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全球首款 ALK 降解剂启动首次人体试验 在完成最新一轮由辉瑞领投的私募融资三个月后，特里亚纳生物医药（Triana Biomedicines）将其首个管线产品 ——ALK 降解剂TRI-611推入临床研究阶段。辉瑞通过股权投资与授权合作双重方式为特里亚纳提供资金支持，不过 TRI-611 似乎并不在这家制药巨头享有权益的资产之列。 TRI-611 是近期美国临床试验数据库（clinicaltrials.gov）新增登记项目之一，该榜单中细胞疗法占比颇高。其中一款疗法来自另一家美国私营生物技术公司月光生物（Moonlight Bio）；该公司不久前才正式公开亮相，与特里亚纳一样首次启动人体试验，但其资金实力相对薄弱。 特里亚纳去年 12 月完成的 B 轮融资募得1.2 亿美元，而月光生物自三年前成立以来仅完成种子轮融资，金额约1400 万美元。2022 年，特里亚纳完成首轮大额私募融资，A 轮募资1.1 亿美元。 上述两轮融资均获得辉瑞重点注资。此外，双方还达成一项分子胶降解剂合作开发协议，辉瑞向特里亚纳支付4900 万美元，用于多个疾病领域的项目研发。特里亚纳同时与强生达成降解剂合作协议，但两项合作所针对的靶点均未对外披露。 因此，TRI-611 进入临床阶段，对大型药企而言更多是验证了特里亚纳技术平台的价值，而非涉及它们直接持有的资产。该药物靶点同样颇具看点：尽管肿瘤管线数据库显示，行业内已有多款 ALK 抑制剂在研，但 TRI-611 是唯一针对该靶点的降解剂。细胞疗法领域 月光生物致力于攻克 T 细胞耗竭、增殖能力不足等重大难题，力争实现 CAR-T 疗法在实体瘤中起效这一行业目标。 其首款进入人体试验的产品ML261，将首次验证该公司技术的可行性。ML261 是一款靶向 DLL3 的 CAR-T 疗法，拟用于小细胞肺癌治疗；其独特之处在于搭载了Card11-PIK3R3 融合基因，临床前研究显示，该基因可增强细胞信号传导、细胞因子分泌及抗肿瘤效果。近期首次公示的人体临床试验  注：* 以上项目于 2026 年 3 月 20 日至 25 日期间首次在美国临床试验数据库公示。 其他新近获批临床的细胞疗法还包括 TCellTech 的 DT101。尽管这款 CAR-T 疗法的靶点未公开，但其采用体内制备技术路线，该领域已吸引礼来、吉利德、阿斯利康等企业展开收购布局；随着 DT101 获批，目前全球业内发起的体内 CAR-T 临床试验已达 20 项。 在体外细胞疗法领域，广州泛恩生物推进一款针对热门实体瘤靶点 GPC3 的 CAR 疗法，生成生物医药则通过 GB-5267 靶向 MUC16。后者因获得巨额风投资金备受关注，近期已递交 IPO 申请，但其核心产品并非肿瘤领域。 最后，北京生物科技正大力推进设计创新的 CAR-NK 疗法临床试验，最新公示信息显示其新增三项研究，靶点覆盖 HER2、MUC1、ROR1、Nectin-4、GD2 及 B7-H3。其中两款疗法疑似归属埃森生物科技，但两家公司的关联关系尚不明确。 关注智药星航，获取最前沿医药资讯！

作者｜momo 曾经在骨髓瘤战场上大放异彩的明星靶点BCMA，正悄然跨界，剑指自身免疫疾病的蓝海。 在多种自免疾病中，产生致病性自身抗体的长寿命浆细胞和效应B细胞是驱动疾病发生和发展的核心。传统的B细胞耗竭疗法虽能清除B细胞，但对主要负责抗体分泌的浆细胞效果有限。 而BCMA在浆细胞上高表达，靶向BCMA能够从源头上阻断自身抗体的产生，实现对疾病根源的更精准的干预。基于这一优势，阿斯利康、强生等MNC纷纷布局BCMA靶向疗法，试图在BCMA靶向的自免领域分一杯羹。   01   攻坚B细胞，靶向BCMA B细胞成熟抗原（BCMA），也被称为TNFRSF17或CD269，是肿瘤坏死因子受体超家族的一员，其表达具有高度特异性，主要局限于浆母细胞、浆细胞以及一小部分记忆B细胞等免疫细胞表面，在造血干细胞或非造血组织中的表达极低。