An Open-Label, Multicenter, Phase 1a Study of AN2025 and AN0025 in Double Combination With Atezolizumab and in Triple Combination With Atezolizumab in Patients With Advanced Solid Tumors

This is an open-label, multicenter, Phase 1a study to evaluate the safety, tolerability, PK and preliminary efficacy of AN2025 and AN0025 in double or triple combination treatments with Atezolizumab in patients with locally advanced/metastatic tumors.

开始日期2021-09-07

申办/合作机构

杭州阿诺生物医药科技有限公司

100 项与 PI3Kδ x PI3Kβ x PI3Kα x PI3Kγ 相关的临床结果

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100 项与 PI3Kδ x PI3Kβ x PI3Kα x PI3Kγ 相关的转化医学

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0 项与 PI3Kδ x PI3Kβ x PI3Kα x PI3Kγ 相关的专利（医药）

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项与 PI3Kδ x PI3Kβ x PI3Kα x PI3Kγ 相关的文献（医药）

2023-06-01·Journal of Molecular Graphics and Modelling

Binding and selectivity studies of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors

Article

作者: Yang, Stephen X ; Sabirianov, Matthew ; Zhong, Haizhen A ; Goettsch, Kaitlin ; Al Hasan, Mohammad ; Redwine, Grace

Overexpression of the Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) proteins have been observed in cancer cells. Targeting the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) signaling transduction pathway by inhibition of the PI3K substrate recognition sites has been proved to be an effective approach to block cancer progression. Many PI3K inhibitors have been developed. Seven drugs have been approved by the US FDA with a mechanism of targeting the phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase-B/mammalian target of rapamycin (PI3K/AKT/mTOR) signaling pathway. In this study, we used docking tools to investigate selective binding of ligands toward four different subtypes of PI3Ks (PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ and PI3Kδ). The affinity predicted from both the Glide dock and the Movable-Type (MT)-based free energy calculations agreed well with the experimental data. The validation of our predicted methods with a large dataset of 147 ligands showed very small mean errors. We identified residues that may dictate the subtype-specific binding. Particularly, residues Asp964, Ser806, Lys890 and Thr886 of PI3Kγ might be utilized for PI3Kγ-selective inhibitor design. Residues Val828, Trp760, Glu826 and Tyr813 may be important for PI3Kδ-selective inhibitor binding.

2023-01-01·Pediatric Blood & Cancer

Evaluation of the pan‐class I phosphoinositide 3‐kinase (PI3K) inhibitor copanlisib in the Pediatric Preclinical Testing Consortium in vivo models of osteosarcoma

Article

作者: Erickson, Stephen ; Gill, Jonathan ; Earley, Eric ; Kurmasheva, Raushan ; Harrison, Douglas ; Smith, Malcolm ; Roth, Michael ; Houghton, Peter ; Gorlick, Richard ; Hingorani, Pooja ; Gatto, Gregory ; Anders Kolb, E. ; Zhang, Wendong ; Teicher, Beverly

AbstractCopanlisib is a pan‐class I phosphoinositide 3‐kinase (PI3K) inhibitor, with activity against all four PI3K class I isoforms (PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ, and PI3Kδ). Whole‐genome and RNA sequencing data have revealed several PI3K aberrations in osteosarcoma tumor samples. The in vivo anticancer effects of copanlisib were assessed in a panel of six osteosarcoma models. Copanlisib induced prolonged event‐free survival in five of six osteosarcoma models; however, all models demonstrated progressive disease suggesting minimal activity. While copanlisib did not result in tumor regression, more data are needed to fully explore the role of the PI3K pathway in the pathogenesis of osteosarcoma.

2023-01-01·Bioorganic Chemistry

Based on 2-(difluoromethyl)-1-[4,6-di(4-morpholinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H-benzimidazole (ZSTK474), design, synthesis and biological evaluation of novel PI3Kα selective inhibitors

Article

作者: Gao, Zhanfeng ; Tang, Jiechun ; Xu, Jundong ; Gong, Ping ; Liu, Jiuyu ; Chen, Jiaxu ; Hou, Yunlei ; Zhao, Yanfang ; Liu, Yajing ; Wang, Shihui ; Wang, Yu ; Ge, Tingjie

