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作者：严家新 前记：印度的研究人员在今年7月16日的《 International Journal of Clinical Reports and Studies（国际临床报告与研究杂志）》上发表论文，介绍印度新开发出的高效狂犬病疫苗：重组纳米颗粒疫苗，全程接种只需七天（见参考文献）。现译介这篇论文的主要内容。 摘要：狂犬病是由狂犬病毒(RABV)引起的人畜共患病毒性疾病，是所有传染病中致死率最高的疾病。尽管无法治愈，但可以通过及时和全面的暴露后预防(PEP)来预防。随着时间的推移，已经推荐了各种暴露后预防的经验性时间表和疫苗剂量。暴露后预防最初需时90天，注射6次，但随着对免疫学的更好了解，随着新型重组纳米颗粒狂犬病G蛋白疫苗的开发，这一漫长的方案可缩短为7天。本文综述了不同PEP方案以及新型重组纳米颗粒狂犬病G蛋白疫苗的临床疗效和安全性。 概述 狂犬病在全球100多个国家和地区流行。狗是人类感染的主要来源，对33亿多人构成潜在威胁。在印度，动物咬伤是狂犬病最大的禍根，估计每年发生1,700万起动物咬伤事件。狂犬病主要通过狗传播，占动物咬伤病例的96%。虽然临床狂犬病无法治愈，但可以通过及时提供足够的暴露后预防（PEP）来有效预防该病。 PEP包括彻底清洗伤口（用水、肥皂和杀菌剂）；系列狂犬病疫苗接种；以及在需要时注射狂犬病免疫球蛋白（RIG）或最近获准使用的单克隆抗体产品。PEP方案根据暴露类型、患者的免疫状态以及是否曾接种过狂犬病疫苗而有所不同。根据2010年的建议，以前接受过免疫的人是指以前接受过狂犬病疫苗接种的人，无论是作为完整的暴露前预防性接种还是作为PEP（暴露后预防）。 对于以前（即使是数十年前）接种过狂犬病疫苗的人，都不再需要使用RIG，而只推荐接种加强针。这些加强针会引发回忆反应，并促进抗体产生。国际上一致认为，接种狂犬病疫苗后14天的RVNA（狂犬病毒中和抗体）滴度达到0.5 IU/ml，就表明免疫接种反应良好。这一阈值（threshold）是用来衡量狂犬病疫苗诱导的血清转化的研究中使用的替代指标。狂犬病疫苗可以通过皮内（ID）或肌肉内（IM）途径接种，具体取决于接种方案（schedules）。 多年来，根据世界各地犬类或野生动物流行性狂犬病的免疫原性和临床经验，WHO推荐了多种针对暴露后预防（PEP)的以经验为依据的接种方案和疫苗剂量（表1和表2）。 表1：2010年WHO推荐的PEP方案概述（2018年更新前）。这些方案适用于具有二类或三类暴露（如适用，还须包括RIG）的人。 表1的英文原版： a.根据2010年WHO的立场，“已接种疫苗的人”是指能够证明以前完成全程预防接种或完成PEP的人。 b.根据2010年WHO的立场，仅应在接受伤口护理、使用高质量狂犬病免疫球蛋白和WHO预认证狂犬病疫苗的健康且免疫功能正常的患者中使用4剂埃森方案。 表2: 2018年WHO推荐的和替代的PEP方案概述。这些方案适用于具有二类或三类暴露（如适用，还须包括RIG）的人员 表2的英文原版： 随着科学知识的进步，用于PEP的狂犬病疫苗的总剂量已减少。 最初的暴露后预防措施为90天，共注射6次（1-1-1-1-1-1；原始埃森方案）；但随着对免疫学的了解加深，这种延长的方案被减少至30天，共注射5次（1-1-1-1-1；埃森方案），并随后减少至21天的持续时间，共注射4次疫苗（2-1-1；萨格勒布方案）。 然而，研究表明，完成标准埃森方案的全程治疗的依从性只有60%。因此，重点是通过缩短疗程来减少长期PEP，从而节省疫苗、减少就诊次数和旅行费用。在这方面，卡迪拉（ Cadila ）制药有限公司（Ahmedabad， 印度）开发了一种基于纳米颗粒的新型重组狂犬病毒G蛋白疫苗（Thrabis®）。 