CD16a x 5T4

2024 年 ESMO 年会正在进行中。根据 Insight 数据库，本届大会上有 30 多项双特异性抗体的临床研究数据入选，其中包括许多尚未获批的在研双抗新药，靶点涵盖 PD-L1/VEGFA、TIGIT/PD-1、CD3/STEAP1、CD20/CD47、CD3/CEACAM5、CD47/PD-L1、4-1BB/5T4、DLL3/CD3、4-1BB/CLDN-18.2、EGFR/FCGR3A 等等。本文将分享其中 5 项首次披露临床数据的在研双抗研究，仅供读者参阅。 阿斯利康首次公布TIGIT/PD-1 双抗胃癌研究数据 Rilvegostomig 是一种在研 PD-1 / TIGIT 双抗，全球和国内的最高研究进度均为 Ⅲ 期临床。本次大会上，阿斯利康首次公布了 Rilvegostomig (以下简称 Rilve) + 化疗治疗 HER2–局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界腺癌的 GEMINI-Gastric (NCT05702229) 研究结果。 截图来源：ESMO 官网 在该研究中，患者接受 Rilve 750 mg Q3W IV + XELOX（奥沙利铂 + 卡培他滨）或 FOLFOX（奥沙利铂 + 5-FU + 亚叶酸）治疗。主要终点是 ORR（通过基线 PD-L1 综合阳性评分 (CPS) <5 vs ≥5 进行分析）和 6 个月时 PFS；次要终点是安全性。  在数据截止时（2023 年 12 月 27 日），40 名患者接受了 Rilve+ XELOX（n=27）或 Rilve + FOLFOX（n=13）治疗，并有机会进行≥3 个月的随访（2 次治疗期间扫描）；27 名患者（67.5%）正在接受治疗。72.5% 的患者为亚洲人，52.5% 的患者 ECOG PS 为 0。所有患者均患有 IV 期疾病且伴有远处转移。 有效性数据显示，未证实的 ORR 为 67.5%（PD-L1 CPS ≥5 和 CPS <5 的患者分别为 81.3% 和 59.1%），证实的 ORR 为 52.5%（详见下表）。所有患者均有疾病控制（客观反应或疾病稳定）；无原发性进展性疾病。 截图来源：ESMO 官网 所有患者均有治疗引起的不良事件 (TEAE) 和治疗相关 AE（TRAE，60.0% 与治疗相关）。最常见的 TEAE 是恶心、中性粒细胞计数减少和食欲下降。≥3 级 TEAE 发生率为 45.0%，TRAE 发生率为 37.5%（7.5% 与 Rilve  有关）。未发生与 Rilve 有关的严重 AE (SAE)，任何原因的 SAE 均未导致死亡。 研究认为，Rilve +化疗显示出初步疗效和可控的 AE。该研究正在进行中，阿斯利康会在未来提供更新的疗效数据。 BMS 首次公布 TCER 双抗 Ⅰ 期临床数据 IMA401 是一种新一代 TCER 双特异性抗体，最初由 Immatics 公司研发。BMS 在 2021 年与 Immatics 公司达成一项高达 9.2 亿美元的合作，获得了该药的全球独家许可。本届大会上，研究人员以口头报告形式首次公布了该药在 I 期剂量递增中的初始安全性、药代动力学和抗肿瘤活性数据。 截图来源：ESMO 官网 IMA401 结合了针对 HLA-A*02:01 呈递的 MAGEA4/8 肽的高亲和力 TCR 结构域、低亲和力 T 细胞募集抗体和用于延长半衰期的 Fc 部分。MAGEA4/8 在多种实体瘤中表达，包括鳞状非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、膀胱癌、子宫癌、食道癌和卵巢癌、黑色素瘤等等。 这项正在进行的 1a/1b 期首次人体临床试验评估了 IMA401 对复发/难治性实体瘤患者的初步效果和安全性。HLA-A*02:01+ 和 MAGEA4/8+ 患者最初接受 一周一次治疗（QW），然后接受两周一次（Q2W）静脉输注 IMA401。研究主要目标是确定 MTD 和/或 RP2D，次要目标是安全性、耐受性、PK、初始抗肿瘤活性。 截至 2024 年 4 月 1 日，25 名接受过大量前期治疗的癌症患者接受了第一剂量水平（DL1-7、6.6 μg-2.5 mg）的 IMA401。