Based on 2-(difluoromethyl)-1-[4,6-di(4-morpholinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H-benzimidazole (ZSTK474), three series of novel 1,3,5-triazine or pyrimidine derivatives containing semicarbazones have been designed and synthesized to obtain new potent and selective PI3Kα inhibitors. Their inhibitory activities in vitro were evaluated against PI3Kα and three tumor-derived cell lines (U87-MG, MCF-7, and PC-3). We also tested promising compounds (A4, A6, A10, and B1) for other PI3K class I subtype (PI3Kβ, PI3Kδ, and PI3Kγ) activity. The representative compound A10 exhibited an IC₅₀ value of 0.32 nM against PI3Kα, and demonstrated extraordinary subtype selectivity. Furthermore, compound A10 obviously inhibited proliferation of MCF-7 cell lines, induced a great decrease in mitochondrial membrane potential leading to apoptosis of cancer cells, and arrested G2 phase in a dose-dependent manner. Additionally, compound A10 induced significant tumor regressions in a xenograft mouse model of U87-MG cell line without an obvious sign of toxicity upon 20 mg/kg oral administration. Compound A10 may serve as a PI3Kα-selective inhibitor and provide the opportunity to spare patients the side effects associated with broader inhibition of the class I PI3K family.

项与 PI3Kδ x PI3Kβ x PI3Kα x PI3Kγ 相关的新闻（医药）

2024-07-24

·CPHI制药在线

PI3K抑制剂剑指胶质母细胞瘤，Paxalisib Ⅱ/Ⅲ期临床试验结果积极

近日， Kazia Therapeutics宣布，旗下PI3K/mTOR抑制剂Paxalisib对比标准治疗（SOC）用于胶质母细胞瘤的II/III期GBM-AGILE研究取得了积极结果，达到了总生存期（OS）这一主要终点，非甲基化的新发胶质母细胞瘤（NDU）患者的总生存期有临床意义的改善，受此消息催化，Kazia股价两天暴涨超6倍。具体来看，在GBM-AGILE（NCT03522298）研究的目的是评估Paxalisib作为手术切除和使用TMZ进行初始化疗后的辅助治疗药物，在新诊断的MGMT启动子未甲基化的GBM患者中的安全性、耐受性、第二阶段推荐剂量（RP2D）、药代动力学（PK）和临床活性，本次试验共纳入了313名新诊断的MGMT未甲基化和复发性GBM患者。在有效性方面，对于新诊断的MGMT启动子未甲基化的GBM患者，Paxalisib组的中位总生存期（OS）为15.54个月，而标准治疗（SOC）组为11.89个月，Paxalisib组在总生存期上显著优于SOC组。并且敏感性分析的结果进一步证实了这一结果，Paxalisib组和SOC组的中位总生存期分别为15.54个月和11.70个月。而对于复发性胶质母细胞瘤患者，结果并不相同。Paxalisib组和SOC组的中位总生存期分别为8.05个月和9.69个月。因而对于复发性胶质母细胞瘤，Paxalisib还需进一步的探索和改进。在安全性方面，Paxalisib组未发现新的安全性信号，患者耐受性良好。总结来说，对于新诊断的MGMT启动子未甲基化的GBM患者，目前的标准疗法获益有限，但Paxalisib已经表现出了优于标准疗法的潜力，有望为这类患者带来新的替代治疗方案。 Paxalisib是一款具有高效血脑屏障穿透性的PI3K/mTOR通路抑制剂剂。该药在2018年2月被美国FDA授予胶质母细胞瘤的“孤儿药”称号，并在2020年8月被授予胶质母细胞瘤的快速通道指定。2022年7月，该药被授予罕见儿科疾病认定(RPDD)，用于治疗罕见高侵袭性儿童脑癌中的非典型横纹肌瘤或畸形肌瘤(AT/RT)患者。2016年Novogen（Kazia前身）从基因泰克方面获得该药物的授权，此外，2021年3月29日该公司与先声药业集团有限公司的附属公司签署独家许可协议，获得在大中华区的所有适应症的商业化开发权利。值得一提的是，2022年8月1日，Kazia宣布Paxalisib未能满足进入大型关键GBM临床试验第二阶段的“预先定义的标准”，受此消息影响，该消息一经披露后， Kazia的股价大跌近53%，并且陷入了持续震荡下跌的泥潭。此次胶质母细胞瘤的II/III期临床的成功让Kazia实现了逆风翻盘。 PI3K/AKT/mTOR是细胞内重要的信号通路之一，在调节细胞生长、运动、存活、代谢和血管生成过程中起着重要作用。