癌或胃食管交界腺癌病人的临床治疗中，相关数据近期发表于JAMA。结果表明信迪利单抗联合化疗对于胃癌和胃食管交界腺癌展现出良好的疗效。（@RZN） 【原文信息】 Sintilimab Plus Chemotherapy for Unresectable Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer - The ORIENT-16 Randomized Clinical Trial 2023-12-05, doi: 10.1001/jama.2023.19918 Nature子刊：Divarasib联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C结直肠癌 Nature Medicine——[82.9] ① 纳入29名KRAS G12C阳性结直肠癌患者评估Divarasib联合西妥昔单抗安全性和抗肿瘤活性；② 联合用药的安全性与单药Divarasib和西妥昔单抗治疗一致，所有患者都经历了至少一次治疗相关不良事件（TRAE），91.6%TRAE为1-2 级，最常见的包括皮疹、腹泻、恶心和呕吐；③ 与单药相比，联合用药抗肿瘤活性进一步改善，缓解率为62.5%，中位应答持续时间为6.9个月，中位无进展生存期为 8.1个月；④ 联合用药较单药KRAS G12C ctDNA水平下降幅度更大。 【主编评语】 KRAS G12C突变普遍存在结直肠癌（CRC）中约占4%，且与不良预后相关，虽能被精准检测识别，但目前针对KRAS G12C突变的有效精准靶向治疗依然缺乏。近日，发表在Nature Medicine上的这篇文章，公布了Divarasib联合西妥昔单抗用于KRAS G12C突变转移性CRC 1b期临床研究结果，为未来KRAS G12C CRC治疗带来曙光。（@圆圈儿） 【原文信息】 Divarasib plus cetuximab in KRAS G12C-positive colorectal cancer: a phase 1b trial 2023-12-05, doi: 10.1038/s41591-023-02696-8 Nature子刊：肠道病毒组直接与学龄前哮喘风险相关 Nature Medicine——[82.9] ① 纳入哥本哈根儿童哮喘前瞻性研究2010（COPSAC2010）母婴队列的647名1岁儿童，进行肠道病毒组分析；② 特定的温和肠道噬菌体分类群被发现与哮喘的后期发展有关，特别是19个caudoviral家族的联合丰度对这种关联有显著贡献；③ 哮喘相关的病毒组和细菌组特征结合分析，其对哮喘风险具有加性影响，这意味着独立的病毒组-哮喘相关性；④ 病毒组相关的哮喘风险由宿主TLR9 rs187084基因变体调节，这表明噬菌体和宿主免疫系统之间存在直接相互作用。 【主编评语】 栖息在肠道中的噬菌体群落对细菌种群的结构和功能有着重要影响，但它们在生命早期的作用以及与健康和疾病的关系尚不清楚。Nature medicine近期发表的文章，发现婴儿肠道病毒组直接与宿主免疫系统之间相互作用，不依赖于对细菌结构和功能的影响，与学龄前哮喘风险相关联。（@章台柳） 【原文信息】 The infant gut virome is associated with preschool asthma risk independently of bacteria 2023-12-15, doi: 10.1038/s41591-023-02685-x 黄秀娟团队Lancet子刊：SIM01合生制剂可改善长新冠 The Lancet Infectious Diseases——[56.3] ① 一项针对长新冠的随机、双盲、安慰剂对照试验中，463名患者分两组，接受合生制剂SIM01或安慰剂干预；② 6个月时，SIM01组在疲劳、记忆丧失、难以集中注意力、胃肠不适和总体不适等长新冠症状的改善方面，显著优于安慰剂组，且安全性良好；③ 相较于安慰剂组，SIM01组的肠道菌群发生了有益变化，如细菌多样性增加、SCFA生成途径上调、抗生素抗性基因减少；④ 使用SIM01、感染奥密克戎株、新冠前接种疫苗、新冠轻症，均为症状缓解的预测因素。 【主编评语】 全球约有6500万人受长新冠（PACS，COVID-19急性期后综合征）影响，但目前缺乏有效治疗方案。The Lancet Infectious Diseases最新发表了香港中文大学黄秀娟、陈家亮与团队开展的一项临床试验研究，表明合生制剂SIM01（3个菌株（分别属于青春双歧杆菌、两歧双歧杆菌、长双歧杆菌）+3种益生元（低聚半乳糖、低聚木糖和抗性糊精））（10^10 CFU，每天2次）在减轻多种PACS症状上显著优于安慰剂，伴随肠道菌群有益变化。