BCMA的配体主要包括B细胞激活因子（BAFF）和一种增殖诱导配体（APRIL）。当BCMA与这些配体结合后，可激活NF-κB和JNK信号通路，进而调控B细胞的存活、增殖和功能（图1）。尤其是在浆细胞发育过程中，BCMA表达逐渐增加，对长寿浆细胞的存活至关重要。这种表达特性使其成为多种免疫治疗策略的关键靶点，尤其在多发性骨髓瘤和自免疾病领域显示出显著潜力。 图1.BCMA 信号通路 靶向BCMA的治疗策略主要通过特异性识别BCMA抗原，直接或间接介导表达BCMA的病理细胞的清除。在多发性骨髓瘤治疗中，BCMA在几乎所有的多发性骨髓瘤细胞表面均有表达，其与配体结合后可触发肿瘤细胞的生长和存活信号。而在自免疾病中，靶向BCMA可以清除产生自身抗体的浆细胞和B细胞，从而减轻自身免疫反应。 CAR-T细胞疗法是目前研究最为广泛的BCMA靶向治疗策略之一。伊基奥仑赛注射液（Equecabtagene Autoleucel）是一种全人源靶向BCMA的CAR-T细胞疗法，其CAR结构包含全人源scFv、CD8a铰链和跨膜区、4-1BB共刺激分子和CD3ζ激活结构域。 近期发表在《Cell》期刊上的临床研究结果显示，伊基奥仑赛注射液在治疗进展型多发性硬化症（PMS）方面表现出显著疗效和良好的安全性。该研究纳入5例PMS患者，所有患者接受单次伊基奥仑赛输注后，EDSS评分、九孔柱测试和25英尺步行时间均显著改善，脑脊液寡克隆带完全消失，且MRI复查未发现新发或扩大的病灶。安全性方面，80%患者仅出现短暂性1级细胞因子释放综合征，无≥2级CRS或神经毒性反应发生。值得注意的是，研究中83%的难治性患者在治疗后实现了无需药物维持的长期临床缓解，显示出其在自免领域的发展潜力（图2）。 图2.伊基奥仑赛注射液在治疗进展型多发性硬化症（PMS）方面表现出显著疗效和良好的安全性 双抗是BCMA靶向治疗领域的另一突破。这类抗体通常一端靶向BCMA，另一端靶向T细胞表面的CD3，通过将T细胞招募至肿瘤细胞附近，激活T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。目前已有三种BCMA/CD3双抗获得FDA批准用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，分别是特立妥单抗（teclistamab）、埃纳妥单抗（elranatamab）和linvoseltamab。早期数据显示，这些药物在高度难治的患者群体中总体反应率可达61%-71%。 更令人振奋的是，新型三抗如Ramantamig（JNJ-79635322）已进入临床研究阶段，它能同时靶向BCMA、GPRC5D和CD3，通过双重抗原识别增强对肿瘤细胞的结合能力，有效应对肿瘤异质性和抗原丢失介导的耐药问题。临床前研究显示，Ramantamig在亚纳摩尔浓度下就能诱导有效的癌细胞杀伤作用和T细胞活化。   02   骨髓瘤激战 根据Clarivate Disease Landscape & Forecast数据，2024年全球多发性骨髓瘤市场规模已达283亿美元，以来那度胺（123亿美元）、达雷妥尤单抗（116亿美元）和泊马度胺（29亿美元）为代表的老牌药物仍占据主导地位。预计到2033年，这一市场将以6.6%的年复合增长率扩张至521亿美元。 随着多发性骨髓瘤患者面临多线复发和耐药的临床困境，BCMA靶向药物因其能够克服免疫抑制微环境、促进抗肿瘤免疫反应并诱导免疫记忆而成为研发焦点。据NextPharma数据，目前全球已有8款针对多发性骨髓瘤的BCMA靶向药物获批上市，主要包括CAR-T细胞疗法、双抗和ADC（表1）。 表1.全球已上市治疗多发性骨髓瘤的BCMA靶点药物 数据来源：公开资料整理 其中，CAR-T疗法表现尤为突出，四款已上市产品中，BMS的idecabtagene vicleucel与强生/传奇生物合作的西达基奥仑赛已形成领先态势。