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买科研服务（代计算、代测试、超算机时），送老李校长“科研理工男士情感课”第一性原理计算解决50年悬而未决难题：半导体中铜为何扩散更快？Ab initio及第一性原理入门参考书介绍《海贼王》告诉你，做科研为什么不能闭门造车……985博导亲测：用DeepSeek写国自然本子，3天完成30天工作量来自公众号：赛先生本文以传播知识为目的，如有侵权请后台联系我们，我们将在第一时间删除。屠呦呦，中国中医研究院终身研究员，2015年诺贝尔生理或医学奖得主，2011年拉斯克临床医学奖得主。编者按：      根据美国国家科学院在4月29日公布的新当选院士名单，中国科学家、诺贝尔奖获得者屠呦呦当选为美国国家科学院外籍院士。她是此次新增院士中唯一一位来自中国的外籍院士。      现年94岁的屠呦呦，是中国中医科学院青蒿素研究中心主任、首席教授。十年前，她因“发现治疗疟疾的新疗法”获得诺贝尔生理学或医学奖，这是中国医学界迄今为止获得的最高国际奖项，也是中医药研究成果所获得的最高荣誉。      早在2011年，屠呦呦就因为发现青蒿素，挽救了全球特别是发展中国家数百万人的生命而获得有“诺奖风向标之称”的拉斯克临床医学奖，成为中国大陆首位获得该奖项的科学家。彼时，作为拉斯克奖得主，屠呦呦回顾了发现青蒿素的艰难历程。今天，本刊特重发该文的中文编译版，以致敬这位拯救了无数生命的中国科学家。      屠呦呦此次当选美国国家科学院外籍院士，也再度引发公众关注她迄今尚未成为中国科学院或中国工程院院士的事实。据悉，在获得诺奖之前，屠呦呦曾多次参选中国科学院院士，均未入选。目前，中国科学院正在进行新一轮院士增选，并已将对65岁以上候选人的推荐要求由原来的六位院士推荐，降低至两位院士推荐。未来，屠呦呦是否能获得中国两院的认可，值得持续关注。屠呦呦 | 撰文马子颂 许秀华 | 编译Nature Medicine | 来源青蒿素的发现与来自中医药的礼物约瑟夫·戈尔斯坦（注：诺贝尔奖得主、拉斯克奖得主）在这本杂志里提到了，创造(发明)和揭示(发现)是生物医学进步的两条不同的路径。作为一名植物化学家，我很有幸地在这两条道路上都有所收获，尤其是在20世纪60年代到80年代这段日子里。1955年我毕业于北京医学院药学系，此后被分配到中医研究院(现中国中医研究院)，从事中药研究。1959年到1962年之间，我参加了一项中医的培训课程，此课程主要是针对有西医背景的专业人士开设的。两年半的培训让我发现了中医的奇妙和可贵，以及站在人类和宇宙的高度的哲学思辨之美。SAIXIANSHENG青蒿素抗疟作用的发现疟疾是由恶性疟原虫引起的疾病，几千年来一直威胁着人类的生命安全。在20世纪50年代国际消灭疟疾的尝试以失败告终之后，疟疾再度肆虐。这很大程度上归因于寄生虫对当时的抗疟药物，如氯喹，产生了抗药性。1967年，在“523办公室”领导下，中国启动了抗疟项目。我所在的研究院很快参加到了这个项目之中，并委任我为疟疾研究小组组长。该小组由植物化学和药理活性研究员组成。我们这群年轻人开始了研究如何从中药里提取和分离抗疟有效成分。工作的第一阶段，我们研究了超过2000种的中药，发现了其中的640种可能有抗疟效果。我们用小鼠模型评估了从大约200种中药里获得的380种提取物。然而，过程并没有那么顺利。想要有重大发现谈何容易。一份青蒿提取物给研究工作带来了转机。青蒿提取物很好地抑制了寄生虫的生长。然而，这个发现并没有在之后的实验中重复出来，并且与此前文献中记载的有冲突。