This is an Open, Single-arm, Clinical Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Anti-CD7/CD5 CAR-T Cells in the Treatment of Relapsed or Refractory T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia (T-ALL), ETP-ALL, and Lymphoblastic Lymphoma (TLBL).

Chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cells targeted against CD19 have demonstrated unprecedented successes in treating patients with hematopoietic and lymphoid malignancies. Besides CD19, many other molecules such as CD22, CD30,BCMA,CD123, etc. may be the potential to develop the corresponding CAR-T cells to treat patients whose tumors express those markers. In this study, investigators will evaluate the safety and efficacy of Sequential CAR-T Cells Targeting CD5/CD7 in patients with patients with relapsed or refractory T-ALL/LBL/ETP-ALL. The primary goal is safety assessment including cytokine storm response and any other adverse effects. In addition, disease status after treatment will also be evaluated.

开始日期2024-07-10

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Essen Biotech

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2024-10-01·Heliyon

Generation of ex vivo autologous hematopoietic stem cell-derived T lymphocytes for cancer immunotherapy

Article

作者: Noiperm, Panarat ; Julamanee, Jakrawadee ; Udomsak, Phakaporn ; Khopanlert, Wannakorn ; Maneechai, Kajornkiat ; Viboonjuntra, Pongtep

CD19CAR-T cell therapy demonstrated promising outcomes in relapsed/refractory B-cell malignancies. Nonetheless, the limited T-cell function and ineffective T-cell apheresis for therapeutic purposes are still concern in heavily pretreated patients. We investigated the feasibility of generating hematopoietic stem cell-derived T lymphocytes (HSC-T) for cancer immunotherapy. The patients' autologous peripheral blood HSCs were enriched for CD34⁺ and CD3⁺ cells. The CD34⁺ cells were then cultured following three steps of lymphoid progenitor differentiation, T-cell differentiation, and T-cell maturation processes. HSC-T cells were successfully generated with robust fold expansion of 3735 times. After lymphoid progenitor differentiation, CD5⁺ and CD7⁺ cells remarkably increased (65-84 %) while CD34⁺ cells consequentially declined. The mature CD3⁺ cells were detected up to 40 % and 90 % on days 42 and 52, respectively. The majority of HSC-T population was naïve phenotype compared to CD3-T cells (73 % vs 34 %) and CD8:CD4 ratio was 2:1. The higher level of cytokine and cytotoxic granule secretion in HSC-T was observed after activation. HSC-T cells were assessed for clinical application and found that CD19CAR-transduced HSC-T cells demonstrated higher cytokine secretion and a trend of superior cytotoxicity against CD19⁺ target cells compared to control CAR-T cells. A chronic antigen stimulation assay revealed similar T-cell proliferation, stemness, and exhaustion phenotypes among CAR-T cell types. In conclusions, autologous HSC-T was feasible to generate with preserved T-cell efficacy. The HSC-T cells are potentially utilized as an alternative option for cellular immunotherapy.

2024-06-01·Annals of Diagnostic Pathology

From the archives of MD Anderson Cancer Center: Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma: A case with an unusual immunophenotype and discussion of differential diagnosis

Review

作者: Medeiros, L Jeffrey ; Thakral, Beenu ; Dcunha, Nicholas J ; Wei, Qing

Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma (MEITL) is a rare and aggressive T-cell neoplasm associated with poor survival. We report a case of MEITL that presented as an ulcerated mass in the jejunum with perforation. Microscopic examination showed that the neoplasm involved the full thickness of the intestinal wall, extended into the mesentery, and was composed of monomorphic, small to medium-size cells. Immunohistochemical analysis showed that the neoplastic cells were positive for T-cell receptor (TCR) delta, CD3, CD7, CD8 (small subset), BCL-2 and TIA-1, and negative for TCR beta, CD4, CD5, CD10, CD20, CD30, CD34, CD56, CD57, CD99, ALK, cyclin D1, granzyme B, MUM1/IRF4, and TdT. The Ki-67 proliferation index was approximately 50 %. In situ hybridization for Epstein-Barr virus-encoded RNA (EBER ISH) was negative. Next-generation sequencing (NGS) analysis showed mutations involving SETD2 and STAT5B. The patient was treated with aggressive chemotherapy and consolidative autologous stem cell transplant and had clinical remission, but relapsed after about one year. Retreatment led to another one-year interval of clinical remission, but at last follow up the patient has relapsed disease involving the ileum and colon. We also discuss the differential diagnosis of MEITL.