然而PI3K/AKT/mTOR通路的过度激活不仅会导致肿瘤的发展，还会引起耐药性的产生。在乳腺癌、结直肠癌和血液癌症等几乎所有的人类癌症中，几乎都存在PI3K/AKT/mTOR通路失调的现象。 PI3K由三个亚基组成。根据其不同的结构和特定的底物，PI3K分为3类：I类、II类和III类。I类PI3K是与人类癌症最相关的类型，包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ四个亚型。II类PI3K和III类PI3K主要控制膜运输，间接调节信号转导。其中，II类PI3K成员包括PI3KC2α、PI3KC2β和PI3KC2γ三个亚型，III类PI3K由催化亚基Vps34和调节亚基 Vps15组成。全球范围内，现共有五款PI3K抑制剂获批上市，分别为吉利德（Gilead）的idelalisib、拜耳医药（Bayer）的copanlisib、Verastem公司的duvelisib以及诺华（Novartis）的alpelisib（BYL719）。虽然已经批准了五种PI3K抑制剂，但仍有许多关于耐受性、患者选择、敏感性标记、耐药性发展和毒理学挑战的未决问题需要解决。相比其他PI3K抑制剂，Paxalisib能够穿过其他抑制剂几乎无法穿透的血脑屏障。最近的研究表明，高达70%的脑转移(BCBM)患者发生磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路的激活。磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α (PIK3CA)的致癌改变导致PI3K/蛋白激酶B (Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路的增强激活，这一通路已被证明促进各种癌症类型的发生、发展和治疗抵抗，包括her2阳性乳腺癌。抑制这一关键通路是治疗BCBM的一种有吸引力的策略。尽管近年来开发了许多靶向该通路的抑制剂，但美国FDA尚未批准PI3K抑制剂用于治疗脑转移瘤。 2023年7月6日，肿瘤药物研发公司Kazia Therapeutics Limited宣布称，其主导项目Paxalisib已被美国食品药品监督管理局（FDA）授予快速通道认定（FTD），用于治疗在放疗中表达PI3K信号通路突变的固体肿瘤脑转移。 FDA决定授予FTD的依据是来自一项正在进行的I期临床试验（NCT04192981）的中期分析的临床数据。在该临床试验中，原发肿瘤的脑转移患者接受Paxalisib与放疗联合治疗。该临床数据由临床试验的主要研究员Jonathan Yang博士在2022年由神经肿瘤学会（SNO）和美国临床肿瘤学会（ASCO）联合组织的CNS临床试验和脑转移年会上进行了报告。该试验中的所有9例可评估患者（100%）对Paxalisib与放疗的联合治疗都有反应。已发表的基准数据显示，仅放疗的典型反应率约为20%~40%。脑干胶质母细胞瘤（H3K27M DIPG）和弥漫性中线胶质母细胞瘤（DMG）是罕见但致命的神经系统肿瘤，通常发生于脑干。H3K27M 是一个与恶性肿瘤相关的基因突变，这种变异在儿童中常见，此突变发生在组蛋白H3的编码基因H3F3A（H3.3）或HIST1H3B（H3.1）中，导致第27位赖氨酸（K）被甲硫氨酸（M）替代。这些肿瘤由于位置困难以及其高度侵袭性而难以治疗，因此治疗选择有限，预后通常较差。据报道，口服小分抗癌疗法 ONC201 对确诊为复发性 H3K27M DMG 患者具有初步临床疗效。近日，由多国研究团队联合发表于Cancer Research题为ONC201 in Combination with Paxalisib for the Treatment of H3K27-Altered Diffuse Midline Glioma的文章，主要探讨了ONC201与Paxalisib联合治疗H3K27突变的弥漫性中线胶质瘤（DMG）的疗效。这篇研究文章揭示了ONC201对DIPG细胞的作用机制及其局限性，强调了PI3K/Akt信号通路在肿瘤耐药中的关键作用。通过体内外实验，证明了ONC201与Paxalisib联合治疗的协同效应，为进一步的临床试验提供了重要依据。这些发现为开发更有效的DIPG治疗方案提供了新的思路。参考来源 1.Jackson ER,et al. Cancer Res. 2023 May 17;OF1-OF17. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-0186. 2.Fiani B, Covarrubias C, Onyedimma C, Jarrah R. Neurocytological Advances in the Treatment of Glioblastoma Multiforme. Cureus. 2021 Jul 10;13(7):e16301. doi: 10.7759/cureus.16301. PMID: 34405064; PMCID: PMC8352800. 3.Tawbi HA, Forsyth PA, Algazi A, et al.Combined nivolumab and ipilimumab in melanoma metastatic to the brain.N Engl J Med.2018;379(8):722–730. Kluger HM, Chiang V, Mahajan A, et al.Long-term survival of patients with melanoma with active brain metastases treated with pembrolizumab on a phase II trial.J Clin Oncol. 2019;37(1):52–60. 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

