FOLR1 x FOLR2

3 月 25 日，华东医药公告称，其全资子公司中美华东美国合作方 AbbVie Inc. 的 ELAHERE®（索米妥昔单抗注射液）获得FDA完全批准，用于治疗既往接受过 1-3 线系统性治疗的叶酸受体 α（FRα）阳性的铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者。索米妥昔单抗注射液ELAHERE®（索米妥昔单抗注射液）是全球首创（first-in-class）药物，也是首个和唯一一个在美国获批用于治疗该恶性肿瘤的 ADC 药物，开创了卵巢癌治疗新途径，标志着 PROC（铂耐药复发卵巢癌）治疗进入了 ADC 时代。ELAHERE®为中美华东与ImmunoGen, Inc.（目前已被AbbVie收购）合作开发的针对叶酸受体α（FRα，一种在卵巢癌中高表达的细胞表面蛋白）靶点的全球首创（first-in-class）ADC药物，由 FRα 结合抗体、可裂解的连接子和美登木素生物碱 DM4 组成。华东医药于 2020 年 10 月从 ImmunoGen, Inc.（目前已被 AbbVie 收购）引入 ELAHERE®，获得了 ELAHERE®在大中华区（含中国大陆，香港、澳门和台湾地区）的独家临床开发及商业化权益。2022 年 5 月 23 日，ImmunoGen 宣布美国 FDA 已受理该产品的生物制品许可申请（BLA），并授予优先审评资格。2022 年 11 月 15 日，ImmunoGen 宣布该产品获得美国 FDA 加速批准上市。根据公告显示，本次 ELAHERE®由加速批准转为完全批准是基于验证性 III 期临床试验 MIRASOL。该试验是一项随机试验，比较了 ELAHERE®与研究者选择（IC）的单药化疗（紫杉醇周疗、聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD）或拓扑替康）在铂类耐药卵巢癌患者中的疗效和安全性。数据显示，Elahere 治疗带来了 OS 获益，与 IC 化疗组相比，ELAHERE®组的死亡风险降低了 33%，并将癌症进展的风险降低了 35%，与 IC 化疗对照组相比，ELAHERE®组总体上 3 级及以上的不良事件更少，不良事件导致停药率更低。值得一提的是，2023 年 7 月，ELAHERE®已被 CDE 纳入优先审评品种名单。2023 年 10 月，ELAHERE®在中国的上市许可申请获 NMPA 受理，当前正处于审评中。凭借良好的疗效，ELAHERE®刚上市便迎来了好的开局。根据 ImmunoGen 公布的 2023 年 Q3 财报，ELAHERE®第三季度美国净销售额为 1.052 亿美元，前三季度销售额达 2.12 亿美元，远超其 2023 年全球总销售额 6200 万美元的预测。银河证券估计，其首年销售额或将突破 5 亿美元。靶向FRα药物主要进展叶酸受体α（FRα），亦称为叶酸受体1（FOLR1），属于叶酸受体家族，和FRβ亚型同是富含半胱氨酸的糖脂锚定蛋白。目前靶向FRα（FOLR1）药物用于肿瘤治疗已有多种类型，包括单抗、ADC药物、CAR-T疗法以及双抗等。据药研网不完全统计，目前全球至少9款靶向 FRα 的 ADC 药物进入临床或获批上市，ELAHERE®是唯一已上市产品。其中ADC药物进展最快，首个FRa ADC产品Elahere于2022年被FDA加速批准上市。此外，还有多款临床在研的ADC药物，包括进入临床II期的STRO-002和CBP-1008等,其他涉及FRα靶向药物双抗以及CAR-T药物等处于临床I期、II期和临床前阶段。表1. 目前靶向FOLR1的药物研发进展 | 来源：药研网往期推荐视角 | 纸面之外的药明康德2023年报Claudin18.2ADC赛道群雄逐鹿：3家率先进入III期临床下一个10亿美元重磅炸弹选手"裁员潮”仍在加剧：2月多家药企裁员点击下方“药研网”，关注更多精彩内容