为了找到合理的解释，我们翻阅了大量的文献。唯一一篇关于使用青蒿减轻疟疾症状的文献出自于葛洪的《肘后备急方》。文中提到：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”（图1）这句话给了我灵感。我们传统的提取方法里的加热步骤可能会破坏药物的活性成分。在较低的温度中提取可能有助于保持抗疟活性。果然，在使用较低温提取方法之后，提取物的活性得到了大幅提升。图一：葛洪的《肘后备急方》。(a) 明代（公元1574年）的《肘后备急方》。(b)第五到第八列的“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”随后我们把提取物分离为酸性和中性的两部分。终于，在1971年10月，我们获得了中性无毒的提取物。这份提取物对伯氏疟原虫感染小鼠和食蟹猴疟原虫感染的猴子有着100%的疗效。这个结果标志着青蒿素发现上的突破。SAIXIANSHENG从分子到药物在文化大革命期间，是没有办法做新药的临床试验的。为了疟疾病患的福祉，我和我的同事们勇敢地成为了青蒿素的第一批志愿受试者。在确认了青蒿素提取物对人体是安全的情况下，我们前往海南省，在患有间日疟原虫和恶性疟原虫的病人身上试验该提取物的有效性。临床试验的结果激动人心：经治疗的病人疟疾症状迅速消失，这些症状包括高烧和血液中的寄生虫数量。而采用氯喹治疗的病人却没有这些临床收益。积极的临床结果指引着我们再接再厉。我们接着分离纯化了青蒿的抗疟有效成分(图2)。1972年，我们得到了提取物中的活性成分，分子量为282道尔顿的无色晶体，分子式是C15H22O5，熔点在56–157°C。我们将其命名为青蒿素。图二：(a) 《补遗雷公炮制便览》中彩色手绘青蒿（明代，公元1591年）。(b)田野里的青蒿。按照戈尔斯坦的观点，青蒿素的发现是我们科研征程的第一步——揭示。我们接下来要进入下一步——创造，把自然界的分子转变为药物。我们发现，在菊科蒿属的植物中，只有黄花蒿新鲜叶子中在花蕾期含有丰富的青蒿素。我所在的团队用的是北京本地的蒿属植物，青蒿素的含量相对少得多。为了药物生产，我们迫切需要青蒿素丰富的蒿属植物。中国政府发起的寻找疟疾治疗药物的523项目组是一个全国范围的科技协作组织，项目组很快发现一种四川产的黄花蒿符合制药要求。我们临床试验的第一种药物剂型是片剂。病人服用之后产生了不适感。在随后的研究中我们发现，这是因为旧压缩机器上生产出来的药片很难分解。我们转而使用新的剂型——纯青蒿素胶囊，临床效果令人满意。本来看似关闭的抗虐新药开发的大门，再次向我们打开。SAIXIANSHENG从国内到国外除了药物生产和剂型的问题之外，我们面临的另外一个挑战是，如何让世界知道我们的发现。1975年，在中国科学院生物物理所的一个科研团队的帮助下，我们确定了青蒿素的立体结构，是一种倍半萜内酯。有关这个结构的论文，我们在1977年首次发表(图3)在中国的科学期刊上。同年，这个新分子和这篇论文立刻被美国化学文摘社引用。但是，当时中国大的政治环境限制了任何关于青蒿素的论文发表。幸运的是，1979年，国家科委授予我们国家发明奖，表彰我们发现青蒿素和抗疟的功绩。图三：青蒿素。(a) 青蒿素的分子结构。(b) 青蒿素的三维结构模型，碳原子是黑色小球，氢原子是蓝色小球，氧原子是红色小球。1981年，第四届化学药物治疗疟疾科学会议在北京召开。会议由联合国开发计划署、世界银行和世界卫生组织发起(图4)。在一个针对热带疾病的研究和培训的特别项目中，一系列关于青蒿素以及其治疗疟疾效果的报告引起了强烈反响。