2024-06-01·Journal of Hematopathology

Gamma-delta T-cell acute lymphoblastic lymphoma/leukemia: a report of a rare entity

Article

作者: Syposs, Chauncey R ; Evans, Andrew G ; George, Giby V ; Kajstura, Maggie

AbstractGamma delta (γδ) T-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma (T-ALL) is a rare, aggressive subtype of T-lymphoid leukemia that accounts for only 9–12% of all T-ALL cases. Herein, we report the case of an 8-year-old boy who presented with facial swelling, shortness of breath, and progressive cervical and axillary lymphadenopathy. Pathological examination, flow cytometry (Navios, Beckman Coulter ClearLLab 10C 10-color T-cell panel [containing FITC-labeled TCR γδ antibody]), chromosomal analysis, interphase FISH, and targeted DNA-based NGS (34-gene Illumina TruSeq Myeloid Panel) were performed. Flow cytometry evaluation of a lymph node biopsy specimen revealed an immature T-cell population positive for CD4, CD3, CD2 (subset positive), CD5, CD7, CD38, CD1a, cytoplasmic terminal deoxynucleotidyl transferase (cyto-TdT), CD30 (subset positive), and T-cell receptor (TCR) gamma delta (γδ). Microscopic examination of an enlarged lymph node and bone marrow showed involvement by a dense, diffuse, neoplastic infiltrate. Interphase FISH revealed a copy number loss of PDGFRB (5q32) in 90.5% of interphase nuclei. Targeted DNA-based NGS detected a tier II oncogenic variant in NOTCH1 (c.7375C > T, p.Gln2459Ter) at a VAF of 21%. This case of γδ T-ALL highlights a rare entity and adds to the literature, albeit scant, which may aid in better recognition and classification.