《中东北非（MENA）地区医药市场进入策略全面剖析》重磅直播课程，火热报名中！正文共： 4381字 22图预计阅读时间： 11分钟01前 言FRα是一个热门药物靶点，也是ADC领域开发的新兴靶点。Elahere是首款获批上市的FRα ADC药物，于去年11月获批上市，上市一年销售已超2亿美元，放量迅速，它的大中华权益授予给华东制药。华东制药宣布今年10月份索米妥昔单抗注射液（Elahere）的上市许可申请（MAA）获得CDE受理，不仅如此，Elahere在欧盟的MAA也获得受理。而且，ImmunoGen也与武田药品工业株式会社（武田）合作，授予武田在日本开发和商业化Elahere的独家许可，Elahere在全球的商业化之路进展顺利，未来可期。除了Elahere之外，还有很多临床在研的FRα ADC产品，如STRO-002、MORAb-202、BAT8006和PRO1184等。02热门药物靶点FRα叶酸受体（FR）是一种介导叶酸及其衍生物内吞的糖基磷脂酰肌醇连接膜糖蛋白。目前，研究人员已在人体中鉴定出四种膜结合的FR异构体（FRα、 FRβ、 FRγ 和 FRδ），均显示出与叶酸的极高结合亲和力并有效促进叶酸的细胞内运输。FRα由FOLR1基因编码，它在正常组织中表达较少，但在多种实体瘤中过度表达，如在14~74%非小细胞肺癌、72~100%间皮瘤、20~50%子宫内膜癌和76~89%上皮性卵巢癌中过表达[1]。因此近年来该靶点成为开发新型抗癌药物的一个热门，潜在的针对FRα的靶向疗法包括叶酸衍生物、ADC、小分子、疫苗、CAR-T、核素和单抗双抗等，其中，ADC药物走在前列，Elahere是首款获批上市的靶向FRα的ADC药物。全球首款且唯一获批的FRα的ADC药物ElahereElahere是ImmunoGen研发的一种首创靶向叶酸受体α（FRα）的ADC药物，于2022年11月FDA被加速批准用于治疗曾接受过1到3种全身治疗方案，且FRα阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者。Elahere是由可裂解sulfo-SPDB连接子将抗FRα的人源化单克隆抗体M9346A与DM4偶联，可裂解连接子能够在血液流中维持稳定，傍观者杀伤癌细胞（图1）。图1. Elahere的结构2020年10月华东医药以交易总金额超过3亿美元从ImmunoGen获得Elahere大中华地区的权益，国内尚无FRα ADC产品上市，今年10月份，索米妥昔单抗注射液（Elahere）的上市许可申请（MAA）获得受理，申报适应症为既往接受过1-3线系统性治疗的FRα阳性的铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者，有望成为国内首款获批的靶向FRα的ADC产品。Elahere除了在中国的上市许可申请获得受理之外，它用于治疗FRα阳性铂耐药卵巢癌（PROC）的MAA也获得欧洲药品管理局（EMA）的受理，以支持在欧洲的批准和上市。今年ASCO 会议上Kathleen等人报道了Elahere（MIRV）的3期MIRASOL积极结果，MIRASOL 是一项随机 3 期试验，旨在确认Elahere与标准护理化疗对 PROC 患者的疗效。该研究达到了其主要和关键次要终点，Elahere组mPFS（INV）为5.62个月，ORR（INV）为42.3%，而对照组mPFS（INV）为3.98个月，ORR（INV）为15.9%（图2）。与对照组相比，Elahere在PFS（INV）、ORR（INV）和OS方面取得了具有统计学意义的结果，是首个在 PROC 中证明 PFS 和 OS 获益的治疗方法。疗效数据以及充分表征的安全性特征将Elahere定位为 FRα 阳性 PROC 患者的新型护理标准[2]。图2. Elahere的3期MIRASOL的试验结果此外，ImmunoGen开展的Elahere针对铂敏感卵巢癌的 PICCOLO 试验已达到基于中期疗效评估的客观缓解率的主要终点。而且，ImmunoGen也与武田药品工业株式会社（武田）合作，授予武田在日本开发和商业化Elahere的独家许可。ImmunoGen收到 2321 万美元的预付款，并且是除了分级特许权使用费外，还有资格获得高达约 13.52 亿美元的监管和商业里程碑付款。Elahere自上市后放量迅速，超出预期，2023年一季度的销售额为2950万美元，二季度为7740万美元，根据11月2号ImmunoGen发布的财报，第三季度美国净销售额为1.052亿美元，前九个月销售额达到2.12亿美元。03其它临床在研的FRα的ADC产品除了已上市的Elahere，临床在研的还有STRO-002、MORAb-202、PRO1184、BAT8006和AMT-151等（图3）。图3. 部分临床在研的FRα的ADC药物代表性药物1. STRO-002STRO-002是Sutro Biopharma开发的一种靶向FRα的ADC，通过可裂解连接子将FRα抗体SP8166与细胞毒素SC209连接起来（图4）[3]。图4. STRO-002的结构天士力于2021年12月与Sutro达成合作，获得STRO-002 在中国大陆及港澳台的独家开发和商业化权益。