这一发现为通过调节肠道菌群来治疗PACS提供了新思路，未来可进一步测试将SIM01推广用于其他慢性疾病或感染后症状的治疗。（@mildbreeze） 【原文信息】 A synbiotic preparation (SIM01) for post-acute COVID-19 syndrome in Hong Kong (RECOVERY): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial 2023-12-07, doi: 10.1016/S1473-3099(23)00685-0 张必翔/杨祥良/刘智/陈孝平/陈卫华Cell子刊：调肠菌可改善肝癌手术预后 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 肝细胞癌（HCC）患者的术后肝功能恢复延迟（DR）与长期生存率降低相关，伴随粪便长双歧杆菌（Bl）减少；② 给小鼠移植患者菌群表明肠道菌群可影响术后肝功能恢复时间，口服Bl可改善小鼠肝功能恢复；③ 针对HCC患者的非盲随机空白对照试验表明，口服含Bl的复合益生菌可促进术后肝功能恢复，缩短住院时间，提高1年生存率；④ Bl可能通过改变菌群代谢（如增加5-羟色胺、次级胆汁酸、短链脂肪酸）来减轻肝脏炎症和纤维化并促进肝细胞增殖。 【主编评语】 肝细胞癌（HCC）患者进行肝切除术后，及时恢复肝功能对预后有重要意义。肠道菌群在肠-肝轴的调节中有重要作用，但尚不清楚肠菌对HCC术后肝功能恢复有何影响。Cell Host and Microbe最新发表了来自华中科技大学张必翔、杨祥良、刘智、陈孝平、陈卫华与团队的重要研究，结合队列分析、小鼠实验和临床试验等手段，发现长双歧杆菌对促进HCC术后肝功能恢复、提高生存率具有积极作用，并探索了背后的肠-肝轴机制。这项研究为HCC术后治疗提供了新策略，强调了调节肠道菌群的重要作用。（@mildbreeze） 【原文信息】 Bifidobacterium longum promotes postoperative liver function recovery in patients with hepatocellular carcinoma 2023-12-12, doi: 10.1016/j.chom.2023.11.011 高翔等Nature子刊：脆弱拟杆菌泛素同源物会驱动肠菌种内细菌竞争？ Nature Microbiology——[28.3] ① 纯化的泛素同源物（BfUbb）蛋白对多种脆弱拟杆菌有杀菌活性，晶体结构分析显示BfUbb通过两个半胱氨酸形成一个未报道的特异二硫键；② 在敏感菌株裂解液中鉴定到一个肽基脯氨酰基顺反异构酶（PPIase），体内外试验证明BfUbb通过靶向PPIase发挥杀菌活性；③ BfUbb通过C末端二硫键与PPIase中119位酪氨酸（Tyr119）互作，决定两者结合特异性及菌株对BfUbb的敏感性；④ 小鼠研究证明BfUbb为编码菌株提供竞争优势，并在人类肠道宏基因组中验证。 【主编评语】 细菌间的拮抗和相关的防御策略在细菌竞争中必不可少。人类肠道共生体脆弱拟杆菌会分泌一种泛素同源物（BfUbb），对体外脆弱拟杆菌菌株的一个亚群有毒。近日，山东大学高翔及团队在Nature Microbiology发表最新研究，系统深入地解析了人肠道拟杆菌分泌的泛素同源物BfUbb独特的杀菌机制，并表明BfUbb是塑造人类肠道内菌株组成的强大驱动因子，具有重要的应用潜力，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Bacteroides fragilis ubiquitin homologue drives intraspecies bacterial competition in the gut microbiome 2023-12-11, doi: 10.1038/s41564-023-01541-5 刘瑞欣等Cell子刊：锁定肠菌产丙酸促进肠道稳态的关键酶 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 在多形拟杆菌（Bt）中鉴定出参与丙酸生物合成的甲基丙二酰-辅酶A变位酶（MCM）基因操作子；② 构建MCM缺陷型Bt菌株，通过无菌小鼠定植和体外实验表明，MCM介导的丙酸生成促进杯状细胞分化和粘液相关基因表达；③ 肠道类器官实验表明，MCM生成的丙酸一定程度上通过作用于受体GPR41，促进杯状细胞分化；④ 野生型Bt对DSS诱导的结肠炎有保护作用，而MCM缺陷型菌株无此效果，补充丙酸可恢复。 【主编评语】 丙酸是一种短链脂肪酸，由菌群发酵纤维产生。