SLFN12

临床研究九死一生，积极的结果固然令人兴奋，而失败的研究也同样具有价值，能给后来的研究者提供借鉴意义。据不完全统计， 10 月（统计时间范围 10.1-10.24）已有 15 项临床研究数据不达预期，下面将节选其中 5 项研究进行分享。 截图来源：Insight 数据库 拜耳一款分子胶终止临床 血小板减少症不良反应严重 BAY 2666605 是一种选择性强效分子胶，属于最近被命名为「velcrins」的小分子家族，可诱导磷酸二酯酶 3A (PDE3A) 和 SLFN12 之间的复合物形成，从而导致癌细胞产生细胞毒反应。 图片来源：ACS Medicinal Chemistry Letters 10 月 22 日，拜耳公开发表了 BAY2666605 在实体瘤患者中的 I 期首次人体研究结果。数据显示，接受治疗的 5 名患者中有 3 名出现 3-4 级血小板减少症。 由于BAY 2666605 的半衰期较长 (> 360 小时) 且体内累积导致选择了替代方案，包括负荷剂量和每日一次维持剂量。但是由于两种方案的最高剂量都无法耐受，因此未确定最大耐受剂量。也没有观察到客观反应。 由于血小板中 PDE3A 的表达高于肿瘤组织，而 BAY 2666605 在体外对巨核细胞（可以生成血小板）具有剂量依赖性抑制作用，考虑到该化合物的药代动力学特征，预计替代方案不会从机制上改善血小板减少症。 最终结论是， 尽管 BAY 2666605 对 PDE3A 酶具有较低的抑制作用，但接受治疗的患者出现了血小板减少症，阻碍了治疗窗口的实现，从而导致试验终止。 有效果、但存在安全问题 辉瑞已终止研发一款 GLP-1R 激动剂 Lotiglipron 是辉瑞研发的一种口服小分子 GLP-1 受体激动剂，用于 2 型糖尿病（T2D）或肥胖症患者。2023 年，由于安全性问题，辉瑞已经宣布终止该药物的继续研发。 10 月 16 日，该药在糖尿病和肥胖患者中的 2 期临床研究结果公开发表。数据显示，与安慰剂相比，Lotiglipron 在降低糖化血红蛋白（HbA1c）和体重方面表现出统计学上的显著变化。 在 T2D 队列中，所有剂量的 Lotiglipron 在第 16 周时都观察到 HbA1c 的降低（p < 0.0001），其中 80 mg 剂量的最小二乘均值降低达到 -1.44%，而安慰剂组为 -0.07%。 截图来源：Diabetes Obes Metab 在肥胖队列中，所有剂量的 Lotiglipron 在第 20 周时都观察到体重的降低（p < 0.01），200 mg剂量的体重降低达到-7.47%，而安慰剂组为-1.84%。 截图来源：Diabetes Obes Metab 治疗中出现的不良事件大多与胃肠道相关，其中恶心最为常见。此外，研究还观察到一部分参与者的转氨酶升高。在 T2D 队列中，有 24 名参与者（占比 6.6%）和肥胖队列中有 19 名参与者（占比 6.0%）在使用 Lotiglipron 时观察到 ALT 和/或 AST 水平超过正常上限的 3 倍（ULN），而安慰剂组在肥胖队列中有 1 名参与者（占 比 1.6%）出现这种情况。 因此 Lotiglipron 的临床开发被终止。 辉瑞在 GLP-1 研发道路上屡遭挫折，2023 年 6 月，终止每日一次 Lotiglipron的临床开发；2023 年 12 月，终止其另一款口服 GLP-1 小分子激动剂 Danuglipron（一日两次）的临床开发，原因还是安全性问题；2024 年 7 月，宣布重新启用 Danuglipron，这次是每日一次剂型改良版。 目前，辉瑞在研的 GLP-1 药物只剩 2 款了，Danuglipron 和 PF-06954522。 截图来源：Insight 数据库 强生自闭症新药未达终点 该药或面临终止 JNJ-42165279 是一种高选择性口服脂肪酸酰胺（FAA）水解酶抑制剂。10  月 14 日，强生公开发表了该药在青少年和成人自闭症谱系障碍（ASD）患者中一项 II 期研究结果。 