此前Sutro更新的STRO-002在1期剂量扩展（NCT03748186）研究数据显示：ORR为37.5%，中位无进展生存期（mPFS）为6.1个月，中位缓解持续时间（mDOR）为5.5个月（图5）[4]。图5. STRO-002的1期剂量扩展（NCT03748186）研究数据与Elahere相比，STRO-002的ORR没有优势（37.5% vs 42.3%），无疑给STRO-002的开发带来更大的挑战。在安全性方面，STRO-002与70%的严重中性粒细胞减少症相关。总的来说，STRO-002并没有表现比Elahere更好的疗效和安全性，STRO-002预期走低，Sutro也因此股价持续下跌。STRO-002全球进展到临床2期，今年8月份，天士力宣布STRO-002注射液获NMPA批准品开展晚期恶性实体瘤的临床试验。2. AZD5335AZD5335是由阿斯利康研发的基于其专有的拓扑异构酶1抑制剂 （TOP1i） 有效载荷AZ14170132偶联FRα靶向抗体而得，DAR为8（图6）[5]。图6. AZD5335结构与活性今年AACR会议上，Gymnopoulos等人报道了AZD5335临床前活性。研究结果显示，2.5 mg/kg AZD5335足以在表达 FRα 的卵巢癌细胞系异种移植物 （CDX） 中提供强大而持久的抗肿瘤反应，肿瘤生长抑制（TGI）为 75%-94%，在评估的14/17（82%）卵巢癌患者来源的异种移植物（PDX）中，中位最佳肿瘤体积减少>30%。此外，在两种PDX模型中，在相同或更高剂量的低至中等FRα表达，AZD5335显示出优于Elahere的抗肿瘤活性和反应持续时间，如在OV0857-CIS中，单次静脉给药5 mg/kg AZD5335和Elahere，TGI分别为 96%和24%，2.5 mg/kg 时TGI分别为95% TGI和2% TGI，这些数据表明，AZD5335是治疗 FRα 表达谱的卵巢癌的有前途的候选治疗药物[6]。近日，AZD5335在国内获批临床默示许可，准备开展临床试验，未来疗效如何值得期待。04小 结FRα由FOLR1基因编码，它在正常组织中表达较少，但在多种实体瘤中过度表达，因此成为一个理想的药物靶点。但是靶向FRα药物开发并不是一帆风顺，如卫材的靶向FRα的单抗Farletuzumab以及靶向FRα的小分子偶联药物Vintafolide都因未达到临床试验主要终点而被终止开发。FRα靶向治疗药物类型有多种，包括叶酸衍生物、ADC、小分子和单抗等，其中，ADC药物走在前列，Elahere是首款获批的FRα ADC，于去年11月被FDA加速批准，之后它的商业化之路和在世界各地上市的计划都进展顺利，上市一年销售额已超过2亿美元，放量迅速。除此之外，还有 MORAb-202、STRO-002、BAT8006、PRO1184和AMT-151等临床在研ADC产品。目前的临床试验来看，STRO-002并没有表现出比Elahere更优的安全性和疗效，阿斯利康的AZD5335只是在临床前表现出比Elahere更好的活性，近期也被批准临床，未来能走到哪一步尚未可知。References1.Mariana Scaranti, Elena Cojocaru, Susana Banerjee and Udai Banerji, Exploiting the folate receptor α in oncology, Nature Reviews Clinical Oncology volume 17, pages349–359 (2020)2.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA55073.Xiaofan Li, Sihong Zhou, Discovery of STRO-002, a Novel Homogeneous ADC Targeting Folate Receptor Alpha, for the Treatment of Ovarian and Endometrial Cancers, Mol Cancer Ther 2023;22:155–674.Luveltamab tazevibulin (STRO-002), an anti-folate receptor alpha (FolRα) antibody drug conjugate (ADC), safety and efficacy in a broad distribution of FolRα expression in patients with recurrent epithelial ovarian cancer (OC): Update of STRO-002-GM1 phase 1 dose expansion cohort.5.AstraZeneca ESMO Poster Sessions 23 october 20236.https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/8_Supplement/LB025/725587/Abstract-LB025-First-disclosure-of-AZD5335-a-TOP1i封面图来源：123rf已获批上市的双抗，在2023年前三个季度表现如何？