丙酸可调节免疫和代谢，发挥有益健康的作用。多形拟杆菌等关键肠道细菌会产生丙酸，但其生化途径和具体功能仍待研究。上海交通大学医学院附属瑞金医院刘瑞欣、王计秋、王卫庆、宁光与团队在Cell Host and Microbe发表的一项最新研究中，鉴定出拟杆菌中参与丙酸生物合成的关键酶——甲基丙二酰-辅酶A变位酶，并证明该途径可促进肠道杯状细胞分化和粘液完整性，从而帮助抵抗结肠炎，维持肠道稳态。（@mildbreeze） 【原文信息】 Bacteroides methylmalonyl-CoA mutase produces propionate that promotes intestinal goblet cell differentiation and homeostasis 2023-12-05, doi: 10.1016/j.chom.2023.11.005 陈鹏等Cell子刊：口服镁调节肠菌代谢，预防对乙酰氨基酚的肝脏损伤 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 菌群移植表明，口服镁可通过作用于肠道菌群，在小鼠和猪中预防对乙酰氨基酚（APAP）引起的急性肝衰竭（ALF）；② 口服镁可改变人和小鼠的肠道菌群组成，富集双歧杆菌，并改变双歧杆菌代谢，促进生成吲哚-3-羧酸（I3C），从而对ALF起保护作用；③ 细菌基因敲除和工程菌实验表明，甲酸C-乙酰转移酶（pflB）是双歧杆菌中生成I3C的关键酶；④ 机制上，I3C通过结合并抑制CYP2E1酶活，减少APAP代谢产生的有害中间体，降低肝细胞氧化损伤。 【主编评语】 过度使用对乙酰氨基酚（APAP）是急性肝衰竭（ALF）的常见原因。在ALF中，APAP被CYP2E1等酶代谢并转化为活性物质，从而导致氧化损伤和肝衰竭。Cell Host and Microbe最新发表了来自南方医科大学陈鹏、马强、姜勇与团队的最新研究，揭示了口服镁通过改变肠道菌群（尤其双歧杆菌）代谢，生成特定代谢物，从而预防对乙酰氨基酚引起的ALF。（@mildbreeze） 【原文信息】 Oral magnesium prevents acetaminophen-induced acute liver injury by modulating microbial metabolism 2023-12-05, doi: 10.1016/j.chom.2023.11.006 周文+贺艳娟+贾伟+陈翔Cell子刊：从肠菌入手，改善多发性骨髓瘤耐药性 Cell Metabolism——[29] ① 复发的多发性骨髓瘤（MM）患者肠道菌群中，弗氏柠檬酸杆菌（Cf）特异性富集；② 小鼠实验表明，Cf通过升高铵水平，诱导MM对硼替佐米的耐药性；③ 铵经跨膜通道蛋白SLC12A2进入MM细胞，通过增加乙酰化、减少泛素化稳定NEK2蛋白，促进染色体不稳定性和耐药性；④ 细胞、小鼠和患者分析表明，呋喃苯胺酸钠能下调SLC12A2，抑制MM细胞对铵的摄取，减少MM耐药性，改善无进展生存和疗效评分；⑤ 丁酸梭菌等益生菌可抑制Cf生长，改善MM小鼠耐药性。 【主编评语】 此前研究发现，多发性骨髓瘤（MM）患者肠道中的氮回收细菌增多，但其在MM复发中的作用尚不明确。中南大学湘雅医院周文、贺艳娟、陈翔和香港浸会大学贾伟与团队，在Cell Metabolism发表最新研究，发现肠道菌群中的氮回收细菌弗氏柠檬酸杆菌能通过增加血液中的铵水平，诱导对硼替佐米的耐药性，并揭示了其中的细胞和分子机制。用利尿剂呋喃苯胺酸钠抑制MM细胞的铵摄取，以及用益生菌（如丁酸梭菌）抑制氮回收菌生长，可改善MM的治疗效果，为MM的治疗提供了新的策略和靶点。（@mildbreeze） 【原文信息】 Targeting gut microbial nitrogen recycling and cellular uptake of ammonium to improve bortezomib resistance in multiple myeloma 2023-12-18, doi: 10.1016/j.cmet.2023.11.019 国内团队Cell子刊：多发性硬化两性差异背后的肠道机制 Immunity——[32.4] ① 多发性硬化患者（MS）粪便苯乙胺含量显著高于健康对照且存在性别差异，基因敲除发现小鼠肠上皮细胞只有多巴胺受体D2时，可显著缓解MS疾病进展；② 在DRD2敲除的MS小鼠模型中，伴随着抗菌肽表达量显著减少和肠菌改变，且DRD2作用依赖于肠菌；③ 鉴定出47种只在雌鼠脊髓中有差异的代谢物，其中N-乙酰赖氨酸可显著抑制炎症反应，缓解自身免疫性脑脊髓炎发病；④ N-乙酰赖氨酸可显著降低MS相关小胶质细胞比例，提高增殖性和稳态小胶质细胞比例。 