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2024-10-26

·药明康德

使所有患者停止标准治疗的创新基因疗法；一针使病情发作减少超80%的基因编辑疗法…… | CGT周报

▎药明康德内容团队编辑近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。用于治疗法布里病的在研基因疗法isaralgagene civaparvovec有望提前3年在美国获批上市。REGENXBIO公司与艾伯维（AbbVie）联合开发的ABBV-RGX-314有望成为首个治疗慢性视网膜疾病的基因疗法，在一项2期临床试验中使78%接受治疗的湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）患者在治疗9个月后仍无需补充注射抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体。基因编辑疗法NTLA-2002治疗遗传性血管水肿（HAE）患者的1/2期临床试验结果亮眼，单次给药使患者平均每月HAE发作率与安慰剂相比减少达81%。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。图片来源：123RF ———✦研发进展✦——— ◇ Sangamo Therapeutics宣布已与美国FDA就其在研基因疗法isaralgagene civaparvovec（ST-920）用于治疗法布里病的加速批准监管途径达成共识。FDA同意正在进行的1/2期STAAR研究的数据可以作为该疗法获得加速批准的主要依据，并将所有患者52周的估算肾小球滤过率（eGFR）斜率作为中间临床终点。Sangamo预计，支持加速批准的完整数据集将在2025年上半年完成，并计划于2025年下半年提交生物制品许可申请（BLA）。如果获批，将会比预期的批准时间提前三年，且无需进行额外的注册性研究。Sangamo已开始为isaralgagene civaparvovec的上市申请进行准备工作。 Isaralgagene civaparvovec是一种以重组腺相关病毒2/6（AAV2/6）为载体的基因疗法，将表达α-半乳糖苷酶A的GLA基因递送到肝脏，旨在通过一次性治疗获得持久疗效，减轻法布里病的标准治疗酶替代疗法（ERT）的输注负担。接受该疗法的患者不需要预处理。在STAAR研究中，在18名接受isaralgagene civaparvovec治疗并有超过一年随访数据的男女患者中，观察到平均和中位eGFR水平的显著改善，年化eGFR斜率呈现积极趋势。不仅如此，截至目前，所有18名患者均不再使用ERT。 ◇ REGENXBIO公司公布了其与艾伯维联合开发的在研基因疗法ABBV-RGX-314在双眼湿性年龄相关性黄斑变性患者中进行的2期研究的积极数据。数据显示，在接受ABBV-RGX-314治疗9个月后，患者的治疗负担减少了97%。100%的患者只需零次或一次补充抗VEGF抗体注射，78%的患者完全无需注射。根据公司网站，ABBV-RGX-314有望成为首个治疗慢性视网膜疾病的基因疗法。 ABBV-RGX-314使用AAV8载体携带表达抗VEGF抗体片段的转基因，在体内表达的蛋白通过阻断VEGF信号传导，抑制心血生成和视网膜液体聚集。在治疗湿性AMD之外，两家公司也在探索ABBV-RGX-314治疗糖尿病视网膜病变和其他慢性视网膜疾病的潜力。 ◇ Intellia Therapeutics公司公布了其在研体内CRISPR基因编辑疗法NTLA-2002用于治疗遗传性血管水肿患者的1/2期临床试验的2期部分积极数据。结果显示，在第5至16周期间，单次输注50 mg NTLA-2002可使患者平均每月HAE发作率与安慰剂相比减少达81%。目前该疗法的全球关键性3期HAELO研究正在进行中。 NTLA-2002通过脂质纳米颗粒（LNP）以mRNA形式递送CRISPR-Cas9基因编辑系统，靶向血浆前激肽释放酶（KLKB1）基因，使该蛋白失活以永久性降低血浆中激肽释放酶活性，从而防止遗传性血管水肿的发作。根据新闻稿，NTLA-2002有望成为首个针对HAE的一次性治疗方案。 ◇ Spur Therapeutics公司公布了其用于治疗1型戈谢病的候选基因疗法FLT201的1/2期GALILEO-1试验的最新积极数据。结果显示，单次输注FLT201治疗的患者体内葡萄糖基神经酰胺（lyso-Gb1，戈谢病临床缓解的最佳预测指标之一）和骨髓负担持续降低，血细胞计数和器官容积得到改善或维持。在这项研究中接受治疗的所有患者中，FLT201继续表现出良好的安全性和耐受性。 FLT201是一种AAV基因疗法，用于治疗1型戈谢病成年患者。该疗法旨在提供一次性治疗，以持续增加患者体内GCase表达并减少有害底物的积累，阻止疾病进展，让患者不必终生接受治疗。FLT201采用Freeline的AAVS3衣壳，将新型基因引入肝细胞，生产经过理性设计的GCase变体。