在治疗第 85 天，与安慰剂相比，JNJ-42165279 组在 ABI-CD（p = 0.284）、ABI-SC（p = 0.290）和 ABI-RB（p = 0.231）的 ASD 症状上没有显示出统计学上的显著降低。 值得注意的是，与安慰剂相比，接受 JNJ-42165279 治疗的患者在整个治疗期间 FAA 浓度增加，那些达到较高浓度的参与者在第 85 天的 SRS（社交反应量表） 总得分上经历了最大的降低。 研究者得出结论，JNJ-42165279 显示出可接受的安全性，尽管没有达到主要终点，但它可能对 ASD 核心症状的某些方面具有治疗作用。 目前，强生针对该药只有 ASD 适应症还在活跃状态，其他几个适应症早已超过 5 年没有研发动态，该药物可能面临研发终止。 Sage 阿尔茨海默症新药未达终点 放弃该适应症后续开发 10 月 8 日，Sage Therapeutics 宣其在研的 NMDA 受体正向变构调节剂 Dalzanemdor 治疗阿尔茨海默病（AD）的 II 期 LIGHTWAVE 研究未达到主要终点。 结果显示，与安慰剂组相比，Dalzanemdor 组患者的 WAIS-IV 编码测试评分变化情况无显著性差异。Dalzanemdor 的总体耐受性良好，未观察到新的安全性信号。基于上述结果，Sage 计划放弃该药用于 AD 适应症的开发。 值得注意的是，今年 4 月份，Dalzanemdor 治疗帕金森病性痴呆的 II 期 PRECEDENT 研究也未达到主要终点，该适应症也已被放弃开发。 目前，Dalzanemdor 只剩下亨廷顿舞蹈病正在开展 III 期临床，公司预计在今年晚些时候公布 Dalzanemdor 治疗亨亨廷顿舞蹈病的 II 期 DIMENSION 研究结果。 治疗性癌症疫苗 II 期临床未达终点 此前曾公布积极结果 10 月 14 日，Transgene 公布了其治疗性癌症疫苗 Tipapkinogen sovacivec（TG4001）最新的 II 期临床研究结果，与 PD-L1 抑制剂阿维鲁单抗（Avelumab）联用治疗 HPV16 阳性宫颈和肛门生殖器肿瘤未达到主要终点（改善无进展生存期）。 TG4001 是一种针对 HPV E6 和 E7 抗原的病毒载体疫苗，经过改造可表达 HPV16 抗原 (E6 和 E7) 和佐剂 (IL-2)，其中 IL-2  可以进一步刺激免疫系统增强感染清除能力。 在 2020 年7月公布的 Ib / II期结果显示，TG4001 在整个研究人群（34 名可评估的口咽癌、肛门癌、宫颈癌或其他 HPV16 阳性肿瘤患者）中都观察到了临床活性。联合组中有 50％ 以上的患者，连续 12 周疾病未进展，而当前标准治疗方案中，预计的 mPFS 只有 8 周。 虽然最新的II 期研究结果未达主要终点，但是该药或许还有转机。 Transgene 表示，在预先计划的亚组分析显示，含有 TG4001 的方案在宫颈癌患者中具有积极的疗效趋势，需要通过其他分析（包括 PD-L1 表达状态）进一步确认，然后决定 TG4001 的最佳发展方向。值得注意的是，该研究中，宫颈癌患者约占入组患者的一半。 除了上述研究，十月还有一些其它药物的临床研究也不达预期，限于篇幅，此处不再一一介绍。欲了解更多临床研究的最新信息，请点击「阅读原文」前往 Insight 数据库「临床试验结果」模块查看。 参考资料： 1.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39437010/ 2.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39415344/ 3.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39414987/ 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：vvy PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