【主编评语】 多发性硬化症在发病率和临床特征上表现出强烈的女性倾向，其患者多为中青年女性。但目前已有的治疗药物多为对症治疗，选择品种有限且价格昂贵，无法得到根治，给家庭和社会带来巨大的负担。近日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心周嘉伟、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心宋昕阳、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心朱正江、上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科陈晟及团队在Immunity发表最新研究，发现肠道上皮细胞多巴胺D2受体（IEC DRD2）过度激活可选择性地在雌性小鼠中改变肠道菌群的组成及其代谢物水平，从而促进多发性硬化的发病，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Intestinal epithelial dopamine receptor signaling drives sex-specific disease exacerbation in a mouse model of multiple sclerosis 2023-11-21, doi: 10.1016/j.immuni.2023.10.016 国内团队Cell子刊：生酮饮食促肝GDF15表达，发挥减重作用 Cell Metabolism——[29] ① 使用GDF15及其受体GFRAL全身性敲除小鼠模型，发现敲除GDF15本身或其受体GFRAL，生酮饮食减重作用被大幅削弱；② 配对试验发现生酮饮食除通过GDF15降低能量摄入外，也通过FGF21增加机体能量消耗；③ 肝脏是其GDF15增加主要来源，体内/外试验证实肝细胞PPARγ能直接调控GDF15转录和表达，但不能调控脂肪细胞GDF15转录与分泌；④ 机制上，生酮饮食对肝细胞特异性PPARγ敲除小鼠有益作用被消除是由于肝脏GDF15表达减少和循环GDF15水平降低所致。 【主编评语】 多项文献报道GDF15具有显著抑制食欲的生理学功能，在体重管理中发挥着重要作用。而生酮饮食亦能显著降低机体的食物/能量摄入，两者间是否存在关联，仍需深入探究。近日，西北农林科技大学动科学院吴江维、西京医院内分泌科李晓苗及团队在Cell Metabolism发表最新研究，通过小鼠、小型猪和人群试验结合基因敲除、转录组学、组织表达谱，免疫荧光染色等技术，系统揭示了GDF15在生酮饮食发挥体重管理中不可或缺的作用机制，增进了对生酮饮食发挥代谢调控作用的理解，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 GDF15 is a major determinant of ketogenic diet-induced weight loss 2023-12-05, doi: 10.1016/j.cmet.2023.11.003 Cell子刊：罗伊氏乳杆菌可改善自闭症，但有菌株特异性 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 开展一项随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入43名自病症（ASD）儿童随机分为益生菌组（2株罗伊氏乳杆菌组合）和安慰机组，干预持续6个月；② 益生菌干预不会改变自闭症的整体严重程度、刻板重复行为、微生物组组成或免疫谱，但可显著改善患儿社会功能；③ 构建ASD小鼠模型，补充罗伊氏乳杆菌ATCC-PTA-6475（而不是DSM-17938），可逆转小鼠社交缺陷，提示罗伊氏乳杆菌的有益作用可能是菌株特异性的。 【主编评语】 自闭症谱系障碍（ASD）的特征是存在刻板重复行为和社会沟通缺陷，由于ASD有效治疗方法仍然难以捉摸，因此需要新的治疗策略。近日，罗马第二大学的研究人员在Cell Host and Microbe发表最新研究，通过临床和动物实验，发现补充罗伊氏乳杆菌可显著改善患者社会功能，但存在菌株特异性，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Precision microbial intervention improves social behavior but not autism severity: A pilot double-blind randomized placebo-controlled trial 2023-12-18, doi: 10.1016/j.chom.2023.11.021 Cell子刊：婴儿肠道菌群如何影响认知能力？ Cell Host and Microbe——[30.3] ① 本研究发现婴儿复合认知和肠道微生物群组成的关联最早在6月龄时就建立起来了；② 复合认知高于中位数（Inf-aboveCC）相比低于中位数（Inf-belowCC）的婴儿的肠道微生物群落具有更高的多样性和均匀度；③ 此外，Inf-aboveCC小鼠肠道富含已知与认知有关的Phocaeicola、拟杆菌和双歧杆菌；④ 认知能力较好婴儿的肠道微生物群的移植促进了受体小鼠的记忆，并调节了小鼠鼻周皮质（perirhinal cortex，PRC）的组氨酸代谢组。 【主编评语】 肠道微生物群与神经发育之间存在关系，但其潜在机制尚未确定。近期发表于Cell Host and Microbe的一项研究利用代谢组学等方法揭示了婴儿认知和肠道微生物群之间的联系，进一步分析发现肠道菌群可能通过调节组氨酸代谢影响婴儿的认知能力。（@注册营养师陈彬林） 【原文信息】 Infant gut microbiota contributes to cognitive performance in mice 2023-12-04, doi: 10.1016/j.chom.2023.11.004 Cell子刊：母亲来源的噬菌体更能稳定定植于肠道 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 从28名足月婴儿和24名早产儿及其母亲身上收集的819个粪便样本进行宏基因组分析，发现早期生命中噬菌体的丰富度随着时间的推移而增加，并在3岁时达到类似成人的复杂性；② 大约9%早期噬菌体的定植（主要通过母体传播并感染拟杆菌）可持续3年，该现象在足月儿比早产儿更普遍；③ 尽管罕见，但具有终止密码子重新分配的噬菌体比未重新编码的噬菌体更有可能持续存在，并且通常在3年内显示出编码框内重新分配的终止密码子的增加。 【主编评语】 噬菌体是肠道微生物组的关键组成部分，但噬菌体在婴儿肠道中的定植过程尚不清楚。Cell Host and Microbe近期发表的文章，对婴儿期到3岁的肠道噬菌体进行分析，发现母体来源、终止密码子重新分配、宿主CRISPR-Cas基因座流行率和不同的噬菌体群体有助于稳定的病毒定植。（@章台柳） 【原文信息】 Infant gut DNA bacteriophage strain persistence during the first 3 years of life 2023-12-13, doi: 10.1016/j.chom.2023.11.015 Cell子刊：STING进核激活AHR，促进共生菌和肠道稳态 Immunity——[32.4] ① 核定位的STING1可驱动转录因子芳烃受体（AHR）激活，来控制肠道微生物群组成和稳态；② 该功能独立于DNA感知和自噬，并与细胞质cGAS-STING1信号表现出竞争性抑制作用；③ STING1的环状二核苷酸结合结构域与AHR的N-末端结构域相互作用，但STING1介导的AHR转录激活需要额外的核伴侣，包括正向和负向调节蛋白；④ AHR配体可以改善野生型小鼠的结肠炎病理和微生态失调，但STING1的失活突变可消除这种保护作用。 【主编评语】 STING1（也称为STING）蛋白作为信号中枢，调控细胞对胞质内的异位DNA的免疫反应和自噬反应。Immunity近期发表的文章，发现STING1可定位到细胞核中，来驱动转录因子AHR的激活。STING1-AHR互作可保护小鼠抵抗肠道炎症和菌群失调。（@章台柳） 【原文信息】 Nuclear localization of STING1 competes with canonical signaling to activate AHR for commensal and intestinal homeostasis 2023-11-27, doi: 10.1016/j.immuni.2023.11.001 Cell子刊：膳食补充AHR配体或可抵御隐孢子虫感染 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 隐孢子虫感染回肠，引起炎症、上皮细胞损伤并影响上皮细胞分化，但不影响结肠；② 造血细胞特异性芳香烃受体（AHR）缺陷小鼠易受隐孢子虫感染；③ 上皮AHR信号传导对于控制寄生虫生长来说是可有可无的；④ CD8+上皮内淋巴细胞（IELs）中AHR表达是其维持和细胞毒性所必需的，这些CD8+IELs可以有效控制宿主体内隐孢子虫的生长；⑤ 新生小鼠进行膳食补充AHR配体吲哚-3-甲醇可增加CD8+IELs， 可保护小鼠免受隐孢子虫感染。 