孤儿药快速通道临床结果

2024-06-24

·生物制药小编

被胆大风投看好的Biotech：PI3Kδ+TCR

近日，之前只因两名患者的数据就收购了Freeline Therapeutics的知名投资机构Syncona又有了新的动作，该公司在其投资名单上增添了两个新名字：iOnctura和Yellowstone。在AB轮融资中，Syncona为两家公司提供了超过1亿美元的资金。Syncona本身是Wellcome Trust（惠康信托）在2012年的延伸，可以看作为惠康信托上市的一部分。本文将简单介绍iOnctura和Yellowstone两家公司的技术路线和其被Syncona看好的理由。 iOnctura 荷兰公司iOnctura在其B轮融资中获得了8000万欧元的资金，由Syncona牵头，EIC基金和其他投资者参与。在这场融资中，Syncona向该公司投入了3000万欧元，从而获得了iOnctura 23%的股份。目前该公司的主要管线是Roginolisib，又名IOA-244，是首个PI3Kδ变构调节剂。PI3K本身是个信号转导酶，其家族包含多个成员，如PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ等，这些PI3K信号通路的异常激活与多种疾病的发生和发展密切相关，特别是癌症、心血管疾病和免疫性疾病等。因此，PI3K成为药物研发的重要靶点之一。几年前的业界的开发重点一直围绕泛PI3K抑制剂和双重抑制，但随后就发现泛PI3K抑制剂和双重抑制剂的开发毒副作用很强，虽然有一部分产品获批，但是也有大批量中途倒下的关系，因此现在就有一部分药物开发围绕单个变异体展开，而Roginolisib就是其中的领跑者。 PI3Kδ的好处是虽然表达于一些免疫细胞和造血干细胞，但在一些罕见癌种中，就会高表达，因此iOnctura将Roginolisib拿来开发葡萄膜黑色素瘤（UM），一种较为罕见的眼癌。目前这一癌种上的精准靶向药物几乎是空白的，而iOnctura就瞄准了这一点进行药物开发，iOnctura计划利用新获得的现金将roginolisib进一步推向临床。这将包括在今年启动该药物在其他适应症中的试验，包括非小细胞肺癌和原发性骨髓纤维化。而该公司的其他资产还包括世界首个自分泌运动因子(AUTOAXIN，ATX）抑制剂IOA-289，自分泌运动因子是一种胞外酶，产生并转运溶血磷脂酸(LPA)。而LPA是一种生物活性磷脂，刺激许多细胞类型的增殖、迁移和存活，并与包括癌症在内的多种疾病有关。还有一款新型小分子TGF-β抑制剂IOA-359，是通过表征单独针对TGF-β途径时通常出现的耐药机制来完成的，具体机制不明。 Yellowstone biosciences Yellowstone是通过牛津大学创新会从牛津大学中拆解出来的一家公司，它是围绕Paresh Vyas教授的开创性研究而建立的。Paresh Vyas是2023年的新晋英国医学科学院院士，他及其实验室的研究成果主要专注于成人和儿童AML白血病干细胞，在他的工作基础上，他建立了一个由3000多名急性髓细胞白血病(AML)患者样本组成的生物库。该公司目前设定的目标是开发可溶性双特异性TCR为基础的治疗药物，靶向癌细胞表面的HLA II类呈递肽。该公司最初将重点关注AML的先导项目，但也关注卵巢癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、肾癌和黑色素瘤。总结近年来随着Syncona兼并和扩张，规模逐渐增大，投资组合也逐渐增加，可以期待这家投资企业未来的发展路线。让时间来为这些投资赋予价值。参考来源： https://www.synconaltd.com/about-us/our-history/ https://www.fiercebiotech.com/biotech/ionctura-and-yellowstone-syncona-adds-two-cancer-biotechs-growing-portfolio