作为会议的第一个发言者，我做了一个名为“青蒿素的化学性质研究”的报告。这些在报告中提及的研究，随后在1982年发表。20世纪80年代青蒿素及其衍生物在中国治疗数千疟疾病人的疗效引起了全世界的关注。图四：1981年参加在北京召开的第四届化学药物治疗疟疾科学会议的代表合影。本文英文版作者屠呦呦在第二排，左数第四位。前排居中的是季钟朴教授，时任中国中医科学院院长，在本次会议中对青蒿素的疗效做了公开的评价。SAIXIANSHENG超越青蒿素考虑到化学稳定性，二氢青蒿素一开始并没有被有机化学家看作一种有用的治疗药物。在评估青蒿素的各类衍生化合物时，我们发现二氢青蒿素更加稳定并且比青蒿素的疗效好10倍。更重要的是，用二氢青蒿素治疗后，病人的疟疾复发率更低。通过酯化过程向青蒿素分子加入一个羟基基团增加了开发更多的青蒿素衍生物的可能性。我所在的研究小组后来将二氢青蒿素发展为一种新的药物。过去的十年中，我和我的同事们已经开展了用青蒿素和二氢青蒿素治疗其他疾病的研究。在《青蒿素及其衍生物》一书中，我们总结了青蒿素的发现历史和我们对于青蒿素分子及其衍生物的研究成果。2005年，世界卫生组织宣布了青蒿素联合疗法。青蒿素联合疗法现在广泛被采用，拯救了很多生命，其中很多是非洲儿童。由于能够有效地遏制疟原虫配子体细胞的活性，这种治疗方法显著地减轻了疟疾的症状。SAIXIANSHENG其他来自中医的献礼青蒿素，作为植物化学进化得到的倍半萜内酯，是传统中医带来的真正献礼。与很多其他药物开发过程中植物化学物质发现的过程相比，青蒿素的发现并没有那样曲折。这不是中医唯一的成果。中国的临床研究表明，砷，一种古老的中药，能安全有效治疗急性早幼粒细胞白血病。三氧化二砷现在被用于急性早幼粒细胞白血病的一线治疗，通过促进早幼粒细胞白血病蛋白的降解来发挥其治疗作用。石杉碱甲可以有效治疗记忆功能障碍。它是一种新型胆碱酯酶抑制剂，源自中草药千层塔。一种石杉碱甲的衍生物目前正在欧洲和美国进行治疗阿尔茨海默氏症的临床试验。然而，单独使用一种药草来治疗某种疾病的情况在中医里并不多见。通常来说，治疗手段取决于病人的整体病征。处方包括一组专门针对病征的中药。病征和处方之间的一一对应几千年来一直推动着中医的发展。中医也惠及了心脑血管疾病的治疗。中医讲究活血祛瘀，在西医中也能找到类似的例子。从中药中获得的化合物川穹和芍药苷在防止经皮冠状动脉介入治疗后的再狭窄方面的疗效已经得到验证。多中心随机双盲安慰剂对照试验(335例，6个月)结果表明，与安慰剂相比，药物使得再狭窄率大大下降(26.0%对47.2%)。在缺血性疾病治疗和心肌缺血再灌注损伤管理方面也彰显了中医行气活血理念和方法的价值。一门被称为生物力药理学的新学科旨在把中药的药理作用和血液的生物力学特性相结合，这也与心血管疾病治疗相关。运动 (以增加血流切应力)  结合服用参莲提取物有望预防动脉粥样硬化。最近的研究报告已经开始探究中医治疗方法的分子机制。例如，近期的一项研究发现了源自丹参根部的化合物丹酚酸B对血管内皮细胞功能起效的潜在机制。这里列举的例子只是中医一小部分贡献。我的梦想让中医帮助我们去征服全世界威胁生命的重大疾病，愿全球沐浴在中医阳光下的人们健康幸福。本文来源《Nature》，原文：The discovery of artemisinin (qinghaosu)and gifts from Chinese medicine.http://www.nature.com/nm/journal/v17/n10/pdf/nm.2471.pdf