特别是西达基奥仑赛，自2022年获批后销售额持续攀升，2024年达到9.63亿美元，接近10亿美元大关。2024年4月，其获得二线治疗适应症，成为全球首个且唯一获批用于多发性骨髓瘤二线治疗的CAR-T产品，有望进一步拓宽市场。 而国内信达生物/驯鹿医疗的伊基奥仑赛和科济生物/华东医药的泽沃基奥仑赛虽已获批，但因尚未纳入医保体系，目前仍处于市场导入阶段。 在双抗领域，BCMA/CD3靶点组合成为研发热点，占在研双抗药物的88.5%。目前FDA已批准强生的特立妥单抗（teclistamab）、辉瑞的埃纳妥单抗（teclistamab）和再生元的linvoseltamab三款药物上市，其中，这特立妥单抗（teclistamab）和埃纳妥单抗（teclistamab）两款药物都已在中国获批上市，国内骨髓瘤双抗领域已形成特立妥单抗、塔奎妥单抗、埃纳妥单抗“三足鼎立”之势。 在ADC药物方面，全球目前仅有GSK的玛贝兰妥单抗获得批准，为BCMA靶向治疗提供了重要补充。   03   进军自免 自身免疫疾病是由于免疫系统失调并攻击自身组织所引发的一类复杂疾病，其全球市场规模庞大，是仅次于肿瘤的第二大治疗领域。据Frost & Sullivan数据，2022年全球自免市场规模已达1323亿美元，预计到2030年将增长至1767亿美元，年复合增长率为3.68%（图3）。当前的自免治疗格局仍由靶向TNF-α、白介素等细胞因子的抗体类药物主导，并诞生了如度普利尤单抗、利生奇珠单抗等年销售额超百亿美元的“重磅炸弹”。 图3.自免市场规模（亿美元）及增速（%） 近年来，BCMA靶向疗法正从肿瘤向自免领域进军。根据公开数据，自2023年底至2025年中，围绕BCMA靶点在自免领域的BD异常活跃，MNC正通过收购或许可合作，积极布局BCMA靶向疗法在自免领域的未来（表2）。 表2.2023-2025 年 BCMA 靶点在自免赛道的医药交易 数据来源：公开资料整理 2023年12月，阿斯利康以高达12亿美元的总价全面收购亘喜生物，获得其BCMA/CD19双靶点CAR-T疗法AZD0120以及创新的FasTCAR生产技术平台。 紧接着，在2024年，中国创新药企成为BCMA靶向疗法中重要的资产输出方。岸迈生物将其BCMA/CD3双抗Cizutamig授权给Vignette Bio；康诺亚将BCMA/CD3双抗CM336以最高可达6.26亿美元的交易总额授权给Platina Medicines；维立志博则将其全球首创的BCMA/CD19/CD3三特异性抗体LBL-051授权给Oblenio Bio，交易潜在价值超6亿美元。 进入2025年，这一势头有增无减，智翔金泰与和铂医药分别在6月初和6月下旬将其各自的BCMA/CD3双抗Velinotamig和R7020的海外权益授权给美国Cullinan Therapeutics和日本大冢制药。 值得注意的是，在临床研发前线，BCMA靶向药在多种自免疾病中取得令人鼓舞的进展（表3）。目前进展最快的是Cartesian Therapeutics公司的BCMA CAR-T疗法Descartes-08，其IIb期研究已在2024年7月达到主要终点。结果显示，在改良意向治疗人群（mITT，n=26）中，Descartes-08组和安慰剂组患者分别有71%（10/14）和25%（3/12）患者的MGC评分至少改善5分；在符合方案人群（PPS，n=31）中，Descartes-08组和安慰剂组患者分别有69%（11/16）和33%（5/15）患者的MGC评分至少改善5分。安全性方面，Descartes-08在12个月的治疗期内具有良好的耐受性。不良事件（AE）是短暂的且大多程度轻微，未见报告新的AE。目前，其针对重症肌无力已进入III期临床阶段，有望成为自免领域的首个CAR-T疗法。 表3.进入 Ph2 的 BCMA 靶点药物的自免竞争格局 数据来源：公开资料整理 在系统性红斑狼疮领域，BCMA/CD19双靶点CAR-T疗法同样展现了巨大潜力。