并购临床结果

2024-05-14

·生物探索

Nature | 罗擎宇等人发现靶向非经典PI3Kγ信号和天然免疫治疗急性白血病

引言磷酸肌醇-3-激酶-γ (PI3Kγ)被认为是肿瘤相关巨噬细胞再极化和促进实体癌抗肿瘤免疫反应的靶标。然而，PI3Kγ在癌细胞中的内在作用尚不清楚。2024年5月8日，哈佛医学院罗擎宇等人在Nature 在线发表题为“Targetable leukaemia dependency on noncanonical PI3Kγ signalling”的研究论文，该研究通过整合无偏倚的全基因组CRISPR干扰筛选和急性白血病的功能分析，定义了高风险亚群(包括髓系、淋巴系和树突状谱系)对PI3Kγ复合物的选择性依赖。这种依赖性的特点是先天炎症信号和磷酸化肌苷激酶调节亚基5 (PIK3R5)的激活，PIK3R5编码PI3Kγ5的调节亚基并稳定活性酶复合物。p21 (RAC1)激活的激酶1 (PAK1)是PI3Kγ的非规范底物，介导这种细胞内在依赖性，并发现通过PI3Kγ抑制PAK1的去磷酸化会损害线粒体氧化磷酸化。选择性PI3Kγ抑制剂eganelisib治疗PIK3R5活化的白血病有效。此外，eganelisib和阿糖胞苷联合使用比单独使用任何一种药物都能延长生存期，即使在基线PIK3R5表达较低的患者源性白血病异种移植物中也是如此，因为阿糖胞苷治疗后的残留白血病细胞具有升高的G蛋白偶联嘌呤能受体活性和PAK1磷酸化。总之，该研究揭示了急性白血病患者对PI3Kγ-PAK1信号的可靶向依赖性，可用于近期评估。尽管最近针对某些急性白血病基因亚群的靶向治疗取得了进展，但许多疾病亚型缺乏机械靶向治疗，大多数患者的长期预后较差。急性髓性白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)是两种最常见的急性白血病类型。母浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤，起源于浆细胞样树突状细胞谱系，与AML和ALL具有相同的临床和病理特征。针对细胞表面表达的CD123的治疗已被批准用于BPDCN，并已在包括AML在内的其他急性白血病中进行了测试，但它并不直接针对细胞内在的致癌途径。研究人员假设BPDCN和其他急性白血病之间的重叠特征可能表明血液系统恶性肿瘤的功能相关亚群具有共同的治疗脆弱性。哺乳动物PI3K家族包含几个类别的多个亚型。I类PI3Ks分为IA类和IB类，产生3-磷酸肌醇脂，激活信号转导途径，II类和III类PI3Ks是内吞膜运输的调节剂。IA类PI3Ks包括三个催化亚基α、β和δ(分别由PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD编码)，调控亚基p85α、p55α、p50α、p85β和p55γ(由PIK3R1、PIK3R2和PIK3R3编码)5。IB类PI3K只有一个催化亚基p110γ(由PIK3CG编码)和两个调节亚基p101和p84(分别由PIK3R5和PIK3R6编码)，并通过异源三聚体和小G蛋白被G蛋白偶联受体(GPCRs)激活。几种癌症已经激活了IA类PI3K，许多通路抑制剂已被批准或正在开发中。相比之下，IB类PI3K成分(即酶促p110γ和调节亚基)受到的关注较少，治疗重点仅限于用PI3Kγ抑制剂对巨噬细胞进行重编程，用于实体瘤免疫治疗。PI3Kγ作为细胞内在癌症驱动因子的作用尚不清楚。白血病依赖于非规范PI3Kγ信号（Credit: Nature）该研究发现以先天炎症信号激活的PIK3R5为特征的白血病亚群对PI3Kγ抑制高度敏感。增加的PIK3R5和PIK3CG似乎形成了一个自稳定复合体，能够将PIK3R5的适度转录升高转化为PI3Kγ的实质性激活。出乎意料的是，白血病对PI3Kγ的内在依赖性与传统的PI3K底物AKT4无关，而是依赖于PAK1激酶的磷酸化。PI3Kγ抑制使RAC1失活并降低其与PAK1的相互作用，从而证明PI3Kγ - RAC1 - PAK1信号通路在该白血病亚群中存在。因此，该研究发现PAK1(S144)磷酸化与原发性AML样本中对eganelisib的反应显著相关。几种ATP竞争性和ATP非竞争性PAK变构抑制剂可用，这可能有助于解决这些问题，并提供针对该途径的另一个治疗节点。正如预测的那样，这种组合在PIK3R5升高的模型中发挥协同作用。联合用药对低基线PIK3R5的白血病也有效，可能与G蛋白偶联嘌呤能受体信号传导和糖胞苷持久性白血病细胞中的PAK1磷酸化有关。总之，该研究揭示了急性白血病患者对PI3Kγ-PAK1信号的可靶向依赖性，可用于近期评估。原文链接https://www.nature.com/articles/s41586-024-07410-3责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

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