儿童健康领域黄金赛道，长效生长激素技术开发策略Science：靶向突变KRAS与分子伴侣蛋白的活性状态赛诺菲研发管线盘点谁能解决奥希替尼耐药问题?临床CDK2抑制剂：选择性和有效性的趋势 | 「药时代靶点说」系列文章CRBN配体的作用和最新进展点击这里，立即了解中东北非市场！

关键词索米妥昔单抗；FRα；研究进展近日，杭州中美华东制药有限公司引进的「索米妥昔单抗注射液」被CDE拟纳入优先审评，用于既往接受过1-3种系统治疗的叶酸受体α（FRα）阳性的铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者。索米妥昔单抗(Mirvetuximab Soravtansine，MIRV)是一款抗体偶联药物（ADC），由叶酸受体α（FRα）结合抗体、可裂解连接子和美登木素生物碱DM4（一种强效的微管蛋白靶向剂）组成。2022年11月，该药被FDA加速批准用于曾经接受过1-3种全身治疗方案，且FRα阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者，商品名为Elahere。索米妥昔单抗是全球首个针对FRα阳性卵巢癌的ADC，最新公布的其在FRα高表达、既往接受过1-3线治疗（需要包括贝伐珠单抗）的铂耐药卵巢癌患者中开展的国际3期单臂临床试验SORAYA结果显示：疗效方面索米妥昔单抗的临床抗肿瘤能力不受限于既往治疗线数及PARPi使用，研究者评估的客观缓解率（ORR）为32.4%，包括5例完全缓解。中位持续缓解时间（mDOR）为6.9个月，51.4%的患者疾病得到控制，71.4的患者实现肿瘤缩小。安全性方面研究中最常见的不良反应是眼部事件和胃肠不适，且属于低级别、可逆的。严重（3级及以上）治疗相关不良事件发生率为9%。索米妥昔单抗获FDA批准正是基于SORAYA研究的积极数据。该药由ImmunoGen研发，2020年10月华东医药获得其在大中华区的独家临床开发及商业化权益。此次索米妥昔单抗在国内拟纳入优先申请，将进一步加速其在国内的上市进程，为FRα阳性、复发卵巢癌患者提供新选择。关于FRα叶酸是人体所必需的维生素之一，参与核酸、氨基酸、蛋白质和磷脂代谢，并与细胞分化、倍增及其功能密切相关。叶酸需要从外界摄取，经叶酸受体介导，通过内吞作用将叶酸运送到细胞质中。人体内转运叶酸的受体有三种，叶酸受体（FR）家族就是其中一种。FR家族是通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定于细胞膜的单链糖蛋白，能够结合叶酸并通过内吞作用转运叶酸进入细胞。FR有FRα、FRβ、FRγ和FRδ四种亚型，分别由FOLR1、FOLR2、FOLR3和FOLR4编码，家族同源性约为70%。FRɑ研究最为广泛，是一种分子量38-40kDa的位于细胞膜上的叶酸结合蛋白，其编码基因FOLR1由7个外显子和6个内含子组成。FRɑ主要在上皮来源的肿瘤组织中高表达，在正常组织中不表达或者表达量非常低，对叶酸具有高亲和力，而对还原型叶酸亲和力较低。据Nature Reviews Clinical Oncology 上的一篇综述，FRɑ在72-100%的间皮瘤患者、35-68%的三阴性乳腺癌癌患者、76-89%的卵巢癌患者和14-74%的非小细胞肺癌患者样本中高表达。研究发现，FRα通过以下作用机制参与肿瘤的浸润、转移、进展：（1）FRα通过内吞途径为癌细胞转运叶酸，内吞后的叶酸通过一碳单位代谢参与DNA的合成、损伤修复和甲基化；（2）FRα参与多种癌症相关信号通路的调控（ JAK-STAT3, ERK1/2 等）；（3）FRα高表达可以促进癌细胞的增殖，迁移和侵袭（2.3作用独立于叶酸）；（4）FRs还可能通过作为转录因子和信号分子直接支持肿瘤细胞的生长——将叶酸送进细胞后，FRα会转移到细胞核中并充当转录因子，与顺式调节元件结合，负责调控基因转录的部分关键DNA，直接调节癌细胞关键发育基因的表达。