临床前和临床数据显示，FLT201的表达稳健而持久，并且由于酶缺乏而导致的底物毒性积累显著减少。 ◇ BridgeBio Pharma公司公布了其用于治疗卡纳万病（Canavan disease）的在研AAV9基因疗法BBP-812在CANaspire1/2期临床试验中的初步阳性数据。与该公司正在进行的CANinform自然史比较研究中观察到的疾病进程相比，接受BBP-812治疗后12个月时，患者运动功能的持续、渐进改善和运动里程碑的实现代表了重要的、具有统计学意义的变化。所有接受低剂量治疗患者的尿液、脑脊液和大脑中的N-乙酰天冬氨酸（NAA）水平显著、持续降低，接受高剂量BBP-812治疗患者尿液中的NAA水平呈进一步下降趋势。卡纳万病是一种由编码天冬氨酸酶的ASPA基因突变引起的超罕见、可致残或致命的疾病。BBP-812能够将ASPA基因的功能拷贝递送到全身并进入大脑，从而可能根治疾病。新闻稿指出，如果获得批准，BBP-812有望成为患有卡纳万病这种先天性致命神经发育障碍的患儿的首个治疗方案。 ◇ Interius BioTherapeutics公司宣布已在一项1期临床试验中为首例B细胞恶性肿瘤患者提供其在研基因疗法INT2104。INT2104是一种慢病毒载体基因疗法，设计靶向CD7阳性的T细胞和NK细胞，并递送嵌合抗原受体（CAR）转基因，以在体内生成效应CAR-T和CAR-NK细胞。这些CAR细胞靶向CD20阳性B细胞，用于治疗B细胞恶性肿瘤。与体外CAR-T疗法不同，INT2104是一种现货型的单剂量疗法，可通过静脉输注系统性给药，患者无需进行淋巴清除，治疗时不需要任何特殊设备或人员培训。根据行业媒体STAT报道，INT2104是首个进入人体临床试验的体内CAR-T疗法。 ◇ Precision BioSciences公司宣布，其主打在研体内基因编辑疗法PBGENE-HBV的临床试验申请（CTA）已获得摩尔多瓦（Moldova）的监管单位批准。PBGENE-HBV旨在通过消除乙型肝炎病毒（HBV）的共价闭合环状DNA（cccDNA），同时灭活整合在肝细胞中的HBV DNA，以达到功能性治愈慢性乙型肝炎的目的。该公司已启动1期临床项目，并准备进行患者给药。Precision公司预计向全球监管单位提交更多的CTA和IND申请。根据新闻稿，PBGENE-HBV是进入临床阶段的首个靶向HBV的体内基因编辑疗法。 ◇ 艾尔普再生医学宣布FDA批准了其自主研发的新一代细胞疗法“人诱导多能干细胞（iPSC）来源心肌细胞注射液”（HiCM-188）用于治疗终末期心力衰竭的IND申请。新闻稿指出，HiCM-188是首个在美国接受用于治疗终末期心力衰竭临床评估的iPSC衍生细胞创新药。该候选疗法此前已在中国获准临床试验，并取得安全性及有效性结果。 ◇ 中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，贝斯昂科生物1类新药NK510细胞注射液获批临床，拟开发用于经标准治疗失败的晚期恶性实体瘤。新闻稿指出，在产品研发过程中，NK510采用了零脱靶碱基编辑器AccuBase，对NK细胞中关键基因进行了精确修改，编辑效率超过90%。研究表明，NK510既能克服癌细胞的免疫逃逸，又能特异性地识别和杀伤癌细胞，在多项体外、体内实验中展现出强大的抗肿瘤能力。 ◇ CDE官网公示，原启生物自主研发的双靶点Claudin 18.2/MSLN自体CAR-T细胞疗法OriC613注射液获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。根据原启生物新闻稿介绍，OriC613采用“AND”逻辑门控设计，通过拆分二代CAR结构元件，使OriC613 CAR-T细胞表面并联表达针对MSLN和Claudin 18.2的嵌合抗原受体，且仅对同时表达两个抗原的肿瘤细胞产生应答，从而能在增加肿瘤靶向杀伤活性的同时降低非肿瘤靶向毒性（OTOT），提高临床安全性。 ———✦融资、合作、M&A✦——— 图片来源：123RF ◇ AvenCell Therapeutics公司宣布完成1.12亿美元的B轮融资，此次融资所获得的资金将用于继续验证AvenCell的专有可控通用CAR-T细胞疗法平台，该平台产生的CAR-T细胞即使在患者接受治疗后也可以快速“关闭”和“打开”。与传统细胞疗法相比，该通用平台旨在更安全、更有效地治疗多种血液系统恶性肿瘤。目前，AvenCell的临床管线包括一种高度差异化的自体CAR-T细胞疗法AVC-101，和一种通过CRISPR改造的异体CAR-T细胞疗法AVC-201，这两种管线均靶向急性髓系白血病（AML）细胞上常见的CD123抗原。这两款候选疗法已在早期临床试验中显示出令人鼓舞的安全性和疗效。此外，AvenCell有多个管线候选药物将在未来两年进入临床阶段。 ◇ 致力于开发B细胞疗法的Be Biopharma公司宣布完成8200万美元的融资，获得的资金将用于实现其用于治疗血友病B的主打项目BE-101的临床概念验证，并推进其用于治疗低磷酸酶症（HPP）的候选药物BE-102的开发。