1、细胞治疗企业“先康达生命”获数千万元Pre-A轮融资细胞治疗企业「先康达生命」近日完成数千万元人民币的Pre-A轮融资，由广东联景投资集团有限公司（简称“联景投资”）旗下基金领投。新一轮融资主要用于推进实体瘤CAR-T细胞药物的临床研究及IND申报。先康达生命是先康达集团核心子公司，是一家专注于实体瘤细胞免疫疗法研究及产业化的国家高新技术企业，公司以CAR-T产品为先导，同步布局CAR-NK、IPS-T等国际前沿技术，开发了三个具有自主知识产权的技术平台——R-Star、Trans-CAR、Boost-CAR，推动细胞疗法在实体瘤治疗领域的应用。（先康达生命）2、普译生物完成近亿元A轮融资，加速新一代生物纳米孔基因测序产品量产近日，北京普译生物科技有限公司（以下简称“普译生物”）宣布完成近亿元A轮融资。本轮融资由万孚生物领投，三美投资、尚势资本跟投，老股东IDG资本、水木创投继续加码支持。所获资金将主要用于具有自主知识产权的纳米孔蛋白及配套测序试剂的持续优化，加速基于硅基半导体测序芯片的中高通量纳米孔基因测序仪系列产品的量产落地和商业化应用。（普译生物）3、君跻基因完成数千万元天使轮融资，东方嘉富、吴中生物医药产业发展基金共同投资5月11日消息，苏州君跻基因科技有限公司（以下简称“君跻基因”）近日宣布完成数千万元天使轮融资，本轮由东方嘉富、吴中生物医药产业发展基金共同投资。本轮募集资金将用于加速自动化实验平台产品及产线的研发以及CRO/CDMO产品市场化进程的快速推进，为全球生命科学研究和生物医药产业提供强有力的生态。（君跻基因）4、科进生物完成近亿元新一轮融资，助力解决细胞培养新材料的“卡脖子”问题2023年5月12日，国内高端实验室耗材和新材料领军企业—上海科进生物技术有限公司近日宣布完成近亿元新一轮融资，本轮融资由兴证资本领投，毅达资本和曜金资本共同参与。本轮融资将用于科进生物在高端实验室耗材和细胞培养新材料等“卡脖子”领域的持续研发投入，以及高端实验室耗材生产基地的扩建和相关产品的市场推广。（动脉网）5、新艾滋病病毒限制因子确定据《自然》旗下期刊《通讯·生物学》最新论文，西班牙庞培法布拉大学的一项研究将Schlafen 12（SLFN 12）鉴定并定性为一种新的艾滋病病毒（HIV）限制因子。SLFN 12可阻止病毒蛋白的产生，并帮助感染病毒的细胞逃避抗艾滋病病毒治疗和免疫反应。这些发现为改进HIV感染的治疗策略铺平了道路。（财联社）6、基因编辑小牛表现出抗病毒能力美国科学家首次培育出对牛病毒性腹泻病毒（BVDV）具有抗性的基因编辑小牛，小牛对病毒的易感性显著降低，并且没有表现出明显的副作用。研究发表在《美国国家科学院院刊·Nexus》上。（财联社）

日前，美国癌症研究协会（AACR）2022年会落下帷幕。AACR是全球规模最大的癌症研究会议之一，聚集了来自全球各地高质量的肿瘤学研究和临床进展。在其“New Drugs on the Horizon”系列报告中，多家生物技术和医药公司首次公布了在研疗法的分子结构。 1、候选药物：BAY 2666605，首款抗癌PDE3A-SLFN12分子胶 研发机构：拜耳，Broad研究所 BAY 2666605是由拜耳（Bayer）和Broad研究所的科学家联合开发的一款促进PDE3A和SLFN12构成复合体的分子胶。PDE3A和SLFN12是在多种癌症中过度表达的两种蛋白。PDE3A和SLFN12的结合会刺激SLFN12的RNA酶活性，导致其特异性底物tRNA-Leu-TAA的切割，而tRNA-Leu-TAA的切割导致核糖体停顿，抑制蛋白合成并导致癌细胞死亡。 BAY 2666605已经进入1期临床试验阶段，用于治疗同时表达PDE3A和SLFN12的晚期实体瘤患者，包括黑色素瘤、卵巢癌和肉瘤。 2、候选药物：CFT8634，靶向BRD9蛋白降解剂 研发机构：C4 Therapeutics CFT8634靶向的BRD9蛋白是控制染色质重塑的SWI/SNF复合体的重要组分，这一复合体在多种癌症中经常出现突变。CFT8634是一款双特异性分子，它能够将BRD9和E3泛素链接酶CRBN连接在一起，在BRD9蛋白上添加泛素修饰，导致BRD9的特异性降解。 