HDAC2 x HDAC1

▎药明康德内容团队报道 根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网以及公开资料，本周（9月23日~9月29日），有11款1类创新药首次在中国获得临床试验默示许可（IND），药物类型包括了多款创新小分子药物如新一代EGFR-TKI、HDACs抑制剂、泛KRAS抑制剂，以及通用现货型NK细胞产品等细胞疗法。这些产品拟用于治疗各类实体肿瘤以及特发性肺纤维化等疾病。本文将根据公开资料对这些产品进行介绍。 图片来源：123RF 艾力斯医药：AST2303片 作用机制：新一代EGFR-TKI 适应症：非小细胞肺癌 艾力斯医药申报的AST2303片（ABK3376片）获批临床，拟用于携带EGFR C797S突变的晚期非小细胞肺癌成人患者。公开资料显示，AST2303是一款高选择性、可入脑的新一代EGFR口服小分子抑制剂，可高效抑制三代EGFR-TKI耐药后产生的C797S突变。该产品还具有高效穿透血脑屏障的特性，可在中枢神经系统（CNS）获得有效的药物暴露，有望用于治疗或预防非小细胞肺癌的CNS转移。2023年10月，艾力斯医药与和誉医药达成一项约1.879亿美元的合作，获得该产品在中国的研究、开发、制造、使用以及销售的独家许可。 赛德特生物：SDTM001注射液 作用机制：肿瘤特异性T细胞 适应症：非小细胞肺癌 赛德特生物自主研发的SDTM001细胞注射液获批临床，拟用于根治术后驱动基因EGFR突变阴性及PD-L1表达阴性的非小细胞肺癌。根据赛德特生物新闻稿介绍，SDTM001注射液是以体内动态监视肿瘤抗原变化的抗原呈递细胞作为切入点，在体外激活制备的非基因改构肿瘤特异性T细胞，具备较强的肿瘤特异性杀伤能力。 四川好医生攀西药业：GD-N1801外用溶液 作用机制：化药 适应症：慢性难愈合创面 好医生攀西药业申报的1类新药GD-N1801外用溶液获批临床，拟用于各类慢性难愈合创面（包括糖尿病足溃疡、压疮）及新鲜创面（包括外伤、供皮创面、手术伤等）。目前尚未从公开渠道查询到该产品的作用机制，从受理号可知这是一款化药。 君实生物：WJ47156片 作用机制：HDACs抑制剂 适应症：晚期恶性肿瘤 君实生物申报的WJ47156片获批临床，拟开发治疗晚期恶性肿瘤。根据君实生物公告介绍，WJ47156片（项目代号JS125）是其与微境生物医药合作开发的1类创新药，为一款靶向组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂，属于表观遗传调控剂类药物。该产品可选择性对HDAC1、HDAC2、HDAC3产生抑制，并通过诱导细胞周期阻滞、抑制血管生成、调节免疫反应和促进癌症细胞衰老凋亡等来发挥抑制肿瘤作用，达到肿瘤治疗目的。 加科思：JAB-23E73片 作用机制：泛KRAS抑制剂 适应症：KRAS基因改变的晚期实体瘤 加科思1类新药JAB-23E73片获批临床，拟开发治疗KRAS基因改变的晚期实体瘤。公开资料显示，这是加科思自主研发的泛KRAS（pan-KRAS）抑制剂。该产品近日刚刚在美国获得IND批准。根据加科思公开资料，该产品可同时抑制活性及非活性状态的KRAS，对HRAS、NRAS无明显抑制。作为口服KRAS抑制剂，JAB-23E73的临床前数据展现了良好的药代动力学特性。 英百瑞生物：IBR900细胞注射液 作用机制：通用现货型NK细胞产品 适应症：B细胞淋巴瘤 英百瑞申报的IBR900细胞注射液获批临床，拟开发治疗B细胞淋巴瘤。根据英百瑞新闻稿，IBR900注射液是其自主研发的一款同种异体健康供者PBMC来源的、非基因改造的、具有良好杀伤肿瘤细胞能力的通用现货型NK细胞产品。该产品可通过NK细胞直接杀伤作用及分泌细胞因子、诱导凋亡等途径对血液瘤或实体瘤进行杀伤，同时也可以通过ADCC效应，联合单克隆抗体对相应靶点阳性的肿瘤细胞进行杀伤。 勃林格殷格翰：BI 1839100片 作用机制：化药 适应症：特发性和进展性肺纤维化 勃林格殷格翰申报的1类新药BI 1839100片获批临床，适用于作为标准治疗（SoC）的附加疗法或作为单药治疗，用于治疗伴有临床意义的咳嗽的特发性肺纤维化（IPF）和进展性肺纤维化，目的是减少咳嗽和抑制肺纤维化进展。目前尚未从公开渠道查询到该产品的作用机制。根据ClinicalTrials官网，研究人员正在开展一项2期临床研究，旨在评估BI 1839100是否能改善特发性肺纤维化或进行性肺纤维化患者咳嗽。 正大天晴：TQB2252注射液 作用机制：生物制品1类新药 适应症：恶性肿瘤 正大天晴申报的TQB2252注射液获批临床，拟用于晚期恶性肿瘤。目前尚未从公开渠道查询到该产品的具体作用机制。从受理号可知这是一款生物制品1类新药。 珃诺生物：RNK08954片 作用机制：化药 适应症：KRAS G12D突变晚期实体瘤 珃诺生物申报的RNK08954片获批临床，拟开发用于KRAS G12D突变晚期实体瘤。