这两个项目均基于该公司强大且高效的B细胞药物（BCM）平台，该平台利用基因编辑技术改造B细胞，使其能够持续产生治疗性蛋白质，最终开发出具有持久性、可滴定且可重复给药的候选药物，无需预处理，具有成为潜在“best-in-class”基因疗法的潜力。 ◇ March Biosciences公司宣布成功完成超额认购的2840万美元A轮融资，获得资金将用于支持其主打在研自体CAR-T细胞疗法MB-105的2期临床开发，并进一步优化生产工艺。MB-105旨在治疗复发性和难治性CD5阳性T细胞淋巴瘤。MB-105专门设计用于克服与T细胞靶向相关的主要障碍，在解决T细胞同类相杀问题同时，保持对CD5阳性肿瘤细胞的高效杀伤力。MB-105在贝勒医学院（Baylor College of Medicine）进行的一项针对复发性T细胞淋巴瘤患者的1期临床试验中显示出良好的安全性和持久的缓解效果。该公司计划于2025年初开始2期临床试验。 ◇ 士泽生物宣布完成逾亿元B1轮市场化融资，至此，该公司近2年内已完成逾3亿元A轮/A+轮/B1轮融资。新闻稿指出，本轮融资将用于士泽生物临床级iPS衍生细胞药治疗神经系统疾病管线的完善、进一步开展临床研究以及推进多项注册临床试验。该公司自研设计并建立了底层技术平台，覆盖iPSC重编程与建库、基因编辑iPSC、iPSC分化为亚型特化的神经细胞及临床前疾病动物模型的构建及评价等关键技术平台，并与多家知名研究机构及医院开展技术研究及临床开发合作。目前，士泽生物的自研临床级iPS衍生细胞药已在渐冻症和帕金森病患者中取得进展。其中，用于治疗帕金森病的iPS衍生多巴胺能神经前体细胞在多个临床案例中显示出了良好的安全性和有效性，患者症状有显著改善趋势，且未出现细胞疗法相关不良事件。 ◇ 利用人工智能（AI）推动体内基因递送的生物技术公司Dyno Therapeutics宣布与罗氏（Roche）达成第二项研究合作，开发针对神经疾病的下一代AAV载体基因疗法。Dyno和罗氏此前于2020年10月宣布了一项针对神经疾病和肝脏定向疗法的研究合作与许可协议。根据此次新合作协议，Dyno将负责设计和发现具有改进功能特性的全新AAV衣壳。罗氏则负责进行衣壳验证研究，并推进多个神经基因疗法候选产品的临床前、临床期及商业化活动，这些产品均利用了Dyno开发的创新衣壳。罗氏将向Dyno支付5000万美元的预付款，此外在研究阶段还会进行额外付款，并有望根据临床前、临床期和销售里程碑支付总计超过10亿美元的款项。 ◇ Lyell Immunopharma公司宣布，已达成收购ImmPACT Bio公司的最终协议。ImmPACT公司的主打项目IMPT-314是一种CD19/20靶向CAR－T细胞候选产品，Lyell公司将继续开发该产品用于治疗血液恶性肿瘤，包括大B细胞淋巴瘤。新闻稿指出，收购ImmPACT公司预计将大大加强Lyell公司处于临床阶段的下一代CAR－T细胞疗法产品线，并补充其专有技术套件，这些技术旨在生成更持久的功能性T细胞，为实体瘤和血液系统恶性肿瘤患者带来更持久的疗效。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看） [1] Sangamo Therapeutics Announces Alignment With FDA on Accelerated Approval Pathway for ST-920 in Fabry Disease With BLA Submission Expected in 2025. 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Retrieved October 24, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/10/24/2969054/0/en/Lyell-Immunopharma-to-Acquire-ImmPACT-Bio-and-Prioritizes-its-Pipeline-to-Focus-on-Next-Generation-CAR-T-cell-Therapies.html a-Therapeutics-and-Factor-Bioscience-Announce-Exclusive-License-and-Collaboration-Agreement-to-Accelerate-Cell-Therapy-Development-for-Oncology-Autoimmune-and-Rare-Diseases.html [12] 因诺惟康IVB103注射液获得CDE临床许可. Retrieved October 18, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/OU_bxfT9u4a_-Cs6WreoDQ 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