在滑膜肉瘤的临床前模型中，CFT8634表现出持续降低肿瘤体积的效果。这款在研疗法已经获得美国FDA授予治疗滑膜肉瘤的孤儿药资格，其IND申请在今年2月底获得许可，预计在上半年开始针对滑膜肉瘤患者的1期临床试验。 3、C4 Therapeutics公司还在AACR大会上公布了在研CRBN E3连接酶调节剂（CELMoDs）CFT7455作为单药疗法，治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的初步临床试验结果。CFT7455通过与E3泛素连接酶CRBN结合，促进IKZF1/3的降解。 4、候选药物：FHD-286，BAF复合体别构抑制剂 研发机构：Foghorn Therapeutics FHD-286是一款潜在“first-in-class”，BAF复合体口服抑制剂。BAF复合体（又名SWI/SNF复合体）在对DNA的表观遗传学调控方面起到重要作用。在很多癌症中，表观遗传学调控的变化导致致癌基因的过度表达或者抑癌基因的表达受到抑制，从而引发细胞的癌变。FHD-286通过选择性别构抑制BAF复合体中的ATP酶成分SMARCA4和SMARCA2，抑制BAF的功能。 临床前研究显示，葡萄膜黑色素瘤和血液癌症细胞系对BAF复合体抑制剂尤为敏感。目前，FHD-286正在两项1期临床试验中接受检验，用于治疗复发/难治性急性髓系白血病和转移性葡萄膜黑色素瘤。该公司还在利用靶向蛋白降解的策略来降解BAF复合体，其靶向降解BRD9的在研疗法FHD-609也已经进入临床试验阶段。 5、候选药物：EZM0414，组蛋白甲基转移酶SETD2抑制剂 研发机构：Epizyme EZM0414和上面提到的FHD-286和CFT8634一样，都是旨在通过靶向表观遗传学机制来治疗癌症。Epizyme公司致力于靶向表观遗传学调控开发创新疗法。其EZH2抑制剂Tazverik是首款获得FDA批准的EZH2抑制剂，EZH2是组蛋白甲基转移酶PRC2的催化亚基。Tazverik的获批也为靶向表观遗传学机制治疗癌症的策略做出了临床验证。 EZM0414是一款潜在“first-in-class”SETD2抑制剂。SETD2是一种组蛋白甲基转移酶，与PCR2具有类似的作用。EZM0414已经获得美国FDA授予的快速通道资格，用于治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。Epizyme已经启动1期临床试验，检验它在多发性骨髓瘤和DLBCL患者中的效果。 6、候选药物：ABBV-CLS-484，磷酸酶PTPN2/N1抑制剂 研发机构：AbbVie，Calico，Broad研究所 PTPN2/N1是蛋白酪氨酸磷酸酶，它们的作用是去除酪氨酸上添加的磷酸基团。在癌症免疫反应的多个步骤中起到重要作用。比如PTPN2可以调节耗竭CD8阳性T细胞的产生。磷酸酶是很难于靶向的靶点，由于它的催化亚基部分高度保守，靶向催化亚基的药物很容易同时抑制其它磷酸酶的活性，导致毒副作用。ABBV-CLS-484是一款靶向PTPN2活性位点的抑制剂，能够在pM水平抑制其活性。目前艾伯维已经开展1期临床试验，检验它与免疫检查点抑制剂联用的效果。 7、候选药物：KSQ-4279，潜在“first-in-class”别构USP1抑制剂 研发机构：KSQ Therapeutics KSQ-4279是一款强力选择性USP1别构抑制剂，USP1是泛素特异性加工（ubiquitin-specific processing）蛋白家族的一员，在DNA损伤反应中具有重要作用。KSQ Therapeutics公司使用其基于CRISPR筛选的CRISPRomics技术平台发现，USP1是靶向特定基因组不稳定癌症的创新合成致死靶点。 KSQ-4279的别构抑制的特征让它对USP1具有很高的选择性，显著优于其它USP蛋白家族。临床前研究显示它作为单药或者与PARP抑制剂联用，在多款携带BRCA突变或同源重组缺陷的癌症模型中显示出疗效。 而且，功能性基因组耐药性筛选发现，驱动对USP1抑制剂耐药性的遗传因素与驱动PARP抑制剂耐药性的遗传因子并不重叠。