阿斯利康收购的AZD0120在治疗难治性SLE的早期研究中显示出深度且持久的疗效（图4）：100%的患者补体水平恢复正常，70%的患者实现多种自身抗体转阴，90%的患者在第9个月达到临床缓解标准。 图4.AZD0120 双靶狙击的作用机制优势 此外，康诺亚/Platina的CM336（BCMA/CD3双抗）在免疫性血小板减少症已进入II期，西比曼、埃森生物等公司的BCMA靶向CAR-T产品也在狼疮肾炎、干燥综合征等适应症中开展早期临床研究（表3）。   结语   BCMA靶向疗法从血液肿瘤到自免领域的跨界远征，是人类对免疫系统认知的又一次飞跃。未来，自免治疗有望从“长期控制”迈入“短期根除”新时代。 参考资料 [1]https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-020-00962-7 [2]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01088-8 [3]https://www.nature.com/articles/d41573-025-00017-x [4]https://db.dxy.cn/v5/home [5]https://www.pharmcube.com/product/nextpharma/index?from=bydrug&defaultLang=cn [6]华创证券、摩熵咨询研报，各企业官网，各种公开资料等 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

作者｜momo 曾经在骨髓瘤战场上大放异彩的明星靶点BCMA，正悄然跨界，剑指自身免疫疾病的蓝海。 在多种自免疾病中，产生致病性自身抗体的长寿命浆细胞和效应B细胞是驱动疾病发生和发展的核心。传统的B细胞耗竭疗法虽能清除B细胞，但对主要负责抗体分泌的浆细胞效果有限。 而BCMA在浆细胞上高表达，靶向BCMA能够从源头上阻断自身抗体的产生，实现对疾病根源的更精准的干预。基于这一优势，阿斯利康、强生等MNC纷纷布局BCMA靶向疗法，试图在BCMA靶向的自免领域分一杯羹。   01   攻坚B细胞，靶向BCMA B细胞成熟抗原（BCMA），也被称为TNFRSF17或CD269，是肿瘤坏死因子受体超家族的一员，其表达具有高度特异性，主要局限于浆母细胞、浆细胞以及一小部分记忆B细胞等免疫细胞表面，在造血干细胞或非造血组织中的表达极低。BCMA的配体主要包括B细胞激活因子（BAFF）和一种增殖诱导配体（APRIL）。当BCMA与这些配体结合后，可激活NF-κB和JNK信号通路，进而调控B细胞的存活、增殖和功能（图1）。尤其是在浆细胞发育过程中，BCMA表达逐渐增加，对长寿浆细胞的存活至关重要。这种表达特性使其成为多种免疫治疗策略的关键靶点，尤其在多发性骨髓瘤和自免疾病领域显示出显著潜力。 图1.BCMA 信号通路 靶向BCMA的治疗策略主要通过特异性识别BCMA抗原，直接或间接介导表达BCMA的病理细胞的清除。在多发性骨髓瘤治疗中，BCMA在几乎所有的多发性骨髓瘤细胞表面均有表达，其与配体结合后可触发肿瘤细胞的生长和存活信号。而在自免疾病中，靶向BCMA可以清除产生自身抗体的浆细胞和B细胞，从而减轻自身免疫反应。 CAR-T细胞疗法是目前研究最为广泛的BCMA靶向治疗策略之一。伊基奥仑赛注射液（Equecabtagene Autoleucel）是一种全人源靶向BCMA的CAR-T细胞疗法，其CAR结构包含全人源scFv、CD8a铰链和跨膜区、4-1BB共刺激分子和CD3ζ激活结构域。 近期发表在《Cell》期刊上的临床研究结果显示，伊基奥仑赛注射液在治疗进展型多发性硬化症（PMS）方面表现出显著疗效和良好的安全性。该研究纳入5例PMS患者，所有患者接受单次伊基奥仑赛输注后，EDSS评分、九孔柱测试和25英尺步行时间均显著改善，脑脊液寡克隆带完全消失，且MRI复查未发现新发或扩大的病灶。