基因疗法临床2期上市批准临床结果细胞疗法

2024-10-09

·生物制品圈

RNA靶向递送系列 | 淋巴器官(脾脏&淋巴结)靶向LNP研究进展

导读：脂质纳米颗粒（LNP）是当前最先进的非病毒递送载体，已成功应用于商业化的RNA疫苗/药物品种，在临床阶段药物中也广泛使用。脾脏和淋巴结这类的次级淋巴器官（SLO）在启动适应性免疫中起关键作用。将mRNA特异性递送至淋巴器官的免疫系统，是mRNA免疫疗法的首要步骤，对于癌症、自身免疫性疾病和体内细胞疗法的意义非凡。本期文章菌菌汇总了淋巴器官靶向LNP的开发进展，包括脾脏靶向LNP、T细胞靶向LNP和淋巴结靶向LNP。 01 脾脏靶向LNP 脾脏的重要性在于其内部存在多种免疫细胞，如T细胞和B细胞，因此是癌症治疗、病毒感染、炎症和自身免疫性疾病的重要靶点。脾脏靶向LNP-mRNA适用于治疗非霍奇金 B 细胞淋巴瘤和其他免疫疾病。 2020年，得克萨斯大学西南医学中心Daniel J. Siegwart团队在Nature Nanotechnol（影响因子38.1）提出了一种选择性器官靶向（SORT） LNP平台。他们在常规的四组分LNP中添加一种阴离子SORT 分子（如14PA、18BMP、18PA），能够实现mRNA的脾脏靶向递送。以荧光素酶作为报告基因mRNA开展了小鼠试验，结果显示，当18PA 占比为10-40%时，SORT LNP 选择性地递送至脾脏，在任何其他器官中都没有荧光素酶表达。脾脏特异性 SORT LNP （30% 18PA）转染了 ~12% 的B 细胞、~10% 的T 细胞和 ~20% 的巨噬细胞。此外，研究人员利用18PA SORT LNP共递送Cas9 mRNA和sgRNA（靶向PTEN）的，实现了脾脏中PTEN的特异性编辑。随后，他们还评估了SORT LNP转染CD8+ T细胞的能力，并验证了SORT LNP介导的原位 CAR T疗法的有效性。利用脾脏特异性SORT LNP递送CAR mRNA，能够原位产生CAR T细胞，并显著提高侵袭性较低的 B 细胞淋巴瘤小鼠的总体存活率。图示掺入阴离子脂质的脾脏靶向SORT LNP Siegwart团队同样尝试利用多尾可电离磷脂（iPhos）替换辅助脂质，实现mRNA-LNP的脾脏靶向。他们筛选得到的脾脏选择性 10A1P16-MDOA iPLNPs 转染了约30% 的巨噬细胞和 6% 的 B 细胞。这一脾脏特异性LNP的脂质组分包括iPhos（10A1P16）与辅助脂质（MDOA、胆固醇和DMG-PEG2000，摩尔比为25:30:30:1。图示脾脏靶向的iPLNP平台使用阴离子替代辅助脂质改变mRNA的趋向性，也是一种脾脏靶向的四组分LNP开发策略。例如，用磷脂酰丝氨酸（PS）代替磷脂酰丝氨酸，能够使肝脏与脾脏的蛋白表达比由8:1变为1:3。 02 T细胞靶向LNP T细胞是脾脏的重要细胞群，是体外细胞疗法的关键靶点。因此，T细胞靶向的LNP开发也是热点研究方向之一，多项研究发表了基于mRNA-LNP的原位CAR T疗法的概念验证试验。第一种策略为筛选新型LNP配方。宾大团队通过DoE方法，筛选得到一种最佳的B10 LNP制剂，能够在T细胞中诱导CAR表达，且具有较低的细胞毒性和有效的癌细胞杀伤能力。也有研究使用咪唑衍生的LNP作为Cre mRNA的递送载体，在小鼠CD8+ T淋巴细胞中实现了8.2%的基因重组。第二种策略为抗体偶联LNP（Ab-LNP），这也是诺奖得主Weissman与宾大Mitchell团队目前的主攻方向之一。通过将针对T细胞标志物（CD4、CD3、CD5和CD7等）的抗体偶联至LNP表面，就能够将mRNA特异性递送至T细胞。通过定制化的CAR mRNA，如肿瘤杀伤分子CD19、心衰标志物成纤维细胞活化蛋白（FAP）等，原位CAR-T平台有望应用于各种疾病的治疗。