目前尚未从公开渠道查询到该产品的具体作用机制，从受理号可知这是一款化药新药。公开资料显示，珃诺生物是一家专注于小分子创新药研发的生物医药公司，正在基于靶向蛋白降解（CHAMP）平台开发新型疗法，用于治疗肿瘤和其他重大疾病。 润新生物：RX108-A片 作用机制：化药 适应症：晚期恶性实体瘤 润新生物申报的1类新药RX108-A片获批临床，拟开发治疗晚期恶性实体瘤。目前尚未从公开渠道查询到该产品的作用机制，从受理号可知这是一款化药新药。 星盛新辉：XS-04片 作用机制：IRAK4/BTK双激酶抑制剂 适应症：血液系统恶性肿瘤 星盛新辉医药申报的XS-04片获批临床，拟开发治疗血液系统恶性肿瘤。XS-04是星盛新辉自主开发的一款小分子抗肿瘤药物，为一款IRAK4/BTK双激酶抑制剂，它能同时抑制IRAK4和BTK两种激酶。在2023年的美国癌症研究协会（AACR）年会上，研究人员口头报告了该产品的临床前研究数据，研究表明该产品有望解决共价型BTK抑制剂长期用药后耐药突变的问题，在恶性血液瘤领域，特别是针对BTK抑制剂耐药方面的临床应用非常值得期待。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Sep 29，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

9月26日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，君实生物申报的WJ47156片获得临床试验默示许可，拟开发治疗晚期恶性肿瘤。根据君实生物此前公告介绍，WJ47156片（项目代号“JS125”）是其与微境生物医药合作开发的1类创新药，为一款靶向组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂，属于表观遗传调控剂类药物。 表观遗传学指的是一种可逆的遗传机制，它可以在不改变DNA序列的情况下，通过对DNA与组蛋白的修饰来影响基因表达，这是控制细胞分化和胚胎发育等关键生物过程的重要机制。HDACs参与组蛋白和非组蛋白赖氨酸残基乙酰化和去乙酰化动态平衡过程的调节，其表达已知与多种恶性肿瘤的发生与发展密切相关。 据君实生物此前公告介绍，HDACs具有多种亚型，JS125可选择性对HDAC1、HDAC2、HDAC3产生抑制，并通过诱导细胞周期阻滞、抑制血管生成、调节免疫反应和促进癌症细胞衰老凋亡等来发挥抑制肿瘤作用，达到肿瘤治疗目的。 此外有研究表明，HDACs还是癌症转移和转移相关的疗法耐药性之间的一个重要联系。HDACs在癌细胞中由于MAPK和JNK信号通路的激活而提高表达水平，控制与侵袭、生存和DNA修复相关的基因表达。开发选择性HDAC抑制剂可以影响与癌症转移和耐药性相关的多个信号通路。 微境生物成立于2018年，该公司以研发抗肿瘤药为主，涉及免疫和代谢治疗领域。早在2020年，微境生物与君实生物就达成合作协议，在全球范围内就微境生物的四款在研抗肿瘤小分子药物（XPO1抑制剂、Aurora-A抑制剂、EGFR-exon20抑制剂、第四代EGFR抑制剂）进行共同开发、生产及商业化。公开资料显示，这4款产品目前均处于临床研究阶段。 本次JS125获批临床，也意味着君实生物又一款癌症创新药进入临床研究阶段。根据君实生物官网，截至今年8月底，该公司还有近20款处于临床前研究阶段的抗肿瘤药物，靶点涵盖了CD112R+TIGIT、IL2+PD-1、EGFR+cMet、ATR、FGFR2、SHP2、IDH1、BCMA、Nectin4、Pan-CDK、IL-2、CD93等等。 参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心官网.Retrieved Sep 26 , 2024, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c [2]君实生物自愿披露关于JS125获得药物临床试验申请受理通知书的公告. Retrieved July 10，2024, From http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?stockCode=688180&announcementId=1220589221&orgId=gfbj0833330&announcementTime=2024-07-10 [3]微境生物官网. From https://www.wigenbio.com/index.aspx [4]君实生物官网. From https://www.junshipharma.com/pipeline/#medical-content 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