安全性方面，80%患者仅出现短暂性1级细胞因子释放综合征，无≥2级CRS或神经毒性反应发生。值得注意的是，研究中83%的难治性患者在治疗后实现了无需药物维持的长期临床缓解，显示出其在自免领域的发展潜力（图2）。 图2.伊基奥仑赛注射液在治疗进展型多发性硬化症（PMS）方面表现出显著疗效和良好的安全性 双抗是BCMA靶向治疗领域的另一突破。这类抗体通常一端靶向BCMA，另一端靶向T细胞表面的CD3，通过将T细胞招募至肿瘤细胞附近，激活T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。目前已有三种BCMA/CD3双抗获得FDA批准用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，分别是特立妥单抗（teclistamab）、埃纳妥单抗（elranatamab）和linvoseltamab。早期数据显示，这些药物在高度难治的患者群体中总体反应率可达61%-71%。 更令人振奋的是，新型三抗如Ramantamig（JNJ-79635322）已进入临床研究阶段，它能同时靶向BCMA、GPRC5D和CD3，通过双重抗原识别增强对肿瘤细胞的结合能力，有效应对肿瘤异质性和抗原丢失介导的耐药问题。临床前研究显示，Ramantamig在亚纳摩尔浓度下就能诱导有效的癌细胞杀伤作用和T细胞活化。   02   骨髓瘤激战 根据Clarivate Disease Landscape & Forecast数据，2024年全球多发性骨髓瘤市场规模已达283亿美元，以来那度胺（123亿美元）、达雷妥尤单抗（116亿美元）和泊马度胺（29亿美元）为代表的老牌药物仍占据主导地位。预计到2033年，这一市场将以6.6%的年复合增长率扩张至521亿美元。 随着多发性骨髓瘤患者面临多线复发和耐药的临床困境，BCMA靶向药物因其能够克服免疫抑制微环境、促进抗肿瘤免疫反应并诱导免疫记忆而成为研发焦点。据NextPharma数据，目前全球已有8款针对多发性骨髓瘤的BCMA靶向药物获批上市，主要包括CAR-T细胞疗法、双抗和ADC（表1）。 表1.全球已上市治疗多发性骨髓瘤的BCMA靶点药物 数据来源：公开资料整理 其中，CAR-T疗法表现尤为突出，四款已上市产品中，BMS的idecabtagene vicleucel与强生/传奇生物合作的西达基奥仑赛已形成领先态势。特别是西达基奥仑赛，自2022年获批后销售额持续攀升，2024年达到9.63亿美元，接近10亿美元大关。2024年4月，其获得二线治疗适应症，成为全球首个且唯一获批用于多发性骨髓瘤二线治疗的CAR-T产品，有望进一步拓宽市场。 而国内信达生物/驯鹿医疗的伊基奥仑赛和科济生物/华东医药的泽沃基奥仑赛虽已获批，但因尚未纳入医保体系，目前仍处于市场导入阶段。 在双抗领域，BCMA/CD3靶点组合成为研发热点，占在研双抗药物的88.5%。目前FDA已批准强生的特立妥单抗（teclistamab）、辉瑞的埃纳妥单抗（teclistamab）和再生元的linvoseltamab三款药物上市，其中，这特立妥单抗（teclistamab）和埃纳妥单抗（teclistamab）两款药物都已在中国获批上市，国内骨髓瘤双抗领域已形成特立妥单抗、塔奎妥单抗、埃纳妥单抗“三足鼎立”之势。 在ADC药物方面，全球目前仅有GSK的玛贝兰妥单抗获得批准，为BCMA靶向治疗提供了重要补充。   03   进军自免 自身免疫疾病是由于免疫系统失调并攻击自身组织所引发的一类复杂疾病，其全球市场规模庞大，是仅次于肿瘤的第二大治疗领域。据Frost & Sullivan数据，2022年全球自免市场规模已达1323亿美元，预计到2030年将增长至1767亿美元，年复合增长率为3.68%（图3）。当前的自免治疗格局仍由靶向TNF-α、白介素等细胞因子的抗体类药物主导，并诞生了如度普利尤单抗、利生奇珠单抗等年销售额超百亿美元的“重磅炸弹”。 图3.自免市场规模（亿美元）及增速（%） 近年来，BCMA靶向疗法正从肿瘤向自免领域进军。