图示抗体偶联LNP(Ab-LNP)靶向递送平台 03 淋巴结靶向LNP 将mRNA递送到淋巴结，对调节免疫细胞治疗疾病具有重要意义。塔夫茨大学与中山大学孙逸仙纪念医院合作发表了一种淋巴结靶向的LNP（113-O12B）与ALC-0315的肝脏趋向性不同，113-O12B显示出在淋巴结的表达增加。通过113-O12B LNP递送肿瘤抗原mRNA（皮下给药），在肿瘤模型中观察到显著的肿瘤抑制作用。图示淋巴结靶向LNP平台 04 总结本篇文章汇总了淋巴器官靶向LNP的开发进展，包括脾脏靶向LNP、T细胞靶向LNP和淋巴结靶向LNP，这一主题的深入研究有望克服mRNA免疫疗法、mRNA介导的原位CAR-T疗法的开发难题。 mRNA-LNP的肝外递送是目前的研究热点，以充分释放mRNA-LNP的治疗潜力。参考文献 [1] Song D, Zhao Y, Wang Z, Xu Q. Tuning Lipid Nanoparticles for RNA Delivery to Extrahepatic Organs. Adv Mater. 2024 Sep 5:e2401445. doi: 10.1002/adma.202401445. [2] Cheng Q, Wei T, Farbiak L, Johnson LT, Dilliard SA, Siegwart DJ. Selective organ targeting (SORT) nanoparticles for tissue-specific mRNA delivery and CRISPR-Cas gene editing. Nat Nanotechnol. 2020 Apr;15(4):313-320. doi: 10.1038/s41565-020-0669-6. [3] Liu S, Cheng Q, Wei T, Yu X, Johnson LT, Farbiak L, Siegwart DJ. Membrane-destabilizing ionizable phospholipids for organ-selective mRNA delivery and CRISPR-Cas gene editing. Nat Mater. 2021 May;20(5):701-710. doi: 10.1038/s41563-020-00886-0. [4] Álvarez-Benedicto E, Tian Z, Chatterjee S, Orlando D, Kim M, Guerrero ED, Wang X, Siegwart DJ. Spleen SORT LNP Generated in situ CAR T Cells Extend Survival in a Mouse Model of Lymphoreplete B Cell Lymphoma. Angew Chem Int Ed Engl. 2023 Oct 26;62(44):e202310395. doi: 10.1002/anie.202310395. [5] Chen J, Ye Z, Huang C, Qiu M, Song D, Li Y, Xu Q. Lipid nanoparticle-mediated lymph node-targeting delivery of mRNA cancer vaccine elicits robust CD8+ T cell response. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Aug 23;119(34):e2207841119. doi: 10.1073/pnas.2207841119. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