*仅供医学专业人士阅读参考我们都知道，身体是具有很强的调节修复能力的。对于多发性硬化症患者来说，免疫系统异常，对髓鞘进行攻击导致髓鞘损伤或破坏（原发性脱髓鞘），从而影响神经系统功能。在脱髓鞘发生后，神经系统也自发启动了髓鞘再生过程，使少突胶质细胞祖细胞（OPC）分化为成熟的少突胶质细胞，并在轴突周围产生新的髓鞘。但是随着年龄增长，髓鞘再生不能完全覆盖受损髓鞘，最终导致患者病程进展加快。找到年龄相关的髓鞘再生调控通路，并逆转衰老相关退化，是再生医学领域的重要研究课题。慕尼黑工业大学的MIKAEL SIMONS及其团队在2018年发现，在衰老小鼠中，大量含有胆固醇的髓鞘碎片影响了小胶质细胞的代谢，脂质代谢受损，从而阻碍衰老状态下的组织再生。但是依然没能详细描述其中的潜在机制。近日，MIKAEL SIMONS团队再次在《免疫》杂志上发文，发现了促进衰老中枢神经系统髓鞘再生的方法。他们发现，小胶质细胞中的两种组蛋白去乙酰化酶（HDAC1/2）是调控衰老小鼠髓鞘再生能力的关键，条件性删除HDAC1/2可以恢复衰老小鼠的髓鞘再生能力。研究人员还发现了训练先天免疫促进髓鞘再生的方法。给髓鞘损伤小鼠注射减毒卡介苗（BCG），可以使脑内髓系细胞的表观遗传重编程，促进髓鞘碎片的清除和病变恢复。为了对比年轻小鼠和衰老小鼠在大脑脱髓鞘损伤后小胶质细胞的不同反应，研究人员使用3月龄和15月龄小鼠，分别诱导小鼠大脑白质的局灶性脱髓鞘病变，脱髓鞘在4-7天内完成，大脑自发的修复过程在14至21天（dpi）达到高峰。在诱导注射7天（dpi）时对病变小鼠的白质束进行单核RNA测序。分析结果显示，年轻小鼠的小胶质细胞中与脂质代谢、先天免疫反应和吞噬作用相关的基因表达活跃，意味着在脱髓鞘修复过程有更强的免疫和代谢反应能力，而衰老小鼠小胶质细胞的相关转录反应不足。脱髓鞘损伤后年轻和衰老小鼠小胶质细胞/巨噬细胞基因表达差异鉴于染色质可及性对基因的正常表达至关重要，因此研究人员分析了衰老小鼠的染色质的可及性。他们发现，衰老小鼠染色质的可及性较年轻小鼠降低，尤其是参与先天免疫反应、脂质代谢、细胞定位和组织代谢的相关基因。这些年龄相关的表观遗传变化影响衰老小鼠小胶质细胞的活化和髓鞘脂质清除，导致髓鞘再生能力下降。BCG疫苗已经被证明可以引起免疫细胞的表观遗传变化，通过激活和重新编程先天免疫系统，增强机体对多种病原体的抵抗力。为了能够让衰老小鼠的小胶质细胞产生年轻时的促再生反应，研究人员向衰老小鼠注射BCG疫苗，尝试用先天免疫训练方案进行表观遗传重编程。与对照组相比，BCG小鼠小胶质细胞/巨噬细胞染色质蛋白组H3K27ac标记显著富集，H3K4me3标记也有所增加。这些表观遗传学变化，意味着染色质可及性增加。相应地，研究人员确实观察到与先天免疫反应、脂质代谢、炎症和干扰素反应相关基因的转录水平增加。卡介苗免疫促进老年小鼠脱髓鞘损伤后病变恢复接下来，研究人员验证了先天免疫训练的效果。在病变诱导前一个月，向老年小鼠注射BCG疫苗或生理盐水，之后在4dpi和14dpi时观察小鼠病变和恢复情况。第4dpi时，BCG处理组和对照组小鼠脱髓鞘病变大小相似，但是BCG小鼠的小胶质细胞/巨噬细胞表现出更高的反应性，MAC2+IBA1+和MHCII+IBA1+细胞比例增加；14dpi时，BCG小鼠的病变体积已经小于对照组小鼠，并且成熟少突胶质细胞比例增加，再生功能得到恢复；同时，BCG小鼠的髓鞘碎片清除和脂质代谢也得到明显改善。小胶质细胞中HDAC1/2缺失可改善老年小鼠的髓鞘再生研究人员还发现，与年轻小鼠相比，衰老小鼠小胶质细胞中的组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）和组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）活性显著增加，经BCG处理的小鼠HDAC1和HDAC2活性又略有降低。特异性敲除小鼠的HDAC1/2，可以观察到脱髓鞘小鼠的病变体积减少，少突胶质细胞数量增加，表明HDAC1/2缺失改善了小胶质细胞的再生反应。虽然BCG接种可以增强衰老小鼠的髓鞘再生，但是在HDAC1/2缺失小鼠中，BCG的先天免疫训练反应失效，表明BCG诱导的先天免疫训练是通过调控HDAC1/2来实现的。总的来说，研究找到了衰老相关的小胶质细胞功能的调控因子，并且证明可以通过先天免疫重编程来预防这种衰老相关的功能衰退。参考文献：Tiwari V, Prajapati B, Asare Y, et al. Innate immune training restores pro-reparative myeloid functions to promote remyelination in the aged central nervous system[J]. Immunity, 2024.本文作者丨王雪宁