FRα靶向药研究进展FRα被认为是一个理想的抗肿瘤药研发靶点。然而，FRα靶向药的研发并不顺利，2013年卫材开发的FRα靶向单抗farletuzumab在一项3期临床试验中错失主要终点，2014年Endocyte研发的FRα靶向小分子偶联药物Vintafolide宣告失败。而默沙东曾以1.2亿美元的首付款和高达8.8亿美元的里程碑款从Endocyte获得Vintafolide的权利。直到2022年，首款且唯一一款FRα靶向药索米妥昔单抗加速获批，FRα靶向药的研发才算迎来曙光。目前，全球还有多款在研FRα靶向药，详见下表。全球部分FRα靶向药来源：药渡数据库目前，全球超10款FRα靶向药进入临床试验阶段，适应症多为Frα阳性卵巢癌。研发阶段上，Farletuzumab ecteribulin、AZD5335等6款进入2期临床，IMGN151、UB-TT170等5款进入1期临床。药物类型上在研FRα靶向药多为ADC。此外，在研FRα靶向药还涉及CAR-T、TIL疗法、双配体药物偶联药物。ITIL-306ITIL-306是Instil Bio的首个基因工程共刺激抗原受体TIL（CoStAR-TIL）疗法，采用新型专有共刺激抗原受体（CoStAR）设计，由FRα激活，以提供强大的共刺激信号。在具备天然TIL的优势的同时，ITIL-306又能够增强细胞因子释放、提升TIL在肿瘤微环境中的活性。在人异种移植小鼠实体瘤模型中，ITIL-306表现出良好的抗肿瘤活性和持久性，并且避免了由高剂量IL-2输注带来的风险，具有更低的毒副作用。2022年6月，ITIL-306在美国获批临床，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌（RCC）和卵巢癌患者。普方生物、同宜医药等国内药企积极布局FRα靶点我国药企也积极布局FRα靶点，如普方生物、同宜医药、普众发现/联宁生物和百奥泰。其中同宜医药研发的CBP-1008是全球首创的双配体药物偶联药物，能同时靶向FRα和TRPV6，由优化过的特异靶向FRα/TRPV6的双配体连接子系统、可酶裂解的连接子和细胞毒素MMAE组成。2023年ASCO上公布的Ib期研究结果显示：疗效方面82例铂耐药复发卵巢癌（PROC）患者接受0.15mg/kg或以上剂量的CBP-1008治疗，ORR和DCR分别为25.6%和62.2%。中位PFS为3.7个月。在34例FRα表达≥25％且既往治疗线数≤3的卵巢癌患者中，ORR为32.4％，mPFS仍为3.7个月。安全性方面最常见的不良事件为中性粒细胞减少（80.9%），白细胞减少（77%），发热（71.3%）和AST升高（65.2%），其中47.8%出现≥3级的中性粒细胞减少，27.5%的患者出现≥3级的白细胞减少。AMT-151普众发现与联宁生物联合开发的AMT-151是一款靶向FRα的ADC，以普众发现自主研发的重组人源化抗体和新型毒素分子（DUO-5）为有效载荷，采用联宁K-lock定点偶联技术，极大的提高了临床开发的可靠性。2023年4月，该药在国内获批临床。多款FRα靶向药研究数据亮相AACR、ASCO据不完全统计，Farletuzumab ecteribulin、AZD5335、ELU001等多款药物相关研究亮相近年AACR、ASCO大会。Farletuzumab ecteribulinFarletuzumab ecteribulin是卫材开发的ADC，由卫材自主研发的靶向FRα的farletuzumab（一种人源化IgG1单克隆抗体）、酶可裂解的连接子和卫材自主研发的抗癌药艾立布林组成，被开发用于治疗FRα阳性实体瘤。不过，在临床前研究中，farletuzumab ecteribulin显示出旁观者效应，对FRα阳性癌细胞周围的FRα阴性癌细胞具有抗肿瘤活性。2021年AACR年会上公布的Farletuzumab ecteribulin治疗FRα阳性实体瘤患者的1期临床试验结果显示：Farletuzumab ecteribulin治疗对FRα阳性实体瘤患者（包括卵巢癌患者）具有抗肿瘤活性。同时，研究发现患者血清中的FRα水平与肿瘤缩小之间存在正相关关系。此外，已公布的1期研究扩展部分研究结果显示：对于铂耐药卵巢癌患者，0.9mg/kg（队列1）、1.2mg/kg（队列2）Farletuzumab ecteribulin治疗的ORR分别为25.0％和52.4%。对于高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者，队列1和队列2中的ORR分别为31.6％和50.0％。