IMA401 表现出可控的耐受性，最常见的（≥30%）治疗相关不良事件是短暂性淋巴细胞减少症（G1-4）和 CRS（G1/2）。在引入地塞米松预处理后，在 DL7 观察到的高级（G3/4）中性粒细胞减少症没有复发。未达到 MTD/RP2D，并且剂量递增研究正在进行中。中位终末半衰期为 15.0 天。 在剂量递增阶段接受治疗的疗效可评估患者中，55% (11/20) 的患者实现了疾病控制 (SD/PR)，其中包括卵巢癌、鳞状非小细胞肺癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤和神经内分泌癌患者。45% (9/20) 的患者靶病变缩小（中位数 -21.7%），其中 3 名患者在首次输注后 4+月、10+个月 和 11+ 个月时确认持续 PR。 综合上述数据，研究认为 IMA401 耐受性良好，其单药抗肿瘤活性通过持久的客观反应和疾病控制得到证实，半衰期延长促使患者在剂量递增期间每 2 周切换一次治疗。研究表示，这项正在进行的 1 期剂量递增试验的数据为下一代半衰期延长 TCER® 形式及其在多种实体瘤中的潜力提供了第一个临床 PoC。 普米斯首次公布 PD-L1/VEGFA 双抗 NSCLC II 期研究数据 PM8002（BNT327）是普米斯开发的一种 PD-L1 /VEGF-A 双抗。本届大会上，PM8002 联合化疗治疗 EGFR 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的单臂 II 期研究入选了口头报告。2023 年 11 月，BioNTech 公司曾与普米斯达成一项超 10.55 亿美元的授权合作，获得了该药在大中华区之外的全球其它地区的开发、生产和商业化权利。 截图来源：ESMO 官网 在该研究中，患者接受 PM8002 加卡铂和培美曲塞 Q3W 治疗 4 个周期，随后接受 PM8002 和培美曲塞维持治疗。主要终点是 ORR（RECIST v1.1）。通过免疫组织化学法对 EGFR-TKI 治疗进展后采集的活检样本进行 PD-L1 表达分析，并根据肿瘤比例评分 (TPS) 分为阴性（<1%）、低表达（1 %至 49%）或高表达（≥50%）。 截至 2024 年 4 月 12 日，64 名患者接受了 PD-L1 TPS 检测：28 名为 TPS<1%，23 名 为 TPS 1%-49%，13 名为 TPS ≥50%。所有患者均可评估安全性和疗效。数据显示： 总体 ORR 为 54.7% (35/64)，DCR 为 95.3% (61/64)。PD-L1 TPS＜1% 组 ORR 为 35.7%，DCR 为 92.9%；TPS 1%-49% 组 ORR 为 56.5%，DCR 为 100%；TPS≥50% 组 ORR 为 92.3%，DCR 为 92.3%。  95.3% 的患者发生了任何级别的治疗相关不良事件 (TRAE)，54.7% 的患者发生了 3 级以上 TRAE。28.1% 的患者发生了任何级别的免疫相关 AE (irAE)，4.7%  的患者发生了 3 级以上 irAE。6 名患者因 TRAE 停止使用 PM8002 和/或化疗，其中 1 例 TRAE 相关死亡。 Insight 数据库显示，PM8002 是国内首个也是目前唯一一个进入 Ⅲ 期临床的 PD-L1 /VEGF 双抗，正在开展治疗三阴性乳腺癌的 Ⅲ 期研究。此外，该药也已在今年 7 月获 CDE 批准开展联合紫杉醇注射液对比化疗二线治疗免疫经治的小细胞肺癌的注册性 Ⅲ 期临床。 宜明昂科首次公布 CD47/PD-L1 双抗Ⅰ 期临床数据 IMM2520 是一种在研 CD47/PD-L1 双特异性抗体，正在国内开展Ⅰ期临床。本次大会上，宜明昂科公布了 IMM2520 的 Ⅰ 期研究结果，该研究旨在评估 IMM2520 对晚期实体瘤患者的安全性、RP2D/MTD 和抗肿瘤作用。IMM2520 每周给药一次，每 28 天为一个周期。本次大会展示的是剂量递增阶段的结果。 截图来源：ESMO 官网 截至 2024 年 4 月 4 日，18 名患者接受了 5 个剂量水平（从 0.1mpk 到 4mpk）的治疗。