【主编评语】 隐孢子虫感染是儿童腹泻致死的主要原因，特别是在资源匮乏的环境中，隐孢子虫还会针对免疫功能低下、长期感染艾滋病毒和原发性免疫缺陷的人，目前没有疫苗或有效的治疗方法。Cell Host and Microbe最新研究性文章表明肠道CD8阳性上皮内淋巴细胞对隐孢子虫感染具有抵抗力，并且这一过程依赖于芳香烃受体AHR，并且补充AHR膳食配体可增强宿主对隐孢子虫病的免疫反应，从而预防疾病。（@RZN） 【原文信息】 Dietary environmental factors shape the immune defense against Cryptosporidium infection 2023-12-04, doi: 10.1016/j.chom.2023.11.008 Cell子刊：肠菌如何塑造有抗炎作用的Th17 Immunity——[32.4] ① 通过探索共生微生物诱导肠道Th17细胞抗炎属性，表现为IL-10和共抑制受体表达，由转录因子c-MAF驱动；② 分节丝状细菌（SFB）等微生物特异性诱导的Th17细胞是异质的，起源于TCF1+肠道驻留的祖先Th17细胞群；③ SFB诱导Th17细胞抗炎转录程序与其他肠道Th17细胞不同，类似于耗竭和调节性CD4+ T细胞；④ 特异性删除Th17细胞c-MAF会导致其失去抗炎表型并增加促炎特性；⑤ TCF1+祖先Th17细胞向抗炎IL-10的转变会受到IL-10信号和肠道巨噬细胞影响。 【主编评语】 共生微生物诱导产生细胞因子的效应组织驻留CD4+ T细胞，但这些T细胞在粘膜稳态中的功能尚不清楚。近日，哥伦比亚大学研究人员在Immunity发表最新研究，展示Th17细胞的异质性和在肠道耐受中的专门调节功能，突显了特异性共生T细胞在维持稳态方面超越病原体控制的被低估的作用，对炎症和微生物组免疫互作产生影响，并为在炎症性肠病中治疗性地靶向SFB Th17细胞轴提供了理论基础，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Intestinal microbiota-specific Th17 cells possess regulatory properties and suppress effector T cells via c-MAF and IL-10 2023-11-30, doi: 10.1016/j.immuni.2023.11.003 Nature子刊：一种共生菌产生的广谱且半衰期短的抗菌肽 Nature Microbiology——[28.3] ① 鉴定一种由鼻腔表皮葡萄球菌IVK83产生的抗菌药物——epifadin，它由非核糖体合成的肽、聚酮组分和末端修饰的氨基酸部分组成；② Epifadin的抗菌靶点谱较为广泛，且仅几个小时的寿命；③ 在类似体内的条件下，它是高度不稳定的，有可能作为限制细菌共生体附带损伤的一种手段；④ 在体外和体内共同培养过程中，金黄色葡萄球菌被产生epifadin的表皮葡萄球菌所消除，这表明产生epifidin的共生菌有助于防止鼻腔携带金黄色葡萄菌； 【主编评语】 Nature Microbiology近期发表的文章，鉴定出一种广谱且半衰期短的抗菌肽，可消除鼻腔金黄色葡萄球菌。这提示，限制抗菌肽的半衰期可能有助于平衡其有益和有害的活性。（@章台柳） 【原文信息】 Commensal production of a broad-spectrum and short-lived antimicrobial peptide polyene eliminates nasal Staphylococcus aureus 2023-12-18, doi: 10.1038/s41564-023-01544-2 感谢本期日报的创作者：DM，mildbreeze，湖人总冠军，orchid，阿当，圆圈儿，九卿臣，章台柳，RZN，注册营养师陈彬林 点击阅读过去10天的日报： 12-31 | 26页综述详解：浆果的健康作用和食品价值 12-30 | 多吃还是少吃？10文聚焦食欲调控的奥秘 12-29 | 22页《自然·综述》讲透自闭症与胃肠道的关系 12-28 | 65分综述详解：母亲菌群如何影响孩子免疫发育？ 12-27 | Cell子刊揭秘：肠道衰老，源头在哪？ 12-26 | 《自然·综述》年度回顾：炎症性肠病疗法的新进展 12-25 | 口腔健康莫忽视！12页综述解析牙周炎与癌症的复杂关系 12-24 | 发酵食品如何促进胃肠健康？65分综述一文读懂 12-23 | 肠脑轴前沿：10文一览肠道与脑健康的紧密关系 12-22 | 《自然·综述》领衔，10文聚焦微生态干预