这意味着这一组合可能延缓或预防耐药性的产生。目前KSQ Therapeutics已经启动1期临床试验，在晚期实体瘤患者中评估它的效果。 8、候选药物：MRTX0902，针对KRAS驱动癌症的SOS1抑制剂 研发机构：Mirati Therapeutics 过去几年中，靶向KRAS G12C的努力获得重大突破，安进公司的sotorasib和Mirati公司的adagrasib（MRTX849）都在临床试验中表现出活性。SOS蛋白是一款鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），它在激活RAS家族蛋白方面起到重要作用。 MRTX0902是一款强力选择性SOS1口服抑制剂。Mirati公司的科学家采用基于结构的设计，发现了一系列化合物可以扰乱SOS1和KRAS之间的相互作用，阻止SOS1介导GTP取代与KRAS结合的GDP。与GDP结合的KRAS处于失活状态，而adagrasib能够与处于失活状态的KRAS G12C结合，抑制它的活性。因此，MRTX0902与adagrasib联用有望进一步增强adagrasib的效果。 9、候选疗法：GDC-6036，口服KRAS G12C共价抑制剂 研发机构：基因泰克 罗氏旗下基因泰克公司开发的GDC-6036是一款KRAS G12C共价抑制剂，它与安进公司的sotorasib和Mirati公司开发的adagrasib具有相同的作用机制，通过与失活状态的KRAS G12C结合，将KRAS锁定在失活状态。目前它正在1期临床试验中作为单药，以及与其它抗癌疗法联用，治疗非小细胞癌、结直肠癌等携带KRAS G12C突变的癌症类型。 10、候选药物：NPX800，热休克因子1（HSF1）抑制剂 研发机构：伦敦癌症研究所，Nuvectis Pharma HSF1是一款应激诱导的转录因子，在激发真核细胞热休克反应中起到关键性作用。在癌细胞中，HSF1被“劫持”用于激发与经典热休克反应类似的基因表达。HSF1信号通路在肿瘤发生中起到重要作用，是多项研究验证的抗癌药物靶点。 伦敦癌症研究所的研究人员通过表型筛选，最初发现了抑制HSF1活性的化合物，并且与Nuvectis Pharma合作将其优化成为临床期候选药物。NXP800是一款潜在“first-in-class”，口服HSF1信号通路抑制剂。目前它正在1期临床试验中接受评估，治疗晚期实体瘤患者。 参考资料： [1] New Drug Candidates at AACR New Orleans 2022. Retrieved April 11, 2022, from https://drughunter.com/new-drug-candidates-at-aacr-new-orleans-2022/ [2] KSQ Therapeutics To Present Data At The American Association For Cancer Research (AACR) 2022 Annual Meeting. Retrieved April 11, 2022, from https://ksqtx.com/news-events/ksq-therapeutics-to-present-data-at-the-american-association-for-cancer-research-aacr-2022-annual-meeting/ [3] NXP800: A first-in-class, orally active, smallmolecule HSF1* pathway inhibitor. Retrieved April 12, 2022, from https://nuvectis.com/wp-content/uploads/2022/04/NXP800-New-Drugs-on-the-Horizon_-AACR-2022.pdf 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除，谢谢