对于FRα表达水平低于50.0％的患者，队列1和队列2中Farletuzumab ecteribulin治疗的ORR分别为33.3％和50.0％。对于FRα表达水平≥50.0％的患者，队列1和队列2中Farletuzumab ecteribulin治疗的ORR分别为22.2%和52.6%。安全性方面，最常见治疗相关不良事件（TEAE）是间质性肺疾病/肺部炎症，队列1、队列2的发生率分别为37.5％和66.7％。此外，常见TEAE还包括发热（队列1：33.3％；队列2：42.9％）、头痛（队列1：12.5％；队列2：47.6％）和恶心（队列1：25.0％；队列2 ：33.3％）。在队列1和队列2中分别有33.3％的患者和28.6％的患者发生≥3级TEAE。2021年6月，卫材和百时美施贵宝宣布就该药达成全球性合作。据协议，卫材将获得6.5亿美元的前期付款和可达24.5亿美元的里程碑付款。AZD5335AZD5335是阿斯利康自研的一款ADC，由FRα靶向抗体、AstraZeneca专有的拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）偶联而成，DAR值为8。2023年AACR上公布的AZD5335针对FRα阳性卵巢癌的临床前疗效数据显示：AZD5335（2.5 mg/kg, IV, SD）在卵巢癌细胞系异种移植（CDX）中肿瘤生长抑制（TGI）为75% - 94%；在评估的14/17（82%）卵巢癌患者的异种移植模型（PDX）中，中位最佳肿瘤皱缩>30%。相同或更高剂量下，在FRα低-中表达的两种PDX模型中，AZD5335比基于微管抑制剂（MTI）有效载荷的靶向FRα ADC具有更优秀的临床前活性。IMGN151IMGN151是ImmunoGen基于Elahere研发的一款FRα靶向ADC，目前其1期临床试验已完成首例患者给药。IMGN151具有多项改进：能够结合两个不同的FRα表位，并拥有下一代 payload和新型linker，具有更长的半衰期、更高的有效载荷递送量和更高的暴露量。临床前数据表明：IMGN151对 FRα 的亲和力是Elahere的两倍，其中一个结果是增强了旁观者效应。ELU001ELU001是基于Elucida公司 C'dot 技术的 ADC，该技术可生成“超小”结构，其靶向部分和有效载荷是传统ADC的10倍多，目前主要被开发用于治疗卵巢癌和原发性胶质瘤。2023年AACR上公布的关于脑转移的临床前数据显示：ELU001具有穿透被破坏的血脑屏障而治疗脑转移瘤的独特能力，具有解决危重病人治疗需求的潜力。Elucida首席科学官Gregory Adams表示，ELU001能够在避开大脑健康区域的同时，选择性地定位和治疗接种在小鼠大脑中的肺部肿瘤。ELU001介导试验动物的大脑中早期和晚期肿瘤的大小明显减少，并恢复由肿瘤生长而导致的体重下降。Luveltamab tazevibulinLuveltamab tazevibulin 是一种新型靶向FRα的ADC，具有稳定的可裂解接头和3-aminophenyl hemiasterlin弹头（DAR=4），可诱导细胞毒性和免疫细胞死亡。2023年ASCO大会上公布的1期剂量扩展研究的结果显示：Luveltamab tazevibulin治疗FRα阳性的晚期卵巢癌(定义为肿瘤比例评分>25%)患者的ORR为37.5%；无论起始剂量如何，Luveltamab tazevibulin诱导的mDOR为5.5个月，mPFS为6.1个月。而且，Luveltamab tazevibulin反应率呈现与FRα相关性：在FRα TPS≤25%的患者中，ORR为11.1%，mDOR为2.9个月，mPFS为3.8个月。ZW191ZW191是一款新型FRα靶向ADC，由人源化IgG1抗体与基于喜树碱的新型拓扑异构酶1抑制剂ZD06519通过可裂解的连接子偶联而成，DAR值为8。2023年AACR 上公布的临床前数据表明：与其他ADC中使用的FRα靶向抗体相比，ZW191具有更强的肿瘤球体穿透性、细胞内化和有效载荷传递性。在代表FRα表达范围的CDX和PDX模型中，ZW191显示出令人信服的抗肿瘤活性。总结从90年代发现至今，FRα靶向药的研发虽历经重重挫折，最终于2022年迎来首款药物Elahere。此外，目前全球还有多款在研FRα靶向药进入临床试验阶段，且多款药物取得不多进展，相关研究数据亮相近年AACR、ASCO大会。在研FRα靶向药目前大多被开发用于治疗FRα高表达的复发卵巢癌，药企在布局的时候要注意差异化开发，以免适应症扎堆。END👇关注药渡数据媒体矩阵