一种基于纳米颗粒的新型重组狂犬病毒G蛋白疫苗首次问世，并在印度获批，只需通过肌肉途径在第0、3、7天共注射三次。这是通过病毒样颗粒（VLP）技术制备的一种基于纳米颗粒的新型重组狂犬病毒G蛋白疫苗。使用VLP平台从基因库中选择编码狂犬病毒G蛋白序列的基因，然后将这些基因克隆到杆状病毒（Baculovirus）中。重组杆状病毒被用来感染昆虫细胞（sf9）。目标抗原在sf9细胞中表达，并通过各种色谱技术进行纯化。纯化的目标抗原以多肽聚集体的形式存在，以有序的排列方式呈现在亚单位抗原中，具有多个副本。这种纳米颗粒可能模仿自然宿主-病原体表面相互作用的重复性、几何形状、大小和形状。这种纳米颗粒提供了多个结合位点（亲和力）的集体力量，并能提供更好的抗原稳定性和免疫原性。 对新型基于重组纳米颗粒的狂犬病毒G蛋白疫苗的有效性和安全性，进行了多中心、开放标签、评估者盲法、中心特定模块随机化、平行设计的III期临床试验。共有800名受试者参与了试验。合格的受试者以2:1的比例随机分配至重组狂犬病毒G蛋白疫苗组和参考疫苗（对照）组。重组狂犬病毒G蛋白疫苗组受试者在第0、3和7天共接种3剂疫苗，而参考疫苗组受试者在第0、3、7、14和28天共接种5剂经过WHO预认证的疫苗。该研究的主要目的是证明基于重组纳米颗粒的狂犬病毒G蛋白疫苗在接种第一剂后第14天的血清保护率（RVNA滴度≥0.5 IU/mL）与参考疫苗相比无统计学差异。次要终点包括基于重组纳米颗粒的狂犬病毒G蛋白疫苗接种第一剂后第42天的血清保护率以及第0至180天间发生的自愿报告和非自愿报告的不良事件的发生率。 在第14天时，重组狂犬病G蛋白疫苗组的血清阳性率为99.24%，而参考疫苗组的血清阳性率为97.72%，差异无统计学意义。同样，在第42天时，重组狂犬病G蛋白疫苗组的血清阳性率为98.69%，而参考疫苗组的血清阳性率为100%，差异无统计学意义。基于重组纳米颗粒的狂犬病G蛋白疫苗的安全性特征与WHO预认证疫苗相似。然而，与试验组相比，参考组参与者的不良事件（AE）数量有统计学显著差异（17.2% vs 9.9%，P=0.0032）。所有不良事件均为轻至中度，无并发症。最常见的局部不良事件为注射部位疼痛、红肿和肿胀。系统性不良事件为发热、头痛、耳痛、荨麻疹、关节疼痛和恶心。将启动进一步的研究，以评估在III类暴露条件下的免疫原性，并了解RIGs是否会影响6个月内的抗体产生和长期免疫原性水平。 本研究的优点包括严谨的研究方案、来自多个地点的相当数量的受试者、良好的依从率、包括经WHO批准的主要终点以及采用稳健的分析方法。然而，也有一些局限性。由于采用开放式设计，可能会导致较少的报告偏倚，因为主观结果难以量化。此外，本研究未包括特殊人群（如儿童、老年人和孕妇/哺乳期妇女等），这将在未来的研究中加以考虑。 本研究仅针对肌内给药途径，尚未有皮内给药的数据。长期安全性数据也尚有待从第四期研究中获得。我们期待未来有更多数据可供使用，并可能得到WHO的批准。 结论 在过去若干年中，PEP的持续时间从90天显著减少到1周，就诊次数减少，依从性提高。新型3剂重组纳米颗粒狂犬病G蛋白疫苗的加入可能是这一领域的突破，我们有望在未来从3剂减少到仅1剂就可预防狂犬病，并最终有助于到2030年前消除狗介导的人类狂犬病。 参考文献：Ashok Agrawal, Rabies Vaccines: Duration of Pep From 90 Days To 7 Days, International Journal of Clinical Reports and Studies,2024,3(5);https://clinicsearchonline.org//article/rabies-vaccines-duration-of-pep-from-90-days-to-7-days.  识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。