大多数患者 (61%) 之前接受过 ≥ 3 线全身抗肿瘤治疗，其中 9 名患者有 PD-(L)1 疗法治疗史。研究尚未观察到 DLT。所有患者均报告了治疗相关不良事件 (TRAE)，其中 10 名 (56%) 患者为 ≥ 3 级。任何级别最常见的 TRAE 是血小板减少、贫血、白细胞减少和输液相关反应 。≥ 3 级的最常见 TRAE 是淋巴细胞减少、血小板减少和厌食症。未观察到导致治疗停止的 AE。 在 11 名可评估疗效的患者中，在 2mpk 治疗后，小细胞肺癌 (SCLC) 患者中观察到 1 例未证实的部分缓解（之前接受过 2 种疗法，包括免疫疗法和 PD-L1 表达阴性）和 5 例病情稳定，其中包括 1 例宫颈癌 (肿瘤缩小 21.1%），1 例结直肠癌（肿瘤缩小 11.1%）。药效学生物标志物包括外周循环 CD3+T 细胞上的 CD47 靶标占有率 (TO)。CD47 TO 率较轻，呈剂量依赖性趋势。 研究认为，IMM2520 在评估剂量下表现出耐受性，并且在晚期实体瘤中表现出初步的抗肿瘤活性，尤其是对于 SCLC。目前该研究的剂量递增研究正在进行中。 2024 年 8 月，Instil Bio 公司曾与宜明昂科达成授权合作，Instil 全资子公司 SynBioTx 获得 IMM2510 和 CTLA4 单抗 IMM27M 在大中华区以外的全球其它地区开发和商业化权利。该项交易包括高达 5000 万美元的首付款及潜在近期付款，以及总计超过 20 亿美元的里程碑付款。 石药集团/康宁杰瑞首次公布 HER2 双抗+化疗胃癌 II 期数据 KN026 是石药集团旗下津曼特生物从康宁杰瑞引进的一种新型 HER2 靶向双抗，可结合 HER2 的两个不同结构域。本次大会上，石药集团首次公布了 KN026 与化疗联合治疗无法切除或转移性 HER2 阳性胃癌或胃食管癌 (GC/GEJC) 患者的 II 期研究数据（NCT05427383）。 截图来源：ESMO 官网 在这项多中心、开放标签、II 期研究中，接受含曲妥珠单抗方案一线治疗后，HER2 阳性 GC/GEJC 患者根据既往治疗情况由研究者酌情分配接受 KN026（30 mg/kg，D1，Q3W）+紫杉醇（175 mg/m2，D1，Q3W）或伊立替康（125 mg/m2，D1 和 D8，Q3W）治疗。主要终点是 IRC 确定的安全性和 ORR 。 在数据截止时（2024 年 3 月 26 日），39 名患者入组并接受了至少一剂治疗。34 名患者观察到 HER3+染色。分别有 35 名和 37 名患者符合 IRC 和研究者评估疗效的条件。 IRC 确认的 ORR为 40.0% (14例PR) ，  DCR 为 80.0% (8例SD)。研究者确认的 ORR 为 45.9%(17例PR)  ， DCR 为 81.1% (13例SD)。 中位缓解时间为 1.38 个月，缓解持续时间为 11.7 个月。中位无进展生存期为 8.6 个月，总生存期为 13.2 个月。 最常见的≥3 级 TRAE（≥5%）为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、疲劳、腹泻、淋巴细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症、低钾血症和咳嗽。未发生与治疗相关的死亡。未观察到新的安全信号。 研究认为，KN026 联合化疗对一线治疗后 HER2 阳性 GC/GEJC 患者具有良好的抗肿瘤疗效，且安全性良好。KN026 与化疗联合治疗的 III 期研究正在进行中。 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