信使RNA免疫疗法细胞疗法疫苗

2024-09-03

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mRNA CAR-T疗法 | 抗体偶联LNP(Ab-LNP)策略中如何选择T细胞靶向抗体

导读：当前，FDA批准了多款嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法用于癌症免疫治疗。然而，基于病毒载体和体外细胞培养的生产技术导致了高生产成本和潜在的长期副作用。随着mRNA和脂质纳米颗粒（LNP）技术的发展，基于LNP这一非病毒载体实现CAR 的体内递送的设想有望实现。由于LNP的肝脏趋向性，mRNA-LNP介导的CAR-T疗法面临的首要挑战是：如何实现mRNA的T细胞靶向使用抗体修饰LNP（也称为抗体偶联LNP, Ab-LNP）是一种有效的解决方案。那么，T细胞表面有哪些标志物，如何选择T细胞靶向的抗体呢？菌菌查询到，宾夕法尼亚大学的Drew Weissman（诺奖得主）和Michael J. Mitchell课题组发表了多篇Ab-LNP靶向T细胞、并用于原位CAR-T疗法的概念性验证结果。菌菌在他们发表的文献中，查找到“靶向T细胞的抗体类型”，包括CD4抗体、CD3抗体、CD5抗体和CD7抗体。 01 CD4抗体LNP递送报告基因mRNA 题目：Highly efficient CD4+ T cell targeting and genetic recombination using engineered CD4+ cell-homing mRNA-LNPs 期刊：Molecular Therapy【影响因子12.1】链接：pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34091054/ 这篇文章由宾大Weissman与mRNA领头企业Acuitas Therapeutic合作发表。研究报道了将CD4抗体与LNP偶联可实现对CD4+细胞（包括T细胞）的特异性靶向和mRNA靶向递送，文中使用的mRNA编码荧光素酶（报告基因）和Cre重组酶。研究人员在小鼠体内进行全身注射后，CD4靶向的放射性mRNA-LNP在脾脏中积累。与非靶向mRNA-LNP相比，从脾脏中分离的T细胞中报告基因mRNA的信号强度高出约30倍。向小鼠静脉注射装载有编码Cre重组酶的mRNA的CD4 Ab-LNPs后，可实现特异性的剂量依赖性loxP介导的遗传重组，脾脏和淋巴结中分别有约60%和40%的CD4+ T细胞表达报告基因。T细胞表型分析显示，T细胞亚群被均匀转染。 02 CD5抗体偶联LNP递送CAR mRNA 题目：CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury 期刊：Science【影响因子44.7】链接：pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34990237/ 这篇文章由宾大Weissman等多个课题组联合发表。研究报道了使用CD5抗体修饰的LNP成功将CAR mRNA递送至小鼠T细胞，并产生了有效的CAR-T细胞。其中CAR mRNA序列包含小鼠成纤维细胞活化蛋白（FAP）特异性单克隆抗体的scFv片段。研究人员在心力衰竭小鼠模型中注射靶向CD5的LNP mRNA，评估了体内CAR-T细胞疗法的疗效。实验观察到，Ab-LNP成功将CAR mRNA高效地递送到T淋巴细胞中，在体内产生了瞬时且有效的CAR-T细胞。这项研究的突破性在于，研究人员构建了一种体内CAR-T平台，无需将细胞从患者体内分离即可针对性诱导CAR-T细胞的体内生产，并且能够应用于不同疾病。 03 CD3/CD5/CD7抗体偶联LNP递送CAR mRNA 题目：In Vivo mRNA CAR T Cell Engineering via Targeted Ionizable Lipid Nanoparticles with Extrahepatic Tropism 期刊：Small【影响因子13】链接：pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38072809/ 这项研究由宾大Michael J Mitchell和Weissman合作发表，Michael J Mitchell作为通讯作者。作者在研究背景中提到，T细胞标志物包括：CD3、CD8、CD4、CD7、CD5、Nrp1和β7等。其中CD4和CD8是T细胞亚群的标志物，这些细胞可能不利于CAR-T细胞免疫治疗等应用。而CD3、CD5和CD7是泛T细胞标志物，更适合用于CAR-T疗法。因此，研究者使用了3种抗体修饰LNP，用来递送CD19靶向的CAR mRNA。小鼠体内实验结果显示，靶向CD3和CD7的两种Ab-LNP平台递送CAR mRNA可获得显著的CAR阳性细胞，并伴有有效的B细胞耗竭。因此，作者认为这两种Ab-LNPs是在体内生产功能性CAR T细胞的一种手段，可以开发应用于CAR T细胞工程和其他T细胞工程平台。 04 总结当前获批上市的CAR-T细胞疗法是一种体外T细胞编程，在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了显著的成功。但CAR-T细胞的制作过程复杂且成本高昂。因此，mRNA-LNP介导的体内原位CAR-T疗法的开发至关重要。以宾夕法尼亚大学的Drew Weissman和Michael J. Mitchell为代表的研发团队，创新性地开发了抗体修饰LNP（Ab-LNP）的策略，将CAR mRNA靶向T细胞完成了原位CAR-T疗法的概念性验证。通过定制化的CAR mRNA，如肿瘤杀伤分子CD19、心衰标志物成纤维细胞活化蛋白（FAP）等，原位CAR-T平台有望应用于各种疾病的治疗。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

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