根据公开数据，自2023年底至2025年中，围绕BCMA靶点在自免领域的BD异常活跃，MNC正通过收购或许可合作，积极布局BCMA靶向疗法在自免领域的未来（表2）。 表2.2023-2025 年 BCMA 靶点在自免赛道的医药交易 数据来源：公开资料整理 2023年12月，阿斯利康以高达12亿美元的总价全面收购亘喜生物，获得其BCMA/CD19双靶点CAR-T疗法AZD0120以及创新的FasTCAR生产技术平台。 紧接着，在2024年，中国创新药企成为BCMA靶向疗法中重要的资产输出方。岸迈生物将其BCMA/CD3双抗Cizutamig授权给Vignette Bio；康诺亚将BCMA/CD3双抗CM336以最高可达6.26亿美元的交易总额授权给Platina Medicines；维立志博则将其全球首创的BCMA/CD19/CD3三特异性抗体LBL-051授权给Oblenio Bio，交易潜在价值超6亿美元。 进入2025年，这一势头有增无减，智翔金泰与和铂医药分别在6月初和6月下旬将其各自的BCMA/CD3双抗Velinotamig和R7020的海外权益授权给美国Cullinan Therapeutics和日本大冢制药。 值得注意的是，在临床研发前线，BCMA靶向药在多种自免疾病中取得令人鼓舞的进展（表3）。目前进展最快的是Cartesian Therapeutics公司的BCMA CAR-T疗法Descartes-08，其IIb期研究已在2024年7月达到主要终点。结果显示，在改良意向治疗人群（mITT，n=26）中，Descartes-08组和安慰剂组患者分别有71%（10/14）和25%（3/12）患者的MGC评分至少改善5分；在符合方案人群（PPS，n=31）中，Descartes-08组和安慰剂组患者分别有69%（11/16）和33%（5/15）患者的MGC评分至少改善5分。安全性方面，Descartes-08在12个月的治疗期内具有良好的耐受性。不良事件（AE）是短暂的且大多程度轻微，未见报告新的AE。目前，其针对重症肌无力已进入III期临床阶段，有望成为自免领域的首个CAR-T疗法。 表3.进入 Ph2 的 BCMA 靶点药物的自免竞争格局 数据来源：公开资料整理 在系统性红斑狼疮领域，BCMA/CD19双靶点CAR-T疗法同样展现了巨大潜力。阿斯利康收购的AZD0120在治疗难治性SLE的早期研究中显示出深度且持久的疗效（图4）：100%的患者补体水平恢复正常，70%的患者实现多种自身抗体转阴，90%的患者在第9个月达到临床缓解标准。 图4.AZD0120 双靶狙击的作用机制优势 此外，康诺亚/Platina的CM336（BCMA/CD3双抗）在免疫性血小板减少症已进入II期，西比曼、埃森生物等公司的BCMA靶向CAR-T产品也在狼疮肾炎、干燥综合征等适应症中开展早期临床研究（表3）。   结语   BCMA靶向疗法从血液肿瘤到自免领域的跨界远征，是人类对免疫系统认知的又一次飞跃。未来，自免治疗有望从“长期控制”迈入“短期根除”新时代。 参考资料 [1]https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-020-00962-7 [2]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01088-8 [3]https://www.nature.com/articles/d41573-025-00017-x [4]https://db.dxy.cn/v5/home [5]https://www.pharmcube.com/product/nextpharma/index?from=bydrug&defaultLang=cn [6]华创证券、摩熵咨询研报，各企业官网，各种公开资料等 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？