项目启动近日，由东方临床肿瘤研究中心（ECCO）发起的一项针对CAR-NK细胞治疗局部晚期或转移性实体瘤的临床试验在上海同济大学附属东方医院及上海阿特蒙医院正式启动，并于成功入组首例受试者。该项目研究用CAR-NK细胞由英百瑞（杭州）生物医药有限公司（以下简称英百瑞）自主研发生产。上海市东方医院肿瘤医学部主任李进教授担任该项目组长单位的主要研究者（PI）。 该项目是一项单臂、开放标签、多中心的研究者发起的临床试验（IIT），旨在评价国内首个非病毒修饰、非基因编辑方法的通用型CAR-NK细胞药物——IBR854细胞注射液在局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性及初步有效性。 1、研究背景 目前，临床上针对实体瘤常用的治疗方法包括手术、放疗、化疗等，但这些治疗手段并不适合大部分的晚期或转移性实体瘤患者。此外，由于肿瘤是一种多因素参与、多步骤发展的全身性、系统性疾病，仅靠针对肿瘤组织的传统治疗手段，并不能取得很好的愈后，常常会发生药物耐药、肿瘤转移及复发。因此，对于晚期或转移性实体瘤而言，亟需探索新的治疗方式。 近年来，过继性细胞免疫治疗（adoptive cellular immunotherapy）成为了国内外研究的热点，已经在肿瘤临床试验和应用中取得较好的效果。NK细胞属于人体抵抗癌细胞的第一道防线，与其他过继细胞（T细胞、DC细胞等）治疗相比，NK细胞治疗具有诸多优点： 1) 无需抗原提前致敏就有较强的杀伤肿瘤细胞的活性； 2) 对肿瘤细胞的杀伤直接、灵敏、反应速度快； 3) 更为安全，不会引起移植物抗宿主病（GvHD）、细胞因子风暴（CRS），无神经毒性。NK细胞能够释放穿孔素和颗粒酶，穿孔素在肿瘤细胞表面穿孔，使颗粒酶B进入靶细胞诱导肿瘤细胞凋亡，同时分泌大量的细胞因子，如IFN-γ、TNF-α、GM-CSF、IL-3、M-CSF等。 NK细胞还可以通过进一步激活其他种类免疫细胞攻击靶细胞，并可表达可以诱导细胞凋亡的蛋白（FasL）和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（Trail），使靶细胞进入程序性凋亡状态。此外，NK细胞表面 CD16低亲和力分子可与靶细胞表面IgG抗体复合物介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用。而加上修饰分子可以进一步提高NK细胞对肿瘤细胞的特异性靶向杀伤活力。 2、项目优势 该项目的试验药物IBR854细胞注射液是由英百瑞自主研发的一款偶联抗体导向的即用型同种异体自然杀伤细胞（Conjugated Antibody Redirecting ready-to-use allogeneic NK cells, CAR-raNK@）产品。该产品的核心构造是将靶向肿瘤抗原5T4的特异性抗体通过连接子（linker）与同种异体的NK细胞进行化学/共价偶联。 5T4癌胚胎抗原是一种高度糖基化的细胞表面的蛋白质，存在于人类胎盘滋养层和不同类型的人类癌症细胞中，但在健康成年人的正常组织并不显著表达。在非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢上皮癌、宫颈癌、前列腺癌、结直肠癌等多种实体肿瘤中，5T4均有着较高的表达率。其在正常组织的高限定表达，及在多癌种中的广泛分布使得5T4 成为癌症免疫治疗的有潜力的靶点。此外，已有研究证明，肿瘤细胞中过表达5T4抗原与多种肿瘤的疾病进展和临床疗效不佳相关。IBR854能够与肿瘤细胞表达的靶抗原 5T4 特异性结合，从而达到靶向识别和杀伤肿瘤细胞的目的，应用前景非常广阔。 3、研究进展 据悉，该项目目前已有3例受试者入组并完成了首个周期的治疗，瘤种包括结直肠癌和胆囊癌。受试者接收给药后均反应良好，未出现剂量限制性毒性（DLT），无CRS发生，IBR854的安全性得到了初步地验证。 该项目的组长单位——上海市东方医院近年来将抗肿瘤新药临床研究作为重点发展方向，中心作为高标准的抗肿瘤新药研究平台，已逐渐成为国内乃至国际早期临床研究服务的领先者。期待在东方医院李进教授的带领下，该项目能取得优秀的临床研究成果，助推CAR-NK细胞向临床应用转化，早日惠及广大肿瘤患者。 关于英百瑞英 百瑞(杭州)生物医药有限公司主要从事全球前沿的CAR-NK细胞治疗药物开发,致力于解决临床未满足肿瘤和免疫类疾病的治疗，公司董事长兼CEO是苗振伟博士。英百瑞自主开发了国际领先的tiNK@、CAR-raNK@细胞技术平台和多个通用型同源异体NK和CAR-NK细胞治疗产品，目前已有多个实体瘤和血液瘤的新药在推向临床阶段。英百瑞以患者为中心，以临床价值为导向，坚持“免疫治疗之光，点亮生命新希望”的理念，致力于成为全球CAR-NK细胞治疗领域的领导者。